Uloge NEDD4 podfamilije HECT E3 ubikvitin ligaza u neurorazvoju i neurodegeneraciji, 2. dio

HECT, C2 i WW domene koje sadrže E3 ubikvitin protein ligazu 1 (HECW1) i 2 (HECW2), poznate i kao NEDD4-poput ubikvitin protein ligaze 1 (NEDL1) ili 2 (NEDL2), najnovije su otkrivene članovi potfamilije NEDD4.

Uz kontinuirani razvoj biotehnologije, ljude sve više zanima odnos između staničnih proteina i pamćenja. Istraživanja pokazuju da je protein najosnovnija biomolekula u stanicama i igra važnu ulogu u različitim tkivima i organima ljudskog tijela, a ne može se zanemariti ni njegov utjecaj na pamćenje.

Proteini u ljudskom tijelu postoje u različitim oblicima, od kojih su najvažniji neuronski proteini. Neuronski proteini su klasa proteina koji postoje u velikim količinama unutar neurona i važna su komponenta neuronske aktivnosti. Istraživanja pokazuju da postoji jaka veza između neuronskih proteina i pamćenja. Sinteza i razgradnja neuronskih proteina temelj su pamćenja. Samo kada je stopa sinteze proteina u stanici brža od stope razgradnje u ovom procesu, mogu se formirati i održati dobra sjećanja. Stoga je održavanje stabilnosti neuronskih proteina ključno za ljudsko pamćenje.

Osim neuronskih proteina, drugi proteini u tijelu mogu utjecati na pamćenje. Na primjer, ATP-ovisna protein kinaza (AMPK) u putu staničnog energetskog metabolizma ključni je regulator intracelularnog energetskog metabolizma. Studije su pokazale da promicanje aktivnosti AMPK može povećati stopu sinteze proteina u moždanom tkivu, čime se poboljšava pamćenje.

U isto vrijeme, konzumacija neke hrane bogate visokokvalitetnim proteinima u ljudskom tijelu također može pospješiti brzinu sinteze proteina u stanicama, čime se poboljšava pamćenje. Na primjer, riba, meso, jaja i druga hrana bogata proteinima mogu ljudskom tijelu osigurati visokokvalitetne proteine.

Ukratko, postoji bliska veza između staničnih proteina i pamćenja. Održavanje stabilnosti neuronskih proteina i poticanje stope sinteze proteina u stanicama vrlo je važno za poboljšanje ljudskog pamćenja. Treba paziti na prehranu, jesti hranu bogatu visokokvalitetnim proteinima i pojačati tjelesne vježbe kako bismo ubrzali metabolizam stanica, što će nam pomoći da poboljšamo razinu pamćenja. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje, jer Cistanche deserticola ima antioksidativno, protuupalno i anti-age djelovanje, što može pomoći u smanjenju oksidacije i upalnih reakcija u mozgu, čime štiti zdravlje živčanog sustava. Osim toga, Cistanche deserticola također može pospješiti rast i popravak živčanih stanica, čime se poboljšava povezanost i funkcija neuronskih mreža. Ovi učinci mogu poboljšati pamćenje, učenje i brzinu razmišljanja, a također mogu spriječiti razvoj kognitivne disfunkcije i neurodegenerativnih bolesti.

Pritisnite Know za poboljšanje kratkoročnog pamćenja

Funkcionalne studije o ova dva proteina tek počinju. NEDL1 je uključen u signalni put Wnt ubikvitinacijom i degradacijom Dishevelled-1 (Dvl1) [5,52,53].

Nedavna otkrića potvrđuju da je NEDL1 također uključen u TGF-signalni put ubikvitinacijom Smad4 [54]. Čini se da ova dva proteina, HECW1 i HECW2, ometaju razne fiziološke mehanizme kao što su crijevni živčani sustav i razvoj bubrega [55,56].

Kao što je gore opisano, podfamilija NEDD4 E3 ligaza može se regulirati na različite načine. Ovi se enzimi mogu vezati na različite proteine ​​putem interakcija s njihove tri domene, što dovodi do pozitivne ili negativne regulacije. Primjer pozitivne regulacije je djelovanje adaptorskih proteina, kao što su Smads, koji olakšavaju vezanje supstrata TGF-beta puta na dva SMURF proteina, NED, D4-2, WWP1 i ITCH ligaze. [47,57–61].

NEDD4 obitelj u proteinima proteina 1 i 2 (NDFIP1 i NDFolakšava djelovanje ITCH i NEDD4-1 [62,63]. Peptidi WW poveznice, male sekvence između dvije WW regije, stupaju u interakciju s HECT katalitičkom domenom u ovim E3 ligazama, vodeći na samoregulaciju proteina podobitelji NEDD4. Ove interakcije sprječavaju aktivnost katalitičke domene i ponekad pokreću autoubikvitinaciju [64].

Članovi potfamilije NEDD4 također se mogu beregulirati posttranslacijskim modifikacijama. Već smo spomenuli fosforilaciju za NEDD4-2, na primjer. Studije su također promatrale SUMOilaciju SMURF2 i nedilaciju SMURF ligaza, I, TCH, NEDL1 i NEDL2 [65].

4. NEDD4 E3 ligaze u neurorazvoju

Mnoga istraživanja podupiru da E3 ubikvitin ligaze igraju ključnu ulogu u razvoju središnjeg živčanog sustava, od proliferacije matičnih stanica i progenitora do neuronske diferencijacije, sazrijevanja i funkcioniranja [2,66].

Čini se da su članovi potporodice NEDD4 aktivno uključeni u ove različite faze razvoja SŽS-a. Prva faza razvoja SŽS-a je proliferacija nediferenciranih moždanih stanica. Nekoliko staničnih signalnih putova snažno je uključeno u ovu fazu, kao što je koštani morfogenetski protein BMP, TGF- i Wnt signalni putovi, od kojih sve dijelom reguliraju HECT E3 SMURF1 i SMURF2, kao što je gore opisano [48,57,67].

Poznato je da NEDD4-1 potiče proliferaciju stanica [68], kao i WWP2, čije utišavanje značajno smanjuje stopu proliferacije stanica in vitro [69]. NEDD4-1 veže, svojom trećom WW domenom, tada nekanonsku sekvencu (ne-PY motiv) FGFR1, što rezultira njegovom sveprisutnošću [70].

Signalni put FGF/FGFR1 (čimbenik rasta fibroblasta/receptor 1) sastoji se od drugog važnog puta za razvoj CNS-a. Neophodan je za rast hipokampusa u središnjem živčanom sustavu, na primjer, jer potiče proliferaciju hipokampalnih progenitora i matičnih stanica tijekom razvoja kod miševa [71]. Održavanje fonda neuralnih matičnih stanica i samoobnavljanje također zahtijeva Hedgehog signalni put.

Hedgehog transkripcijski faktor Gli1 cilja protein Numb za ubikvitinaciju ovisnu o ITCH-u, koja potiskuje Hedgehog signal [72]. Zanimljivo je primijetiti da su skraćene mutacije u ITCH-u identificirane u djece s multisistemskim autoimunim bolestima, dismorfnim značajkama, relativnom mac, mikrocefalijom i neurorazvojnim abnormalnostima, uključujući kašnjenje u razvoju i kognitivno oštećenje [73].

Druga faza razvoja središnjeg živčanog sustava sastoji se od migracije stanica u mozgu i leđnoj moždini te njihove diferencijacije u specifične tipove neurona i glija stanica. Nokaut WWP1 i WWP2 rezultira defektima aksona–polaritetom dendrita u piramidalnim neuronima i nenormalnom laminarnom kortikalnom distribucijom što pokazuje da ove NEDD4-poput E3ligaza bitne su za pravilnu polarizaciju neurona u razvoju [74].

SMURF1, regulacijom Rho GTPaze, potiče rast neurita [75]. Štoviše, njegova fosforilacija na treoninu 306 pomoću protein kinaze A potiče stvaranje aksona. Sprječavanje ove fosforilacije rezultira promijenjenom polarizacijom u kortikalnim neuronima in vivo [76].

NEDD4-1/small GTPase Rap2A signalni put regulira rast neurita i arborizaciju neurona [77]. NEDD4-2 također potiče rast aksona [78]. Genetske varijante NEDD4-2primjećene su kod pacijenata s periventrikularnom nodularnom heterotopijom, polimikrogirijom, makrocefalijom, rascjepom nepca i sindaktilijom [79], što ukazuje na ulogu NEDD4-2 u migraciji neurona.

HECW2 se sastoji od druge važne NEDD4 HECT E3 ligaze u neurorazvoju. Stabilizira p73, [80] ključni čimbenik za neurogenezu i neurorazvoj. Miševi kojima nedostaje ekspresija p73 pokazuju ozbiljne neurorazvojne abnormalnosti s hipokampaldisgenezom [81]. Nedavno su identificirane de novo mutacije u genu HECW2 u bolesnika s neurorazvojnim bolestima, uključujući epilepsiju, intelektualnu nesposobnost, učinkovitost i makrocefaliju [82-85].

Treća faza razvoja središnjeg živčanog sustava uključuje stvaranje bezbrojnih veza među neuronima, unutar i između regija. Homolog fosfataze i tenzina (PTEN) poznata je meta NEDD4-1 za ubikvitinaciju, nakon koje slijedi razgradnja.

Čini se da je interakcija između PTEN i NEDD4-1 uključena u izgradnju sinaptičkih veza. NEDD4-1 se izražava u ganglijskim stanicama mrežnice Xenopus, gdje disfunkcija E3 ligaze dovodi do ozbiljne inhibicije terminalnog grananja. Smatra se da je ova inhibicija uzrokovana nižom regulacijom PTEN-a posredovanom NEDD-om4-1. Doista, smanjenje PTEN-a u disfunkcionalnim NEDD4-1 stanicama spasilo je defekte grananja [86].

Zanimljivo, također je pokazano da NEDD4-1 ubikvitinira AMPA receptore, potičući njihovu endocitozu [87]. Nedavna studija povezala je polimorfne hizme u genu NEDD4-1 sa shizofrenijom i kognitivnom disfunkcijom [88]. NEDD4-2 se naziva E3 ligaza ionskih kanala i transportera jer je pokazano da u oocitima Xenopusa snažno inhibira aktivnost nekoliko Nav kanala.

U kortikalnim neuronima kontrolira unutarstaničnu koncentraciju natrija djelovanjem na naponski upravljane kanale. Ovo je dokazano na fetalnim kortikalnim neuronima miševa s nedostatkom NEDD4-2 [89]. Studija na ljudima sugerirala je ulogu gena NEDD4-2 u fotosenzitivnoj generaliziranoj epilepsiji, ali to tek treba dokazati [90]. Sve u svemu, do danas, tri gena iz obitelji NEDD4 E3 ligaza (IT, CH, HECW2, i NEDD4-2) ​​povezani su sa sindromskim neurorazvojnim poremećajima.

Zanimljivo, osim neurorazvojnih značajki, čini se da je makrocefalija stalna klinička manifestacija. Treba napomenuti da je makrocefalija također primijećena u neurorazvojnim poremećajima povezanim s drugim genima koji kodiraju E3 ligazu, kao što je HUWE1 [91].

Kao što je gore spomenuto, E3 ligaze stupaju u interakciju s PTEN i drugim proteinima uključenim u signalni put PI3K-AKT-mTOR. Patogene varijante u nekoliko gena ovog puta dovode do sindroma prekomjernog rasta s neurorazvojnim poremećajima i makrocefalijom [92].

5. NEDD4 E3 ligaze u neurodegeneraciji

Sve više dokaza ukazuje da defektubikvitin-proteasomeroteasom patinicira ili pridonosi pogoršanju neurodegeneracije kod raznih neurodegenerativnih bolesti.

Istraživanje uloga HECT E3 ligaza (proteini koji su visoko izraženi u neuronima i sudjeluju u procesima uključenim u neurodegeneraciju, kao što su agregacija proteina, oksidacija, apoptoza i abnormalnosti u glutamatergičkom prijenosu) postalo je važno. Smatra se da je stvaranje proteinskih agregata izravno uključeno u patofiziologiju mnogih neurodegenerativnih bolesti.

Istraživači su naveli agregaciju TDP-43 proteina kod amiotrofične lateralne skleroze (ALS), amiloiAlzheimerove Alzheimerove bolesti (AD), -synParkinsonove bolesti (PD) ili HuntingtinpHuntingtonove Huntingtonove bolesti (HD) ekspandirane poliglutaminom [93-95] , na primjer. NEDD4-1 je uključen u ciljanje -sinukleina u endosomalni odjeljak i u lizosomsku razgradnju -sinukleina [96,97].

Također se pokazalo da štiti od toksičnosti izazvane sinukleinom kod Drosophile i kod modela PD-a kod glodavaca. Prekomjerna ekspresija NEDD4-1 u Drosophilabrain rescue -synuclein-induciranim lokomotornim defektima [98].

Štoviše, NEDD4-1 je uključen u regulaciju amiloidnog peptida putem ubikvitinacije P-glikoproteina [99]. Uloga svraba također je naznačena u nekoliko neurodegenerativnih bolesti.

Nalazi se u poliglutaminom ekspandiranom huntingtinu perinuklearnih agregata ataksina-3 i stupa u interakciju s njima. Njegova prekomjerna ekspresija smanjuje agregaciju pogrešno savijenog proteina u stanicama u uvjetima stresa [100]. ITCH, kao što je WWP1, drugi NEDD4 E3, interaSpartinhSpartinn, protein kodiran genom SPG20 koji je mutiran u autosomno recesivnom obliku hereditarispastične paraplegije [15].

ITCH, WWP1, kao i NEDL1, ubikvitiniraju i omogućuju razgradnju ErbB4 proteina u staničnom modelu raka dojke [101]. Mutacije u genu ErbB4, koji kodira člana receptora epidermalnog faktora rasta, ometaju put Neuregulin-ErbB4, uzrokujući amiotrofičnu lateralnu sklerozu (ALS), neurodegenerativnu bolest koju karakterizira gubitak gornjih i donjih motoričkih neurona [102].

Neurodegenerirajući motorneuroni u ALS-u pokazuju TDP-43 pozitivne agregate koji sadrže HECT E3 SMURF2 i neke od njegovih supstrata, Smad2/3 [103]. NEDL1 je također bio povezan s ALS-om uzrokovanim djelovanjem gena superoksid dismutaze 1 (SOD1).

Opisana je kao E3 ubikvitinligaza, sposobna ubikvitinirati i posredovati u proteasomalnoj degradaciji mutanwild-typeot divljeg tipa, SOD1 proteina [53]. Zanimljivo je da su miševi tijekom pritiskanja ljudskog HECW1 gena koji kodira NEDL1 pokazali degeneraciju motornog neurona i atrofiju mišića, kao što je uočeno kod ALS-a [104].

For more information:1950477648nn@gmail.com