Razvoj terapije za spinalnu mišićnu atrofiju: Perspektive za mišićne distrofije i neurodegenerativne poremećaje 4. dio

Antisens oligonukleotidne strategije Nusinersen/Spinraza™: ASO-pristup

ASO su kratke niti sintetičkih nukleinskih kiselina koje vežu ciljnu RNA komplementarnim uparivanjem baza radi modulacije stabilnosti, strukture i funkcije RNA [247]. Nusinersen je 18-mer ASO modificiran s 2'-O-2-metoksietil fosforotioat za zaštitu od brze razgradnje.

Uz stalno poboljšanje životnog standarda ljudi, sve više i više ljudi počinje obraćati pozornost na svoje zdravstvene probleme. Jedan važan aspekt je pamćenje. Mnogi ljudi smatraju da im pamćenje postupno opada, a kako poboljšati svoje pamćenje postalo je vrlo važna stvar.

Posljednjih godina studije su pokazale da postoji bliska povezanost između kratkih lanaca nukleinskih kiselina i pamćenja. Kratki lanac nukleinske kiseline je biološki aktivna molekula koja regulira živčani i imunološki sustav. A pamćenje je jedna od najvažnijih funkcija našeg mozga.

Kratki lanci nukleinskih kiselina mogu poboljšati vitalnost živčanog sustava potičući popravak i regulaciju živčanog sustava, čineći mozak agilnijim i poboljšavajući pamćenje. Osim toga, kratki lanci nukleinskih kiselina također mogu smanjiti lipide u krvi i krvni tlak te promicati zdravlje kardiovaskularnog sustava, čime se poboljšava metabolički kapacitet tijela i čini tijelo zdravijim.

Iako je slabljenje funkcije mozga prirodan fenomen, pamćenje možemo održati na neke načine, primjerice unosom više hrane kratkog lanca bogate nukleinskim kiselinama, poput morskih algi, algi, tofua itd. Istovremeno, redovito tjelesne vježbe i održavanje dobrih životnih navika također mogu poboljšati naše pamćenje.

U modernom društvu pamćenje je vrlo važno za sve. Treba obratiti pozornost na odnos između kratkih lanaca nukleinskih kiselina i pamćenja te koristiti različite metode kako bismo poboljšali svoje pamćenje i učinili svoj život energičnijim i vitalnijim. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje, jer Cistanche deserticola ima antioksidativno, protuupalno i anti-age djelovanje, što može pomoći u smanjenju oksidacije i upalnih reakcija u mozgu, čime štiti zdravlje živčanog sustava. Osim toga, Cistanche deserticola također može potaknuti rast i popravak živčanih stanica, čime se poboljšava povezanost i funkcija neuronskih mreža. Ovi učinci mogu poboljšati pamćenje, učenje i brzinu razmišljanja, a također mogu spriječiti razvoj kognitivne disfunkcije i neurodegenerativnih bolesti.

Kliknite znajte dodatke za jačanje pamćenja

Osmišljen je da blokira vezanje hnRNPA1 na motiv intronskog prigušivača spajanja N1-(ISS-N1) u intronu 7 gena SMN2. Blok vezanja hnRNP A1 na ovu domenu zauzvrat prekida mjesto inhibitora spajanja i tako potiče uključivanje egzona 7 u pre-mRNA koja je izvedena iz gena SMN2 [128].

Zbog svoje veličine, ASO ne mogu prijeći krvno-moždanu barijeru (BBB) ​​i moraju se primijeniti intratekalnom primjenom tako da ih motoneuroni mogu preuzeti iz cerebrospinalne tekućine (CSF).

Nusinersen je bio prvi lijek koji je FDA odobrila za liječenje SMA u prosincu 2016. i EMA u lipnju 2017. Trenutačno je na https://clinicaltrials.gov prijavljeno 31 kliničko ispitivanje. Ovdje donosimo izbor studija koje se usredotočuju na nalaze doza s već objavljenim podacima. Prvo kliničko ispitivanje faze 1 s Nusinersenom (CS1, NCT01494701 i CS10,NCT01780246) provedeno je s 28 pacijenata (od 2 do 14 godina) sa SMA tipa 2 i tipa 3.

Ova je studija pružila dokaze da je intratekalna isporuka jedne doze Nusinersena (1 mg, 3 mg, 6 mg ili 9 mg) sigurna i da se dobro podnosi. Nusinersen je više nego udvostručio razine SMNproteina u likvoru u terapijskim skupinama od 6 mg i 9 mg.

To je bilo popraćeno značajnim povećanjem motoričke funkcije ilustriranom rezultatima Hammersmithove proširene funkcionalne motoričke skale (HFMSE) u skupini od 9 mg [44]. Sljedeća faza 2, otvorena studija (CS3A; NCT01839656) s pacijentima sa SMA tipa 1 s 2-3 kopije SMN2 (3 tjedna do 6 mjeseci starosti) provedena je s višestrukim dozama Nusinersena. Četiri bolesnika primila su rastuće doze od 6 do 12 mg, a 16 bolesnika intratekalnu injekciju od 12 mg.

Pacijenti u skupini od 12 mg pokazali su inkrementalna postignuća u razvojnim motoričkim prekretnicama na Hammersmith Infant Neurological Examination-2 (HINE-2) rezultatu (od početne vrijednosti do posljednjeg posjeta p<0.0001), improvement in Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP INTEND) motor function scores (p=0.0013) and significantly increased CMAP for abductor digit minimus and tibialis anterior via stimulation of the ulnar nerve or the peroneal nerve. 

Također je značajno povećana vjerojatnost trajnog preživljavanja bez ventilacije.

Ispitivanje post mortem tkiva otkrilo je ravnomjernu raspodjelu Nusinersena u leđnoj moždini, uključujući motoneurone i mozak, što se podudaralo s pojačanim uključivanjem egzona 7 u SMN2 i povećanjem proteina SMN [88]. Naknadna ispitivanja liječenja Nusinersenom u 28 pacijenata sa SMA tipa 2 i tipa 3 (dob 2-5 godina) u trajanju od približno 3 godine pokazala su dugoročnu korist (CS2; NCT01703988 i CS12; NCT02052791).

Bolesnici su započeli s rastućim dozama (3, 6, 9, 12 mg tijekom 253 dana), nakon čega je uslijedilo razdoblje liječenja s 12 mg svakih 6 mjeseci dulje od dvije godine (CS12) [54]. Nakon toga uslijedila je studija SHINE (NCT02594124) putem kontinuirane primjene Nusinersena od 12 mg za procjenu dugoročnih kliničkih učinaka Nusinersena.

Liječenje tijekom prve tri godine rezultiralo je poboljšanjima motoričkih funkcija i stabilizacijom aktivnosti bolesti koje su se značajno razlikovale od prirodne povijesti bolesti. Sudionici s kasnijom pojavom SMA u CS2/CS12/SHINE pokazali su povećanje udaljenosti hodanja koje nije primijećeno u kohortama prirodne povijesti [210] sa stabilizacijom umora i poboljšanjima pokretne funkcije tijekom liječenja Nusinersenom (~5,5 godina) [209].

Rezultati faze 1/2 potaknuli su dizajn dviju velikih, multicentričnih, randomiziranih, lažno kontroliranih studija faze 3 s Nusinersenom: ENDEAR (NCT02193074) u pacijenata sa SMA tipa 1 i CHERISH (NCT02292537) u pacijenata sa SMA tipa 2. Studija ENDEAR (NCT02193074 ) uključivalo je 122 bolesnika sa SMA tipa 1 u dobi od 7 mjeseci ili mlađe. Nasumično su raspoređeni da primaju višestruke intratekalne doze Nusinersena ili lažni postupak u omjeru 2 prema 1 [89]. U studiji CHERISH (NCT02292537) 126 djece je nasumično raspoređeno, u omjeru 2:1, da primaju višestruke doze od 12 mg Nusinersena. ili lažni postupak.

Prosječna dob na početku ispitivanja bila je 4 godine (2-9 godina) u Nusinersenovoj skupini i 3 godine (2-7 godina) u kontrolnoj skupini [196]. U oba su istraživanja liječena djeca pokazala značajno poboljšanje motoričke funkcije u usporedbi s kontrolnim skupinama. U studiji ENDEAR, ukupno preživljenje bilo je veće u skupini liječenoj Nusinersenom nego u kontrolnoj skupini.

Učinjeno je vrlo zapanjujuće opažanje, budući da su novorođenčad s kraćim trajanjem bolesti na početku studije vjerojatnije imala koristi od Nusinersena nego ona s duljim trajanjem bolesti. Presudno vrijeme početka liječenja Nusinersenom za maksimalnu terapijsku korist trenutno se ispituje u fazi 2 studije na predsimptomatskim pacijentima (NURTURE, NCT02386553).

25 uključenih pacijenata još uvijek je živo i ne zahtijevaju stalnu ventilaciju. Svi pacijenti mogu sjediti bez potpore i hodati uz ili bez pomoći i dalje bez ventilacijske potpore [59]. U prosincu 2016. Nusinersen/Spinraza™ je postao dostupan u preporučenoj dozi od 12 mg po tretmanu za sve pacijente. Trenutno su sigurnost i učinkovitost viših doza u fokusu studije DEVOTE (NCT04089566). DEVOTE je podijeljen na dijelove A, B i C.

Dio A je otvorena studija usmjerena na sigurnost i podnošljivost Nusinersena (3×28 mg udarne doze i 2×28 mg doze održavanja). Dio B trebao bi pokazati da veće doze poboljšavaju ishode sudionika mjerene pomoću CHOP INTEND i sposobnost motoričkih vještina.

Ovaj je dio osmišljen kao randomizirana, dvostruko slijepa, aktivno kontrolirana studija s dojenčadi i pacijentima s kasnijom pojavom SMA. Pacijenti će primiti 4×12 mg udarne doze, nakon čega slijede 2×12 mg doze održavanja ili 2×50 mg udarne doze i 2×28 mg doze održavanja.

Sudionici koji primaju 12 mg Nusinersena odobrenog od strane FDA služit će kao kontrola. Otvoreni dio C procijenit će sigurnost i podnošljivost prijelaznih bolesnika koji su već bili liječeni Nusinersenom najmanje godinu dana.

Primit će jednu početnu dozu od 20 mg nakon koje slijede dvije doze održavanja od 28 mg četiri i osam mjeseci nakon početka terapije. Nakon ispitivanja DEVOTE uslijedit će otvorena produžna studija ONWARD (NCT04729907) kao dugoročno proširenje.

Programi proširenog pristupa (EAP) za Nusinersena pokrenuti su u nekoliko zemalja kako bi se potvrdile terapijske dobrobiti s poboljšanjima motoričkih funkcija [10, 83, 100, 199, 232]. Hagenacker i sur. i Maggi i sur. nedavno su izvijestili o dvije studije na pacijentima sa SMA u odrasloj dobi (prosječna dob 16-65 i 18-72). [111, 184]. Primarni ishod u obje studije bio je povećanje HFMSE rezultata.

Maggi i sur. dodatno je izvijestio da se rezultat RULM (Revidirani modul gornjih udova) značajno poboljšao kod onih koji sjede [184]. Obje studije pružaju dokaze o sigurnosti i učinkovitosti Nusinersena u pacijenata sa SMA tip 2 i tip 3.

For more information:1950477648nn@gmail.com