Mitohondriji astrocita u ozljedi bijele tvari, 4. dio

Uloga mitohondrija astrocita u interakcijama glijalnih stanica i funkciji bijele tvari

Uloga koju disfunkcionalni mitohondriji imaju u funkciji glija stanica i njezine implikacije na homeostazu neurona i funkciju bijele tvari uvelike su nedovoljno proučene. Jedan od temeljnih razloga je pogrešna percepcija da, budući da su bijela tvar i glija stanice otpornije na ozljede u usporedbi s neuronima, one ne umiru niti se ozljeđuju.

Disfunkcija u odnosu na pamćenje. Disfunkcija, fizička ili psihička, može oštetiti pamćenje. Jer pamćenje je važan dio funkcioniranja ljudskog mozga, a disfunkcija je znak da mozak ne funkcionira kako treba.

Na primjer, tjelesna disfunkcija uključuje nedostatak sna, pothranjenost, nedostatak tjelovježbe itd., što su sve čimbenici koji utječu na fizičko i mentalno zdravlje osobe. Ovi čimbenici mogu uzrokovati da tijelo osobe bude u stanju opterećenja i da se ne može oporaviti prirodnim putem. Nakon što se tijelo optereti, zahvaćen je i mozak. Kao rezultat, ove disfunkcije mogu dovesti do nemogućnosti koncentracije, prosuđivanja i fleksibilnosti, što može utjecati na pamćenje.

Psihološki poremećaji uključuju tjeskobu, depresiju, stres itd. Ove emocije mogu dovesti do negativnih emocija i negativnih misli. Kada su ljudi u takvim emocijama, mozak utječe na neuronske veze i proizvodnju dopamina, što dovodi do gubitka pamćenja.

Kako bismo osigurali dobro zdravlje i bolje pamćenje, moramo održavati zdrav stil života koji uključuje zdravu prehranu, dovoljno sna, umjerenu tjelovježbu i smanjeni stres. To pomaže boljem funkcioniranju mozga, poboljšava pamćenje i kognitivne funkcije te poboljšava kvalitetu života i sreću.

Ukratko, dobro tjelesno i mentalno zdravlje ključno je za održavanje dobrog pamćenja. Prilagodbom pozitivnom i zdravom načinu života i mentalitetu možemo bolje spriječiti i prevladati negativne učinke disfunkcije te održati naš mozak zdravim i učinkovitim u radu. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje jer je Cistanche deserticola tradicionalni kineski ljekoviti materijal koji ima mnogo jedinstvenih učinaka, a jedno od njih je i poboljšanje pamćenja. Djelotvornost Cistanche deserticola dolazi od brojnih aktivnih sastojaka koje sadrži, uključujući taninsku kiselinu, polisaharide, flavonoidne glikozide itd. Ovi sastojci mogu promicati zdravlje mozga na različite načine.

Kliknite na način da poboljšate svoje pamćenje

Doista, oligodendrociti, astrociti i mikroglija ne degeneriraju nakon oštećenja mitohondrijske funkcije, jer se primarno oslanjaju na glikolizu za proizvodnju energije i imaju veći antioksidativni kapacitet od neurona. Međutim, oligodendrociti, aksoni i mijelin podnose dugotrajne ozljede zbog promjena u signalizaciji Ca2+, upale i oksidativnog stresa, što rezultira oštećenjem funkcije bijele tvari.

Štoviše, nedavni dokazi naglašavaju ulogu mitohondrijskog metabolizma i signalizacije u funkciji glijalnih stanica i potpori obližnjih neurona. Tablica 1 daje pregled ključnih nalaza o ulozi mitohondrija astrocita u fiziološkom, patofiziološkom stanju ili starenju.

Astrociti i oligodendrociti potječu iz embrionalnog ektoderma, dok mikroglija potječe iz mezoderma i ulazi u mozak kralježnjaka tijekom embriogeneze. Napredne tehnike brojanja pokazale su da dok ukupni omjer neurona i glijalnih stanica varira između različitih regija u mozgu, omjer od ~1:1 glija i neurona postoji u cijelom ljudskom mozgu [170].

Oligodendrociti su odgovorni za mijelinizaciju aksona, osiguravajući aksonima "izolacijski omotač" koji poboljšava provođenje živčanih impulsa prekidano u pravilnim intervalima internodalnim segmentima mijelina odvojenim prazninama (Ranvierovi čvorovi) [171].

Oligodendrociti se nalaze iu sivoj tvari iu bijeloj tvari, ali su glavni dio svih stanica bijele tvari. Mikroglijalne stanice rezidentni su makrofagi raspoređeni po središnjem živčanom sustavu (SŽS) [172].

Kao stanice urođenog imuniteta, mikroglija se aktivira infekcijom, ozljedom tkiva ili ksenobioticima. Nakon aktivacije, mikroglija povlači svoje citoplazmatske produžetke i migrira na mjesto ozljede, gdje proliferira i postaje stanica koja predstavlja antigen. U astrocitima, stimulacija IFN-om povećava ekspresiju MHCII, dok je endocitoza inhibirana kako bi se produžilo površinsko zadržavanje antigena [173].

Degenerativne stanice mikroglije fagocitoze djeluju kao izvori imunoregulacijskih i neuromodulatornih čimbenika kao što su citokini, kemokini i neurotrofni čimbenici. Mikroglija se može aktivirati pomoću receptora na površini stanice za endotoksine, citokine, kemokine, pogrešno savijene proteine, serumske faktore i ATP. Dok je blaga aktivacija ključni adaptivni imunološki odgovor, smatra se da kontinuirana aktivacija ili prekomjerna aktivacija mikroglije doprinosi neurodegeneraciji [174-176].

Unatoč izvješćima o apoptozi astrocita i mikroglije pod različitim eksperimentalnim uvjetima, postoji malo informacija o gubitku ili degeneraciji ovih glijalnih stanica u vezi s ljudskim poremećajima. Nasuprot tome, poznato je da oligodendrociti degeneriraju u demijelinizirajućim poremećajima kao što je multipla skleroza i da na njih izravno ili neizravno utječe većina poznati poremećaji u CNS-u uključujući ishemiju, traumu i neurodegeneraciju.

Ekscitotoksičnost glutamata/Ca2+, upala (citokini) i oksidativni stres uobičajeni su okidači za oštećenje oligodendrocita u ovim patološkim situacijama. Visok sadržaj lipida i željeza u oligodendrocitima također ih čini osjetljivima na oksidativno oštećenje izazvano citokinima [177].

Važno je da se čini da je mitohondrijsko disanje/metabolizam prvenstveno uključeno u diferencijaciju oligodendrocita, dok se čini da je glikoliza dovoljna za održavanje postmijeliniziranih (diferenciranih) oligodendrocita [178]. U skladu s tim, čini se da su poremećaji demijelinizacije povezani s tomitohondrijskom disfunkcijom prvenstveno povezani s povećanim oksidativnim oštećenjem i promjenama u metabolizmu slobodnih masnih kiselina (FFA), ali ne i energetskim neuspjehom [179-181].

Disfunkcija glijalnih mitohondrija može biti štetna za funkciju bijele tvari i može potaknuti i sudjelovati u raznim neurodegenerativnim bolestima. Mitohondrijski Ca2+ signalni obrazac i sposobnost pokretanja i doprinosa upali i oksidativnom stresu zajedno obuhvaćaju glavne mehanizme ozljeda koji pridonose različitim patologijama bolesti. Međutim, vrlo se malo zna o utjecaju mitohondrijske homeostaze Ca2+ na glijalnu signalizaciju.

Kao i u drugim tipovima stanica, funkcionalni mitohondriji inastrociti i oligodendrociti reguliraju Ca2+ valove koji nastaju aktivacijom inozitol1,4,5-trifosfatnih (IP3) receptora (IP3R) i otpuštanjem Ca{{6} } iz endoplazmikretuluma (ER) [182-184]. Također se pokazalo da mitohondrijski Ca2+ regulira otpuštanje vezikularnog glutamata iz astrocita, što modulira sinaptičku komunikaciju i ekscitabilnost[185].

Nakupljanje Ca2+ u mitohondrijima također modulira oksidativnu fosforilaciju i proizvodnju energije. Otpuštanje Ca2+ iz ER-a stimulira proizvodnju energije ovisnu o mitohondrijima u astrocitima [186]. Nedavno izvješće pokazalo je da je oslobađanje Ca2+ putem NCX-a povezano s unosom Ca2+ kojim upravlja pohrana (pokrenuta smanjenjem Ca2+ iz ER zaliha) i regulira proliferaciju astrocita i oslobađanje eksitotoksičnog glutamata [72, 187, 188].

Prema tome, ne samo da mitohondriji reguliraju akumulaciju i dinamiku Ca2+, već i njegovo otpuštanje. Ultrastrukturna analiza je otkrila da su mitohondriji astrocita bijele tvari izduženiji od onih u astrocitima sive tvari [189], no kako to pridonosi na interakciju između stanica i funkciju tek treba istražiti.

Imajte na umu da osim svog lokalnog utjecaja, umrežavanje astrocita može pogoršati i proširiti mitohondrijsko Ca2+ signaliziranje dalje od središta ozljede, regrutirajući više stanica i pridonoseći napredovanju neurodegenerativnih bolesti u bijeloj tvari.

Utvrđeno je da mitohondrijska disfunkcija izaziva upalne reakcije uglavnom zbog promjena u metabolizmu mitohondrija mikroglije nakon aktivacije. Posljedično, nedavno je objavljeno da je klasična aktivacija mikroglije (fenotip sličan M{0}}) paralelna s metaboličkim prebacivanjem s mitohondrijskog OXPHOS na glikolizu koji pojačava protok ugljika prema putu pentoznog fosfata (PPP) [190-192].

Zanimljivo je da inhibicija aktivnosti kompleksa I aktivira mikroglijalne stanice [193-195], dok oštećenje mitohondrijske fisije smanjuje proizvodnju proupalnih signala [196]. Indukcija M2-sličnog fenotipa ne dovodi do vidljivih promjena u mitohondrijskom kisiku potrošnja ili proizvodnja laktata [191]. Međutim, mitohondrijski toksini poput 3-nitropropionske kiseline i rotenona oštećuju prijelaz na M2-fenotip sličan IL-4 [197].

Ovi rezultati sugeriraju da mitohondrijska disfunkcija u mikrogliji može pogoršati proupalni M1 fenotip i rezultirati otpuštanjem neurotoksičnih proupalnih citokina i pojačanim stvaranjem ROS/RNS [198]. Proupalni citokini koji se oslobađaju iz mikroglije također "aktiviraju" astrocite, koji bi također mogli proizvesti TNF da potencira aktivaciju mikroglije. Upala je ključni čimbenik većini neuroloških poremećaja.

Kao rezultat toga, ko-kulture mikroglije i astrocita proizvode više neurotoksičnih čimbenika nego bilo koji tip aktivirane stanice pojedinačno [199]. Još uvijek nije jasno mogu li se astrociti aktivirati u odsutnosti mikroglije budući da većina studija koje koriste primarne kulture astrocita također sadrže najmanje 5% mikroglije koja značajno doprinosi aktivaciji astrocita [200, 201].

Uočena je povećana otpornost na oksidativno oštećenje u astrocitima iako mitohondriji astrocita imaju nedovoljno mitohondrijsko disanje i povećanu formaciju ROS-a u usporedbi s neuronima [202]. Zanimljivo je da je komparativna studija pokazala da su astrociti otporniji na oksidativna oštećenja od mikroglije ili oligodendrocita[203].

Astrociti sadrže više razine endogenih antioksidansa i antioksidativnih sustava koji uključuju NADPH i G6PD (glukoza-6-fosfat dehidrogenaza). Važnost astrocita za redoks homeostazu neurona utvrđena je nedavnom studijom koja je pokazala da uvjetno smanjenje astrocita potiče oštećenje neurona oksidativnim stresom [204].

Ova studija postavlja pitanje koja je uloga mitohondrija u redoks homeostazi u astrocitima i neuronima. Očekuje se da će gubitak GSH njegovim izvozom u neurone ili zbog detoksikacije elektrofila potaknuti astrocite da nadoknade prekursore GSH. Zanimljivo je da smanjenje GSH pojačava aktivnost mitohondrija u astrocitima [205], ali točni mehanizmi koji reguliraju ovaj fenomen još uvijek nisu jasni.

Ovaj kratki pregled uloge mitohondrija u funkciji glija stanica koji uključuje metabolizam, redoks homeostazu, Ca2+ signalizaciju, upalu i staničnu smrt, jasno ukazuje na važnost zdravlja mitohondrija u glija stanicama i njegovu važnost za funkciju neurona. Ipak, ovaj pregled također naglašava naše ograničeno razumijevanje funkcije mitohondrija u glijalnim stanicama i potrebu za daljnjim istraživanjima u ovom području koje se brzo širi.

Ostaje da se odgovori na mnoga pitanja u vezi s ulogom mitohondrija u neurološkim poremećajima, što sugerira da je vrijeme za razmišljanje o zdravlju i disfunkciji mitohondrija u inkluzivnijem kontekstu izvan neuronskih stanica. Postalo je jasno da mitohondrijski mtPTP igra ključnu ulogu u velikom broju ljudskih bolesti čija se uobičajena patologija može temeljiti na mitohondrijskoj disfunkciji koju pokreće Ca 2+ i potencira oksidativni stres [206].

Reaktivne kisikove vrste uzrokuju degeneraciju aksona i smanjenje transporta aksona, što dovodi do distrofije aksona i neurodegeneracije uključujući Alzheimerovu bolest [207], amiotrofičnu lateralnu sklerozu [208], Parkinsonovu bolest [209] i Huntingtonovu bolest [210].

S obzirom na važnost transporta aksona za očuvanje integriteta aksona, iznenađujuće se malo zna o tome kako oksidativni stres utječe na transport aksona i doprinosi li to štetnim učincima povišenih razina ROS-a. Nedavni napredak u istraživanju inhibitora malih molekula za mtPTP predstavlja spojeve visoke terapeutske vrijednosti budući da aktivacija i otvaranje mtPTP čine zajedničku metu za brojne bolesti [206].

Posljedično, napreduje potraga za ciljanim terapijskim lijekovima malih molekula za neke od najraširenijih i terapeutski najzahtjevnijih ljudskih bolesti, kao što su multipla skleroza, amiotrofična lateralna skleroza, Alzheimerova bolest, Parkinsonova bolest, Huntingtonova bolest i moždani udar.

Na primjer, ishemijsko-reperfuzijska ozljeda je ključni poremećaj u kojem otvaranje mtPTP igra istaknutu ulogu u ishemijskom oštećenju bilo kojeg tkiva, što je najizraženije kod ishemijskog oštećenja srca i mozga. Ekscitotoksičnost, koja je glavni put ishemijsko-reperfuzijske ozljede, karakterizirana je prekomjernim ulaskom Ca2+ u neurone koji može biti prvenstveno potaknut aktivacijom glutamata i NMDAreceptora inducirajući otvaranje mtPTP.

Alzheimerova bolest najčešći je oblik mentalnog invaliditeta u starijih osoba, a spajanje različitih mehanizama koji dovode do Ca2+ dishomeostaze aktivira mtPTP, započinjući apoptozu neurona i obližnjih stanica.

Dopaminergički neuroni izrazito se oslanjaju na naponski ovisne Ca2+ kanale L-tipa za neovisnu aktivnost pokretanja ritma i toničko otpuštanje dopamina [211]. Posljedično, ove su stanice posebno osjetljive na poremećaje u Ca2+ puferskom kapacitetu mitohondrija, što dovodi do otvaranja mtPTP-a u pacijenata s Parkinsonovom bolešću. Huntingtonova bolest, progresivni genetski poremećaj koji rezultira motoričkim, kognitivnim i psihijatrijskim poremećajima uzrokovanim mutacijama u genu koji kodira huntingtin (Htt) koji u konačnici dovodi do smrti u odrasloj dobi, još je jedan primjer za koji se čini da u svojoj patogenezi uključuje mitohondrijske defekte ovisne o mtPTP.

Kod amiotrofične lateralne skleroze zahvaćeni motorni neuroni pokazuju mitohondrijsko oticanje i fragmentaciju, a mitohondrijski Ca2+ izaziva abnormalne depolarizacije membrane koje dovode do otvaranja mtPTP.

Multipla skleroza je najčešća bolest koja dovodi do onesposobljavanja mladih i sredovječnih odraslih osoba, a degeneracija aksona kritični je dio patogeneze MS-a i glavna determinanta trajne invalidnosti. Pretpostavlja se aksoplazemsko preopterećenje Ca2+ potaknuto ionskom neravnotežom i ROS-om dovesti do disfunkcije tomitohondrija i rezultirati patološkim otvaranjem PTP-a, što u konačnici može biti kritično za degeneraciju aksona u MS [211].

Stoga postoji dugačak popis ljudskih patologija u kojima takvi inhibitori mtPTP mogu igrati ključnu ulogu. Imajte na umu da se doprinos disfunkciji mitohondrija konvencionalno pripisuje neuronima i aksonima.

Važnost interakcija glia-akson u smislu metabolizma, signalizacije i funkcije sada je prepoznata, ali pitanja o tome koja je uloga mitohondrija astrocita u patogenezi ovih bolesti trenutno ostaju bez odgovora. Buduća istraživanja koja će se baviti ovim pitanjima otkrit će bolje razumijevanje neurodegenerativnih bolesti i identificirati nove terapijske ciljeve.

Priznanja

Ovaj rad je podržan potporama Nacionalnog instituta za starenje (NIA, AG033720) i Nacionalnog instituta za neurološke bolesti (NINDS, NS094881) za SB. Zahvaljujemo dr. Chrisu Nelsonu na pomoći u uređivanju ovog rada.

Reference

1. Verkhratsky A, Nedergaard M (2018) Fiziologija astroglije. Physiol Rev 98:239-389. 10.1152/physrev.00042.2016 [PubMed: 29351512]

2. Zonta M, Angulo MC, Gobbo S, Rosengarten B, Hossmann KA, Pozzan T, Carmignoto G (2003) Signalizacija između neurona i astrocita ključna je za dinamičku kontrolu moždane mikrocirkulacije. NatNeurosci 6:43–50. 10.1038/nn980 [PubMed: 12469126]

3. Iadecola C, Nedergaard M (2007) Glijalna regulacija cerebralne mikrovaskulature. Nat Neurosci 10:1369-1376. 10.1038/nn2003 [PubMed: 17965657]

4. Takano T, Tian GF, Peng W, Lou N, Libionka W, Han X, Nedergaard M (2006) Kontrola cerebralnog protoka krvi posredovana astrocitima. Nat Neurosci 9:260–267. 10.1038/nn1623 [PubMed: 16388306]

5. Chesler M, Kaila K (1992) Modulacija pH pomoću neuronske aktivnosti. Trends Neurosci 15:396–402.10.1016/0166-2236(92)90191-a [PubMed: 1279865]

6. Han X, Chen M, Wang F, Windrem M, Wang S, Shanz S, Xu Q, Oberheim NA, Bekar L, BetstadtS, Silva AJ, Takano T, Goldman SA, Nedergaard M (2013) Usađivanje prednjeg mozga ljudskim glijalnim progenitorom stanica poboljšava sinaptičku plastičnost i učenje kod odraslih miševa. Matične stanice stanica 12:342–353.10.1016/j.stem.2012.12.015 [PubMed: 23472873]

7. Wang DD, Bordey A (2008) Odiseja astrocita. Prog Neurobiol 86:342–367. 10.1016/j.pneurobio.2008.09.015 [PubMed: 18948166]

8. Belanger M, Allaman I, Magistretti PJ (2011.) Metabolizam energije mozga: fokus na metaboličku suradnju astrocita i neurona. Cell Metab 14:724–738. 10.1016/j.cmet.2011.08.016 [PubMed: 22152301]

9. Brown AM, Tekkok SB, Ransom BR (2002.) Hipoglikemija i bijela tvar: patofiziologija ozljede aksona i uloga glikogena. Diabetes Nutr Metab 15:290–293 rasprava 293–294 [PubMed:12625471]

For more information:1950477648nn@gmail.com