Endocitoza izazvana ekscitotoksičnošću kao potencijalna meta za neuroprotekciju moždanog udara 2. dio

Prevencija endocitoze TrkB-FL relevantna je za neurozaštitu od moždanog udara in vivo: Budući da je endocitoza preduvjet za nekrozu, osmišljene su opće strategije za regulaciju ili smanjenje ključnih proteina koji posreduju u različitim koracima endocitnog procesa i pokazalo se da ometaju neurodegeneraciju (Troulinaki i Tavernarakis, 2012.).

Posljednjih je godina moždani udar postao čest problem, a budući da će neurološka oštećenja uzrokovana moždanim udarom izravno utjecati na naš svakodnevni život, gubitak pamćenja je relativno čest nakon moždanog udara. Stoga je odnos između neuroprotekcije i pamćenja nakon moždanog udara također postao vruća tema.

Prije svega, moramo shvatiti da će nakon moždanog udara živci u mozgu biti do određene mjere oštećeni, što će imati izravan utjecaj na naše pamćenje. Međutim, poduzimamo li pravodobno liječenje i preventivne mjere, još uvijek možemo učinkovito zaštititi svoje živce i poboljšati pamćenje.

Kako provesti neuroprotekciju? Prvo, moramo pravilno vježbati. Ne samo da ovo poboljšava naše fizičko stanje, već također potiče rast i oporavak živaca. Drugo, razvijanje dobrih životnih navika, kao što je održavanje dovoljnog sna i ispravna prehrana, također će biti od velike pomoći našoj neuroprotekciji. Naposljetku, tijekom razdoblja liječenja moramo aktivno surađivati ​​s liječenjem liječnika i proći rehabilitacijsku obuku odmah, kako bismo učinkovito obnovili našu neurološku funkciju.

Osim toga, nekim metodama možemo poboljšati pamćenje. Na primjer, možemo razviti dobre navike kao što su čitanje, slušanje glazbe i igranje intelektualnih igara, koje mogu stimulirati naš mozak i pospješiti stvaranje i održavanje sjećanja. U isto vrijeme, također možemo isprobati neki trening pamćenja, kao što je recitiranje riječi, brojeva, geografskih lokacija itd. Ove metode mogu učinkovito poboljšati našu sposobnost pamćenja.

Iako će moždani udar donijeti mnogo neugodnosti u naše živote, sve dok aktivno surađujemo u liječenju i rehabilitaciji, te razvijamo dobre životne i navike učenja, još uvijek možemo živjeti aktivno i zdravo te zaštititi svoje živce i pamćenje. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje, jer Cistanche deserticola ima antioksidativno, protuupalno i anti-age djelovanje, što može pomoći u smanjenju oksidacije i upalnih reakcija u mozgu, čime štiti zdravlje živčanog sustava. Osim toga, Cistanche deserticola također može potaknuti rast i popravak živčanih stanica, čime se poboljšava povezanost i funkcija neuronskih mreža. Ovi učinci mogu poboljšati pamćenje, učenje i brzinu razmišljanja, a također mogu spriječiti razvoj kognitivne disfunkcije i neurodegenerativnih bolesti.

Kliknite znati za poboljšanje kratkoročnog pamćenja

Stoga se generici nte r fe re nceofendocy to sismig ht be smatra terapijskom strategijom s potencijalom smanjenja stanične smrti uzrokovane akutnim inzultima mozga. Međutim, potencijalna upozorenja za ovaj pristup su pleiotropni štetni učinci koje bi mogao imati s obzirom na to da bi bitni fiziološki procesi stanica također bili inhibirani. Kao alternativu, predlažemo upotrebu molekula koje mogu interferirati s patološkom endocitozom specifičnih proteina za preživljavanje neurona.
Jedan kandidat za razmatranje je NMDAR, internaliziran njegovom prekomjernom stimulacijom. Pokazalo se da endocitoza NMDAR-ova koji sadrže GluN2B posreduje u ekscitotoksičnosti još uvijek nepoznatim mehanizmima (Wu et al., 2017.).
Blokada ovog endocitnog procesa ovisnog o klatrinu korištenjem peptida koji prodire u stanicu (CPP) uspjela je inhibirati ekscitotoksičnost u kultiviranim kortikalnim neuronima. Ovaj CPP (Tat-YEKL) sadrži domenu od 11 aa Tatproteina virusa humane imunodeficijencije tipa 1, koji omogućuje pričvršćenim teretima da prijeđu krvno-moždanu barijeru i plazmatsku membranu, nakon čega slijedi 12 aa GluN2B C-kraja koji odgovara AP{{9} } vezni motiv.

Ovaj odabir CPP-a kao neuroprotektivnog alata za terapiju moždanog udara čini se posebno prikladnim ISTRAŽIVANJE NEURALNE REGENERACIJE｜Vol. 16｜Br.2｜Veljača 2021｜301Slika 1｜ Mehanizam djelovanja neuroprotektivnog peptida TFL457. CPP sadrži TrkB-FL jukstamembransku sekvencu (tamnozeleni pravokutnik ) koji se vjerojatno natječe s protein u interakciji s TrkB (narančasto) važan za endocitozu izazvanu ekscitotoksičnošću, čime se sprječava sekundarna obrada receptora i smrt neurona.

Interakcija TrkB s ovim neidentificiranim proteinom održava se u prisutnosti kontrolnog peptida TMyc (ljubičasti krug) i neuronska smrt je inducirana ekscitotoksičnim inzultom. CPP: peptid koji prodire u stanicu; TFL457 i TMyc: CPP-ovi izvedeni iz Tat-a; TrkB: kinaza B povezana s tropomiozinom; TrkB-FL: katalitički aktivan receptor pune duljine.

budući da visoko endocitni neuroni ishemijskog područja pokazuju pojačani unos peptida izvedenih iz Tat-a (Vaslin et al., 2009.) što rezultira selektivnim ciljanjem potencijalnih neurozaštitnih CPP-ova na oštećene neurone. U budućnosti će biti zanimljivo utvrditi ima li ovaj CPP sličan neurozaštitni učinak učinaka kada se koristi in vivo i može specifično inhibirati pro-smrtne učinke pretjerane aktivacije NMDAR-a, dok istovremeno čuva druge funkcije receptora.

Još jedan mogući kandidat kojeg treba istražiti kao neuroprotektivnu metu je kinaza D-interaktivni supstrat od 220 kDa (Kidins220), nizvodni efektor neurotrofinskih receptora i NMDAR-ova bitnih za održivost neurona. Pokazali smo da je obrada Kidins220 kalpainom u ekscitotoksičnosti sekundarna prometu ovog proteina u Golgijev aparat i ranoj aktivaciji Rap1-GTPaze (LópezMenéndez et al., 2019.).

U kasnijim fazama ekscitotoksičnog procesa, Kidins220 niža regulacija upravlja inaktivacijom Rap1 povezanom sa smanjenjem aktivnosti ERK što ugrožava preživljavanje neurona. Stoga bi se prevencija Kidins220 endocitoze izazvane ekscitotoksičnošću mogla istražiti kao način za inhibiciju obrade kalpainom Rap1 aktivacijskih kompleksa i, na taj način, ometanje zatvaranja Kidins220/Rap1/ERK kaskada za preživljavanje.

Konačno, već smo pokazali da je interferencija TrkB-FL endocitoze relevantna neuroprotektivna strategija i in vitro i in vivo. Otkrili smo da ekscitotoksičnost smanjuje površinske razine ovog receptora i, sekvencijalno, potiče njegovu unutarstaničnu obradu pomoću nekoliko proteaza (Tejeda i dr., 2019.). Glavni mehanizam snižene regulacije TrkB-FL je cijepanje njegove intracelularne jukstamembranske regije kalpainom (Vidaurre et al., 2012; Slika 1).

Sekundarni mehanizam za TrkB-FL, ali primarni za regulaciju TrkB-T1, regulirana je intramembranska proteoliza sekvencijalnom reakcijom metaloproteinaze/-sekretaze, što dovodi do odvajanja ovim izoformama identičnih receptorskih ektodomena za koje smo pokazali da djeluju kao čistači BDNF (Tejeda et al., 2016.).

Sve u svemu, ti mehanizmi uzrokuju duboku promjenu BDNF signalizacije ekscitotoksičnošću, uočenom ne samo kod moždanog udara, već i kod drugih neuroloških poremećaja (Tejeda i Diaz-Guerra, 2017.).

Kako bismo očuvali puteve preživljavanja regulirane BDNF-om, dizajnirali smo CPP izveden iz Tat-a (TFL 457) koji sadrži kratki TrkB-FLjukstamembranski slijed (aa 457-471) za koji smo pretpostavili da bi mogao biti važan za kontrolu stabilnosti receptora i funkcionalne ekscitotoksičnosti.

Odabrani slijed dio je unutarstanične regije koja je utvrđena kao važna za regulaciju lokacije i funkcije TrkB-FL kroz interakciju sa skupom različitih proteina koji uključuju Hrs (Huang et al., 2009).

Uočili smo da peptid TFL457 specifično sprječava ranu TrkB-FL endocitozu aktiviranu ekscitotoksičnošću, za razliku od negativne kontrole CPP koja sadrži nesrodne sekvence (TMyc). Pretpostavili smo da bi se TFL457 mogao natjecati s nekim interakcijama proteina/s/uspostavljenim sekvencom 457-471 u TrkB-FL, što bi bilo potrebno za promicanje endocitoze inducirane ekscitotoksičnošću.

Budući da će ovaj peptid utjecati samo na interakcije koje je specifično uspostavio TrkB-FL, endocitoza drugih površinskih proteina neće biti pogođena. Zadržavanjem neobrađenog receptora na površini stanice, TFL457 sekundarno ometa cijepanje TrkB-FL kalpainom i reguliranu intramembransku proteolizu i, na taj način, fosforilacija receptora Tyr816 i BDNF/TrkB/PLC signalizacija se održavaju.

Rezultat je očuvanje proteina vezanja elementa cAMP odgovora i aktivnosti promotora faktora 2 pojačivača miocita nizvodno od ove kaskade, što pokreće mehanizam povratne sprege koji favorizira povećanu ekspresiju kritičnih proteina za preživljavanje u neuronima, kao što je BDNF ili sam TrkBreceptor, što rezultira povećanom sposobnošću preživljavanja neurona.

Razvijeni neuroprotektivni peptid mogao bi biti vrlo relevantan za terapiju moždanog udara budući da se, u mišjem modelu permanentne ishemije, suprotstavlja smanjenoj regulaciji TrkB-FL u infarktu i učinkovito smanjuje veličinu infarkta za gotovo 30% (Tejeda et al., 2019).

Nadalje, TFL457 poboljšava neurološki ishod, kao što je prikazano smanjenjem od 42% prosječnog broja pogreški u testu koji procjenjuje ravnotežu i motoričku koordinaciju.

Stoga ovi rezultati razotkrivaju endocitozu TrkB-FL izazvanu ekscitotoksičnošću kao novu i vrlo relevantnu metu za terapiju moždanog udara i otvaraju nove puteve za razvoj novih lijekova specifično usmjerenih na druge proteine ​​preživljavanja.

Margarita Díaz-Guerra*

Instituto de Investigaciones Biomédicas "AlbertoSols", Consejo Superior de InvestigacionesCientíficas-Universidad Autónoma de Madrid(CSIC-UAM), Madrid, Španjolska

Ugovor o licenci za autorska prava: Ugovor o licenci za autorsko pravo potpisao je autor prije objave.

Provjera plagijata: iThenticate dvaput provjerava. Recenzija: Eksterno recenzirano.

Izjava o otvorenom pristupu: Ovo je časopis s otvorenim pristupom, a članci se distribuiraju pod uvjetima licence Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4.0, koja drugima dopušta remiksiranje, ugađanje i nadogradnju na nekomercijalno djelo, sve dok daje se odgovarajući kredit i nove kreacije se licenciraju pod istim uvjetima.

Otvoreni recenzent: Rayudu Gopalakrishna, Sveučilište Južne Kalifornije, SAD. Dodatna datoteka: Otvoreno izvješće o recenziji 1.

Reference

1. Hardingham GE, Fukunaga Y, Bading H (2002.) Ekstrasinaptički NMDAR suprotstavljaju se sinaptičkim NMDAR-ovima pokrećući CREB isključivanje i puteve stanične smrti. NatNeurosci 5:405-414.

2. Huang SH, Zhao L, Sun ZP, Li XZ, Geng Z, Zhang KD, ChaoMV, Chen ZY (2009) Bitna uloga Hrs u endocitnom ciklusu TrkB receptora pune dužine, ali ne i njegovog isoforma TrkB.T1. J Biol Chem 284:15126-15136.

3. López-Menéndez C, Simón-García A, Gamir-Morralla A, Pose-Utrilla J, Luján R, Mochizuki N, Díaz-Guerra M, Iglesias T (2019) Ekscitotoksično ciljanje Kidina 220 na Golgijev aparat prethodi kalpainskom cijepanju Rapa 1-aktivacijski kompleksi. Stanična smrt Dis 10:535.

4. Rudinskiy N, Grishchuk Y, Vaslin A, Puyal J, DelacourteA, Hirling H, Clarke PG, Luthi-Carter R (2009) Kalpainhidroliza alfa- i beta2-adaptina smanjuje endocitozu ovisnu o klatrinu i može promicati neurodegeneraciju. J Biol Chem 284:12447-12458.

5. Scott DB, Michailidis I, Mu Y, Logothetis D, Ehlers MD (2004) Endocitoza i degradativno razvrstavanje NMDAreceptora očuvanim membranskim proksimalnim signalima. JNeurosci 24:7096-7109.

For more information:1950477648nn@gmail.com