Razvoj terapije za spinalnu mišićnu atrofiju: Perspektive za mišićne distrofije i neurodegenerativne poremećaje 5. dio

U nekih bolesnika hidrocefalus je prijavljen kao potencijalna nuspojava [10, 83, 100, 199, 232, 287].

Hidrocefalus se odnosi na nakupljanje tekućine u mozgu uzrokovano opstrukcijom cirkulacije ili apsorpcijom cerebrospinalne tekućine. Postoje mnogi uzroci hidrocefalusa, uključujući urođene mane, infekcije, traume, tumore i druge čimbenike. Iako hidrocefalus može imati određeni utjecaj na ljudsko tijelo, ipak se može ublažiti odgovarajućim liječenjem.

U isto vrijeme, mnogi ljudi brinu o negativnom utjecaju hidrocefalusa na pamćenje. Međutim, općenito govoreći, hidrocefalus ne oštećuje izravno naše pamćenje. To je zato što ljudsko pamćenje uglavnom kontroliraju neuroni i neuronski krugovi u mozgu. Hidrocefalus općenito uzrokuje samo kompresiju spinalne tekućine oko mozga i nema izravan utjecaj na neurone i krugove unutar mozga.

Međutim, ako se hidrocefalus ne liječi na vrijeme ili ako je stanje ozbiljno, može uzrokovati nepovratno oštećenje funkcije mozga. U to vrijeme će se pojaviti simptomi kao što su glavobolja, zamagljen vid i slabost mišića, što će utjecati na naš život i rad. Stoga, kada se pojave simptomi kao što su glavobolja, vrtoglavica, mučnina itd., trebali biste odmah potražiti liječničku pomoć radi pregleda i liječenja.

Ukratko, hidrocefalus ne utječe izravno na pamćenje. Međutim, ako se hidrocefalus ne liječi, može uzrokovati niz fizičkih problema i uzrokovati trajno oštećenje funkcije mozga. Stoga treba zauzeti pozitivan stav prema liječenju hidrocefalusa, na vrijeme potražiti liječničku pomoć, a ne odgađati stanje. Samo na taj način možemo zaštititi svoje tijelo i mozak, održati dobro tjelesno i psihičko zdravlje te dobre uvjete života i rada. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje, jer Cistanche deserticola također može regulirati ravnotežu neurotransmitera, poput povećanja razine acetilkolina i faktora rasta. Te su tvari vrlo važne za pamćenje i učenje. Osim toga, Cistanche deserticola također može poboljšati protok krvi i pospješiti opskrbu kisikom, što može osigurati da mozak dobije dovoljno hranjivih tvari i energije, čime se poboljšava vitalnost i izdržljivost mozga.

Kliknite na način da poboljšate svoje pamćenje

Najčešće nuspojave uključuju infekciju donjeg dišnog sustava i zatvor u dojenčadi sa SMA, dok su glavobolja, povraćanje i bolovi u leđima također primijećeni u pacijenata sa SMA s kasnijim početkom (sažeto uhttps://www.drugs.com/sfx/nusinersen-side-efects.html).

U pacijenata sa SMA sa značajnom skoliozom ili pacijenata koji su primili kiruršku spinalnu fuziju, intratekalna primjena Nusinersena je izazovna. Obično zahtijeva korištenje računalne tomografije, videa za angiografiju, ultrazvuk ili alternativne tehnike davanja kao što su supkutani intratekalkateteri [199, 283, 314].

Međutim, takve nove uređaje za Nusinersenovu administraciju do sada nisu odobrila relevantna regulatorna tijela. Iz nepoznatih razloga, neki pacijenti bolje reagiraju na ASO nego drugi [54].

Problematično pitanje s Nusinersenom/Spinrazom™ je nedostatak sistemske dostupnosti i potencijalni nedostatak učinkovitosti za suzbijanje dugotrajnih štetnih učinaka niskih razina SMN u perifernim tkivima. Nusinersen obnavlja ekspresiju SMN samo u središnjem živčanom sustavu. Pretklinički podaci pokazuju da bi ponovno uspostavljanje razine proteina SMN također moglo biti važno za periferna tkiva poput jetre, bubrega, mišića i srca [112, 127].

Male molekule i modifikator spajanja Risdiplam/Evrysdi™ Još jedna opcija za vraćanje razina SMN proteina kroz povećanje uključivanja eksona 7 u SMN2 transkripte je putem malih molekula. Čini se da su takve male molekule korisne, posebno kada mogu prijeći BBB.

Kada se daju sustavno, tada bi mogle djelovati na obradu transkripta gena SMN2 u perifernim organima. Također se pokazalo da takve male molekule moduliraju spajanje SMN2. Bioraspoloživi su nakon oralne primjene i sistemski se raspoređuju, ciljajući tako ne samo na središnji živčani sustav, već i na periferni živčani sustav te ne-neuronske organe i tkiva[217, 242, 243].

Potencijalni nedostatak modifikatora malih spojeva u usporedbi s lijekovima na bazi ASO je veća sklonost neciljanim učincima [28]. Kako bi se zaobišli takvi nespecifični učinci, proveden je visokopropusni pregled za modifikatore spajanja SMN2 kako bi se dobili optimalni kandidati kao što je RO073406/RG7916 (Risdiplam)[217, 237, 242]. Risdiplam povećava razinu SMN proteina ne samo u središnjem živčanom sustavu već iu perifernim tkivima u dvomišjim modelima SMA [237].

Ovaj se učinak postiže stabilizacijom dupleksa U1:5 na 5-icama SMN2 egzona 7[39, 227, 276]. Unatoč tome, Risdiplam još uvijek ima ciljane učinke na spajanje egzona nekoliko drugih transkripata kao što su oni koji kodiraju za STRN3, FOXM1, APLP2, MADD i SLC25A17 [242, 276]. Primjena u dozi od 1 mg/kg tjelesne težine dovodi do snažnog povećanja razina SMN u mozgu i mišiću kvadricepsa u SMA modelu miša.

Suprotstavlja se patologiji NMJ i smanjuje gubitak motoneurona [242, 243, 276]. Više razine Risdiplama (10 mg/kg tjelesne težine) produljuju očekivani životni vijek u SMAmouse modelima na istu razinu kao i za zdrave prijatelje iz legla[217].

Na kliničkoj razini, procjena sigurnosti, podnošljivosti i učinkovitosti ovog lijeka testirana je na pacijentima sa SMA u ispitivanju FIREFISH (pacijent sa SMA tip 1, NCT02913482) i ispitivanju SUNFISH (pacijenti sa SMA tip 2 i 3, NCT02908685) [223] . Ispitivanje FIREFISH osmišljeno je za SMA s infantilnim početkom kao dvodijelna nerandomizirana otvorena studija u koju je uključen 41 pacijent (1-7 mjeseci) koji je proučavan godinu dana.

Svi pacijenti su imali homozigotnu deleciju gena SMN1 i dvije kopije SMN2. 29% pacijenata je moglo samostalno sjediti najmanje 5 s nakon 12 mjeseci liječenja, postigavši ​​relevantne motoričke prekretnice, a 42% je moglo živjeti bez stalne ventilacije [55].

Liječenje Risdiplamom uzrokovalo je povećanje razine proteina SMN u krvi [19]. SUNFISH je dvodijelno ispitivanje s pacijentima s kasnijim početkom SMA (2 do 25 godina), randomizirano i placebo kontrolirano.

Prvi dio s 51 sudionikom je studija utvrđivanja doze i sigurnosne podnošljivosti, dok je drugi dio sa 180 pacijenata sa SMA usredotočen na učinkovitost i sigurnost [223]. Motoričke sposobnosti pacijenata liječenih Risdiplamom značajno su nadmašile sposobnosti neliječenih pacijenata nakon 24 mjeseca liječenja.

Nisu prijavljeni nikakvi štetni učinci povezani s liječenjem koji bi doveli do prekida ili prekida liječenja tijekom 24-mjesečnog probnog razdoblja (sastanak dr. Elizabeth Kichula CureSMA 2021.; SUNFISH Dio 2: SMA s kasnijim početkom).

Studija JEWELFISH (NCT030321725) osmišljena je kao naknadna multicentrična, otvorena studija koja primarno procjenjuje sigurnost i podnošljivost oralne primjene Risdiplama jednom dnevno kod SMA pacijenata u dobi od 6 mjeseci do 60 godina koji su prethodno bili uključeni u druge studije uključujući one s RG7800 (NCT02240355), Nusinersen, Olesoxime i Onasemnogene abeparvovoec [239].

ThePopulacija JEWELFISH heterogena je sa širokim spektrom motoričkih oštećenja na početku. Uključena su 174 bolesnika sa SMA tipa 2 i 3 s 3 ili 4 kopije SMN2, uključujući osobe koje ne sjede, ali i hodače, neki od njih sa skoliozom i subluksacijom ili dislokacijom kuka.

Nisu zabilježene ozbiljne nuspojave povezane s lijekom.

Nisu prijavljeni nikakvi oftalmološki nalazi koji bi se mogli pripisati izloženosti Risdiplamu [270] kao u pretkliničkim studijama s cinomolgus majmunima. Retinalna toksičnost primijećena je kod ovih majmuna koja se sastoji od degeneracije fotoreceptora i mikrocistične makularne degeneracije (MMD) u središnjoj retini nakon 5-6 mjeseci svakodnevnog liječenja [242]. Dana 7. kolovoza 2020., FDA je odobrila Risdiplam (Evrysdi™) pod ubrzanom oznakom i postupkom prioritetnog pregleda rijetkih pedijatrijskih bolesti [223, 276].

Podaci za SUNFISH, FIREFISH i JEWELFISH sugeriraju da Risdiplam ima povoljan sigurnosni profil. Za ovaj sigurnosni profil započeto je ispitivanje RAINBOWFISH (NCT03779334) koje se fokusira na predsimptomatske SMA pacijente, ali je uvrštavanje pacijenata još uvijek u tijeku.

To je multicentrična otvorena studija za analizu učinkovitosti, sigurnosti i farmakokinetike/dinamike Risdiplama u dojenčadi u dobi od rođenja do 6 tjedana. Risdiplam se daje oralno jednom dnevno tijekom 2 godine nakon čega slijedi otvorena faza produžetka (OLE) od najmanje 3 godine.

Praćenje od najmanje 5 godina za svakog upisanog sudionika dovršit će studiju RAINBOWFISH. Općenito, najčešće uočene nuspojave uključuju vrućicu, proljev i osip. Osobito u dojenčadi sa SMA, primijećene su infekcije dišnog trakta, upala pluća, bronhiolitis, hipotonija, zatvor i povraćanje (navedeno uhttps://www.drugs.com/sfx/risdiplam-side-efects.html).

Druga mala molekula nazvana Branaplam još je pod istragom. Branaplam (prethodno poznat kao LMI070) je derivat piridazina koji stupa u interakciju sa SMN2 pre-mRNA i pojačava uključivanje eksona 7 kako bi se povećala razina funkcionalnog SMN proteina [227, 279].

Poput Risdiplama, Branaplam se može davati oralno. Izvorno se očekivalo da će Branaplam biti testiran na novorođenčadi SMA tipa 1 u otvorenoj, dvodijelnoj studiji faze 1/2 (NCT02268552). Međutim, ova studija još nije pokrenuta.

For more information:1950477648nn@gmail.com