Uloge NEDD4 potfamilije HECT E3 ubikvitin ligaza u neurorazvoju i neurodegeneraciji 3. dio

Oksidativni stres i aktivacija apoptotskih putova uključeni su u patofiziologiju mnogih neurodegenerativnih bolesti.

Odnos između oksidativnog stresa i pamćenja privukao je široku pozornost znanstvenika. Oksidativni stres je neizbježna fiziološka pojava u živim organizmima. Uzrokovana je prekomjernom proizvodnjom slobodnih radikala, iona kisika i drugih oksidativnih tvari u tijelu, što dovodi do neravnoteže u redoks stanju u tijelu, uzrokujući time oksidativno oštećenje bioloških makromolekula, staničnih membrana itd. To u konačnici Može oslabiti razne fiziološke funkcije, uključujući pamćenje. Međutim, najnovija istraživanja pokazuju da odgovarajući oksidativni stres ima dobar učinak na poticanje pamćenja.

Prvo, oksidativni stres može aktivirati antioksidativni obrambeni mehanizam u moždanim stanicama, potaknuti njihov metabolizam i poboljšati održivost i prilagodljivost živčanih stanica.

Drugo, umjereni oksidativni stres također može pospješiti sintezu korisnih tvari u moždanim stanicama i poboljšati povezanost i stabilnost živčanih stanica. Na primjer, kontinuirana sinteza korisnih tvari kao što su antioksidativni enzimi i proteini toplinskog šoka poboljšat će sposobnost samoobnavljanja neurona, čime se poboljšavaju funkcije učenja i pamćenja.

Konačno, oksidativni stres također može aktivirati neke gene povezane s preživljavanjem i diferencijacijom stanica, pospješiti regeneraciju i obnavljanje stanica te tako biti od velike koristi u poticanju kognitivnih sposobnosti i pamćenja.

Ukratko, umjereni oksidativni stres može pomoći u poboljšanju kognicije i sposobnosti pamćenja te ga treba shvatiti ozbiljno i koristiti racionalno. No, potrebno je naglasiti da prekomjerni oksidativni stres nije dobar za zdravlje. Stoga biste svakodnevno trebali unositi više antioksidansa u svoju svakodnevnu prehranu, pritom pripaziti na smanjenje pojave kroničnih bolesti i održavati zdrav način života. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje, jer Cistanche deserticola također može regulirati ravnotežu neurotransmitera, poput povećanja razine acetilkolina i faktora rasta. Te su tvari vrlo važne za pamćenje i učenje. Osim toga, Cistanche deserticola također može poboljšati protok krvi i pospješiti opskrbu kisikom, što može osigurati da mozak dobije dovoljno hranjivih tvari i energije, čime se poboljšava vitalnost i izdržljivost mozga.

Kliknite znati suplemente za poboljšanje pamćenja

Oksidativni stres proizvodi reaktivne radikalne kisikove vrste (ROS), koje pokreću ekspresiju pro-apoptotskih čimbenika. Alzheimerova bolest (AD), PD i ALS povezane su s oslabljenom signalizacijom inzulina/faktora rasta inzulina (IGF)-1 [105].

Razgradnju IGF-1 posreduje ubikvitin-proteasomski sustav (UPS), a NEDD4-1 igra ključnu ulogu u tom procesu. NEDD4-1 je reguliran različitim neurotoksinima koji izazivaju oksidativni stres u neuronima, što dovodi do razgradnje IGF-1 od strane UPS-a. Povišena ekspresija NEDD4-1 pronađena je u moždanim tkivima bolesnika s AD-om, PD-om i HD-om, kao i u tkivima leđne moždine pacijenata s ALS-om i mutiranih SOD1 miševa.

Smanjena regulacija/inaktivacija NEDD4-1 spasila je neurone od smrti posredovane toksičnošću cinka [106]. NEDD4-1 je također povezan s drugim proteinima koji su posebno važni u regulaciji odgovora na stanični stres (HSF-1) i apoptoze (NDFIP1).

Faktor transkripcije toplinskog udara-1 (HSF-1) glavni je faktor transkripcije stresa koji aktivira gen za kodiranje šaperona i anti-apoptotskih proteina. Smatra se da je njegova disregulacija implicirana u neurodegeneraciji, posebno u sinukleinopatiji. U uvjetima proteotoksičnog stresa induciranog -Synucleinom, NEDD4-1 je E3 ligaza u neuronima koja ubikvitinira HSF-1 za daljnju razgradnju pomoću proteasoma.

Aberantna razgradnja HSF-a-1 koja uključuje NEDD4-1 mogla bi biti važan molekularni ključni mehanizam u podlozi sinukleinopatije i opsežne neurodegeneracije [107]. NEDD4-1 također stupa u interakciju s NDFIP1 (protein koji djeluje u obitelji NEDD4), transmembranskim proteinom sa protektiverolom u staničnom modelu PD-a, pomažući smanjiti apoptozu i poboljšati stopu preživljavanja stanica. Ovo vezanje stvara pojačanu ekspresiju NDFIP1 [108].

Gubitak NEDD4-1 povezan je s povećanjem RTP801, proapoptotskog proteina koji je dovoljan i neophodan za izazivanje smrti neurona u staničnim i životinjskim modelima PD [109]. SMURF1 i SMURF2 su druge HECT E3 ligaze s vezama na apoptotske putove.

SMURF1 je opisan kao protein povezan s Hirano tijelom (HB) [110]. HB je najprije uočen u bolesnika s ALS-om i PD-om, a zatim u AD-u. SMURF1 je pojačano reguliran proupalnim citokinima koji igraju ulogu u apoptozi kod ozljeda CNS-a [111].

Također se pokazalo da inhibira p53-posredovanu apoptozu stabiliziranjem MDM2-MDMX kompleksa koji ubikvitinira p53 što dovodi do njegove degradacije [51]. SMURF2 je opisan kao negativni regulator TGF-signalizacije, glavni akter u regulaciji apoptoze.

Liječenje karbamatnim pesticidom, karbofuranom, dovodi do neurodegeneracije pojačanom TGF-signalizacijom sa značajnom regulacijom SMURF2 [112]. TGF-signalizacija je povećana, osobito u bolesnika s AD-om, PD-om i ALS-om [113].

Još jedan važan faktor u apoptozi je protein p53. p53-posredovana apoptoza izravno je uključena u procese koji vode do neurodegeneracije. Zanimljivo je da HECT E3 NEDL1 pojačava p53-posredovanu apoptozu [114].

Glutamat je najzastupljeniji ekscitacijski neurotransmiter u središnjem živčanom sustavu. Kod AD-a, kognitivni pad je posljedica sinaptičkog oštećenja uzrokovanog cijepanjem proteina prekursora teamiloida u patogeni peptid amiloid- (A) [115]. A smanjuje podtip ionotropnog glutamatnog receptora AMPA-R na membrani.

Precizni molekularni mehanizmi koji dovode do ovog smanjenja ostaju nejasni; međutim, u kultiviranim neuronima s A-induciranom sinaptičkom disfunkcijom, identificirana je uloga ubikvitinacije posredovane NEDD4-1na AMPA-R.

Poznato je da NEDD4-1 cilja na AMPA-R i A potiče njegovo regrutiranje, čime se povećava ubikvitinacija i degradacija sinaptičkih receptora [116]. HECT E3 NEDD4-2 je uključen u ubikvitinaciju i degradaciju BEST1( bestrofin-1), kloridni kanal aktiviran kalcijem eksprimiran na površini neurona i astrocita [117].

BEST1 je uključen u oslobađanje glutamata i GABA, povezano s modulacijom neuronske ekscitabilnosti i sinaptičkog prijenosa u patološkim uvjetima kao što su neuroupala i neurodegeneracija.

Još jedna poveznica opširno je opisana između glutamata i neurodegenerativnih bolesti: ekscitotoksičnost glutamata. Prekomjerni glutamat u sinapsama je toksičan i povezan je s AD-om, ALS-om i HD-om. Disfunkcionalni transporteri glutamata doprinose ovoj ekscitotoksičnosti [118].

HECT E3 NEDD4-2može posredovati u ubikvitinaciji prijenosnika glutamata in vitro i in vivo modelima PD [119]. U MPP+ (1-metil-4-fenilpiridinijem) tretiranim astrocitima, razine GLT-1 prijenosnika ubikvitiniranog (Ub) glutamata su povećane dok su razine GLT-1 ne-Ub smanjene.

Ovo se poništava siRNA posredovanim nokdaunom NEDD4-2. Slični rezultati dobiveni su u MPTP mišjem modelu PD-a (1-metil-4-fenil-1,2,2,6-tetrahidropiridin). Obaranje NEDD-a4-2 u ovom mišjem modelu rezultiralo je poboljšanjem poremećaja kretanja [120].

6. Zaključci i buduće perspektive

Put ubikvitina glavni je čimbenik u regulaciji homeostaze proteina i aktivnosti mnogih proteina. Deregulacija ovog puta, koji se sastoji od mnogih enzima, a posebno E3 ligaza, dovodi do defekata u razvoju i funkciji neurona, uzrokujući neurorazvojne ili neurodegenerativne bolesti (Slika 3).

U ovom smo radu dali prvi pregled funkcija i regulacije određene potporodice E3 ligaza koje su visoko izražene u mozgu, NEDD4 potfamilije E3 HECT ubikvitin ligaza. To je najbolje karakterizirana podskupina od 28 enzima tipa HECT [121].

9 članova ove podfamilije NEDD4 bili su visoko očuvani tijekom evolucije kod sisavaca, ali i kod ne-sisavaca, kao što su Caenorhabditis elegans ili Drosophila. Proteini koji dijele iste strukture i domene kao NEDD4 proteini pronađeni su u kvascima Saccharomyces cerevisiae i Schizosaccharomyces pombe [17].

Poznato je da su enzimi E3 iz podfamilije NEDD4 jako izraženi u CNS-u.

Nedavna istraživanja pokazuju da oni imaju različite i važne uloge u razvoju i funkciji neurona. Oni također sudjeluju u staničnim procesima uključenim u regulaciju preživljavanja stanica i programirane stanične smrti (Slika 3).

Genetske studije su pokazale da su neki od gena koji kodiraju ove enzime mutirani u određenim neurorazvojnim i neurodegenerativnim bolestima. Vrlo je vjerojatno da će daljnje genetske studije, koristeći sekvencioniranje sljedeće generacije na velikim kohortama pacijenata, pokazati uključenost ove obitelji E3 u druge patologije CNS-a. Poznato je da su neurodegenerativne bolesti bolesti povezane sa starenjem.

Dob može dovesti do promjena u koncentraciji i aktivnosti enzima ubikvitinskog puta. Promjene u aktivnosti mogu biti uzrokovane posttranslacijskim modifikacijama (PTM) kao što je deamidacija.

Doista, smatra se da je deamidacija molekularni sat za promet proteina i može dovesti do denaturacije ili agregacije proteina [122]. Učinak deamidacije ubikvitinligaza iz obitelji NEDD4 trebalo bi, kao i fosforilaciju, ozbiljno proučiti.

Modifikacija njihove koncentracije ili aktivnosti mogla bi utjecati na stanične procese i dovesti do neurodegeneracije. Regulacijski mehanizmi NEDD4 prilično su raznoliki, kao što smo vidjeli ranije. To otvara zanimljive mogućnosti za razvoj terapeutika koji bi omogućili modulaciju (blokiranje, smanjenje ili povećanje) njihovog djelovanja.

Mogli bismo ciljati na proteinske domene regulacije enzimske aktivnosti, kao što je enzimska domena HECT, i domena interakcije s ligandima. Neke molekule su već razvijene da djeluju na NEDD4 proteine, kao što je lijek protiv raka Bortezomib, koji stupa u interakciju s nekoliko proteina iz podobitelji NEDD4 [123].

Klomipramin, lijek koji se koristi za liječenje depresije, posebno blokira HECT katalitičku aktivnost NEDD4 ITCH [124]. Potfamilija NEDD4 postala je od velikog interesa za one koje zanimaju fiziološki i patofiziološki procesi u CNS-u.

S obzirom na raznolikost i važnost funkcija koje igraju proteini ove podfamilije u neuronima i mogućnost razvoja terapije koja je specifično usmjerena na njih, potrebna su daljnja istraživanja ovih posebnih ligaza.

Autorski doprinos: Konceptualizacija, SH, PV i CRA; metodologija, SH, PV i CRA; validacija, SH, PV i CRA; pisanje-originalna priprema nacrta, SH, PV, SM, CV-D., DL, FL,PC, HB i CRA; pisanje-recenzija i uređivanje, SH, PV, MJ, SM, CV-D., DL, FL, PC, HB i CRA; nadzor, PV i CRA; administracija projekta, PV i CRA; nabava sredstava, PV i CRA Svi su autori pročitali i složili se s objavljenom verzijom rukopisa.

Financiranje: Ovo istraživanje nije dobilo vanjska sredstva.

Izjava institucionalnog odbora za reviziju: Nije primjenjivo.

Izjava o informiranom pristanku: Nije primjenjivo.

Izjava o dostupnosti podataka: Nije primjenjivo.

Zahvale: Ovo istraživanje je podržano od strane Inserm Sveučilišta u Toursu i zaklade ARSLA, Francuska. SH zahvaljuje na financijskoj potpori Regionalnog centra Val deLoire (Fellowship).

Sukob interesa: Autori izjavljuju da nema sukoba interesa.

Reference

1. Gilbert, SL; Dobins, WB; Lahn, BT Genetske veze između razvoja mozga i evolucije mozga. Nat. Velečasni Genet. 2005, 6, 581–590. [CrossRef] [PubMed]

2. Upadhyay, A.; Joši, V.; Amanullah, A.; Mishra, R.; Arora, N.; Prasad, A.; Mishra, A. E3 Ubikvitin ligaze Neurobiološki mehanizmi: razvoj do degeneracije. Ispred. Mol. Neurosci. 2017, 10, 151. [CrossRef] [PubMed]

3. Hipp, MS; Kasturi, P.; Hartl, FU Mreža proteostaze i njezino smanjenje starenjem. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2019, 20, 421–435.[CrossRef] [PubMed]

4. Ramocki, MB; Zoghbi, HY Neuspjeh neuronske homeostaze rezultira uobičajenim neuropsihijatrijskim fenotipovima. Nature 2008, 455, 912–918. [CrossRef] [PubMed]

5. Wang, C.; Dong, K.; Wang, Y.; Peng, G.; Pjesma, X.; Yu, Y.; Shen, P.; Cui, X. Integriranje ekspresije HECW1 u kliničke pokazatelje pokazuje visoku točnost u procjeni prognoze bolesnika s karcinomom bubrežnih stanica svijetlih stanica. BMC Cancer 2021, 21, 890.[CrossRef]

6. Swatek, KN; Komander, D. Modifikacije ubikvitina. Cell Res. 2016, 26, 399–422. [CrossRef]

7. Kwon, YT; Ciechanover, A. Ubikvitinski kod u ubikvitin-proteasomskom sustavu i autofagija. Trends Biochem. Sci. 2017, 42, 873–886. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com