'Druga' velika komplikacija: kako kronična bubrežna bolest utječe na rizike od raka i ishode Ⅱ

Čimbenici bolesti

Genetski uvjeti.

Von Hippel-Lindauova (VHL) bolest je rijetko genetsko stanje s autosomno dominantnim obrascem nasljeđivanja, karakterizirano mutacijama u VHL tumor supresorskom genu. Ovo vodi doabnormalni tumori rast ciste koji može biti benigni i/ili zloćudni, a posebice povećava rizik od karcinoma bubrežnih stanica svijetlih stanica. Resekcija (rekurentnog) karcinoma bubrežnih stanica u VHL bolesti često dovodi doprogresivna CKDi/ili završni stadij bolesti bubrega koji zahtijevanadomjesna bubrežna terapija.

Tuberozna skleroza još je jedno rijetko, autosomno dominantno stanje uzrokovano inaktivirajućim mutacijama ukompleks tuberozne skleroze(TSC) tumor supresorskih gena TSC1 ili TSC2 [31].Bubrežni angiomiolipomrazvijaju se u većine bolesnika s tuberoznom sklerozom. Manji dio pacijenata razvit će veliki broj bubrežnih cista i, rjeđe, karcinom bubrežnih stanica. U konačnici, bilo koja od ovih abnormalnih izraslina može dovesti do zatajenja bubrega.

Klonalna hematopoeza je fenomen vezan uz dob karakteriziran somatskim mutacijama u hematopoetskim matičnim stanicama koje dovode do klonske ekspanzije mutantnih leukocita. Osobe s dokazima klonalne hematopoeze imaju značajno povećan rizik od hematološkog raka [32] (zajedno s kardiovaskularnim bolestima i preranom smrću). Nedavno je mijeloidna klonska hematopoeza uzročno povezana srazvoj CKD(definirano učincima) [33] i povećava rizik od neželjenih ishoda (kardiovaskularnih bolesti, zatajenja bubrega, imijeloidni karcinomi) u osoba s KBB [33].

Akutna ozljeda bubrega, kojiuzrokuje CKDa češća je uveć postojeća CKD, može pospješiti razvoj papilarnog karcinoma bubrežnih stanica stimulirajući procese oštećenja i popravka DNA, pokrećući proliferaciju bubrežnih progenitorskih stanica i aberantnu mitozu, te tako potičući tumorigenezu [34].

KLIKNITE OVDJE DA DOBIJETE PRIRODNI ORGANSKI EKSTRAKT CISTANCHE S 25% EHINAKOSIDA I 9% AKTEOZIDA ZA FUNKCIJU BUBREGA

Upalni i imunološki poremećaji.

Najčešći glomerularni poremećaj je membranski glomerulonefritis, gdje 5-20% pacijenata ima karcinom. Međutim, opisani su razni drugi glomerulonefritisi povezani sa zloćudnim bolestima solidnih organa, najčešće bolest minimalnih promjena i mezangijsko-proliferativni glomerulonefritis, ali također uključujući i imunoglobulinsku A nefropatiju, žarišnu segmentalnu glomerulosklerozu, polumjesečasti glomerulonefritis - uključujući bolest antiglomerularne bazalne membrane (GBM). i vaskulitis povezan s anti-neutrofilnim citoplazmatskim protutijelima (ANCA) i trombotske mikroangiopatije [35].

CKD, albuminurija i rak povezani su s upalom. Cistatin C se sveprisutno eksprimira i slobodno filtrira u glomerulu, funkcionirajući kao marker glomerularne filtracije. Budući da na cistatin C ne utječu dob, spol i mišićna masa, on može biti osjetljiviji marker ranih promjena u funkciji bubrega u usporedbi s kreatininom u serumu. Međutim, cistatin C također može biti povišen u upalnim stanjima uključujući neke vrste raka. Cistatin C je važan endogeni inhibitor regulatornih enzima uključenih u tumorigenezu, uključujući cisteinske proteaze i faktor rasta tkiva (TGF-), ali je uključen i kao promotor [36] i kao supresor [37, 38] progresije bolesti. kod određenih podtipova raka. Nije jasno u kojoj je mjeri cistatin C kao marker upale i glomerularne filtracije pomiješan s prisutnošću raka. Koliko znamo, nijedna studija nije ovo posebno istraživala. Daljnja rasprava o ovoj temi je izvan opsega ovog pregleda, ali to može djelomično objasniti snažnije povezanosti uočene između eGFRcys i rizika od raka specifičnog mjesta.

Infekcije. Infekcije, a osobito virusi, mogu izravno uzrokovati rak i bolest bubrega, uključujući Epstein-Barr virus, citomegalovirus, humani papiloma virus, ljudski limfotropni virus T-stanica i hepatitis B i C. Virus ljudske imunodeficijencije može sam uzrokovati rak i bolest bubrega ili pogoršati karcinogeni učinak koinfekcije s drugim virusima. Ovo djelomično objašnjava značajno povećanje rizika od raka, pri čemu se čini da učinci imunosupresije povećavaju rizik od raka povezanog s infekcijom, a rizik od pojave raka može biti oslabljen povlačenjem imunosupresije [39].

Pristranost otkrivanja. Povećana učestalost nekih karcinoma povezanih s bubrezima, poput prostate i nekih hematoloških karcinoma, može se češće prijavljivati ​​među osobama s KBB-om. Pacijenti s kroničnom bubrežnom bolesti pod specijalnom njegom imaju češće interakcije s pružateljima zdravstvenih usluga gdje se kao dio rutinske kliničke obrade poduzimaju testovi 'probira' s urinarizacijom na hematuriju pomoću šipke za mjerenje urina, testiranje krvi na diskraziju plazma stanica i/ili ispitivanje urinarnih simptoma. Alternativno, bolest bubrega može se otkriti tijekom ispitivanja za nepovezanu dijagnozu raka.

Pojačavajući zabrinutost oko pristranosti u otkrivanju i/ili obrnute uzročnosti, jedna studija izvješćuje o smanjenju rizika povezanog s kroničnom bubrežnom bolesti i specifičnim podtipovima raka, uključujući rak prostate i hematološki karcinom nakon razdoblja promatranja od 12 mjeseci [7]. Međutim, značajne analize u drugim populacijama nisu pokazale značajno slabljenje povezanosti između eGFR [16] ili albuminurije [16, 19] i rizika od raka, što sugerira da bi mogla postojati istinska povezanost izvan mogućnosti otkrivanja raka pred simptomima.

Čimbenici liječenja

Liječenje bolesti bubrega može uzrokovati rak.

Medica opcije koje se koriste u liječenju KBB-a i povezanih stanja mogu rezultirati razvojem raka. Očit primjer je ciklofosfamid, koji se koristi u liječenju glomerulonefritisa (kao što je membranska nefropatija) i hematoloških poremećaja (uključujući limfom i mijelom), koji je povezan s razvojem malignih bolesti, osobito raka mokraćnog mjehura. Sredstva za stimulaciju eritropoeze, koja se koriste u liječenju bubrežne anemije, mogu pogoršati već postojeće karcinome [40]. Imunosupresija zbog upalnog ili imunološkog glomerulonefritisa ili nakon transplantacije bubrega povećava rizik od određenih vrsta raka, osobito, ali ne ograničavajući se na one uzrokovane infekcijama (osobito virusima) [41].

Liječenje raka može uzrokovati bolest bubrega. Izvorni lijek za kemoterapiju na bazi platine, cisplatin, uveden je 1970-ih i bio je vrlo učinkovit tretman protiv nekoliko malignih bolesti čvrstih organa, uključujući rak testisa, jajnika, pluća, vrata maternice i mokraćnog mjehura. Međutim, stvarno se izlučuje i vrlo je nefrotoksičan, uzrokujući smanjenje glomerularne filtracije (na način ovisan o dozi) unutar nekoliko sati od primjene [42]. Intravenozna hidracija može ublažiti rizik od nefrotoksičnosti izazvane cisplatinom i sada se smatra esencijalnom ko-tretmanom, ali se cisplatin rutinski izbjegava u bolesnika s već postojećim KBB-om (stadije G3-G5). Za usporedbu, karboplatin pokazuje vrlo nisku nefrotoksičnost i može se odabrati kao alternativno liječenje u osoba s umjerenim KBB-om.

Mnogi antimetaboliti, koji se koriste u liječenju različitih vrsta raka, barem se djelomično stvarno izlučuju. Pri višim dozama metotreksat može biti povezan s intratubularnom precipitacijom, što dovodi do akutne ozljede bubrega i pada GFR [43]. Smanjenje doze općenito se savjetuje kod onih s već postojećom KBB G3–G5 ili kod onih na dijalizi. Male studije sugeriraju da bi mogla postojati slična nefrotoksičnost ovisna o dozi povezana s terapijom pemetreksedom (koji se koristi u liječenju raka pluća), osobito kada pacijenti primaju produženi tijek liječenja od 10 ciklusa ili više [44].

Alkilirajući agens ifosfamid znatno je nefrotoksičniji od svog rođaka, ciklofosfamida, iako dokazi za to uglavnom dolaze iz pedijatrijske literature. Ifosfamid tipično uzrokuje tubularnu disfunkciju ili u nekim slučajevima može rezultirati (obično blagim) smanjenjem GFR [45], iako su dugoročni učinci neizvjesni. Rizik od bubrežnih nuspojava povećava se s višim dozama i kumulativnom izloženošću, istodobnom primjenom s cisplatinom i u bolesnika s već postojećom bolešću bubrega.

Noviji napredak u liječenju omogućen je boljim razumijevanjem biologije raka i njegovog imunološkog mikrookruženja, što je dovelo do novih terapija temeljenih na imunološkom sustavu sa značajnim poboljšanjima u ishodima pacijenata [46, 47]. Upotreba ovih novih imunoloških agenasa nastavlja rasti, uz upotrebu u sve ranijim stadijima bolesti [48]. Sukladno tome, i dalje ćemo svjedočiti pomaku s tradicionalnih citotoksičnih kemoterapijskih sredstava na ciljane terapije i imunoterapije. S ovim promjenjivim okruženjem za terapiju raka, spektar štetnih nuspojava nastavit će se diverzificirati. To može biti slučaj posebno kada se ova nova sredstva protiv raka koriste u kombinaciji s konvencionalnim kemoterapijama.

Korištenje sistemskih terapija protiv raka (SACT) koje se stvarno ne izlučuju (npr. inhibitori imunoloških kontrolnih točaka; ICI) ne sprječava potpuno neciljane bubrežne nuspojave [49]. SACT može utjecati na bilo koji segment nefrona što dovodi do kliničkih manifestacija uključujući proteinuriju, hipertenziju, poremećaje elektrolita, glomerulopatiju, akutni ili kronični intersticijski nefritis i ponavljane epizode akutne tubularne ozljede koja dovodi do kronične bubrežne bolesti [50]. Nadalje, bolesnici čak i s blagim CKD-om mogu imati smanjeno izlučivanje i metabolizam SACT-a, potencirajući rizik od sistemske toksičnosti, čak i kada se lijek stvarno minimalno izlučuje [51]. To potencijalno ograničava dozu ili trajanje SACT-a koji se može primijeniti na bolesnike s CKD. Stoga ostaje važno biti svjestan mogućih nuspojava uzročnika raka kako bi se pokušalo identificirati pacijente s većim rizikom kako bi se omogućila prevencija ili rano liječenje ozljede bubrega kako bi se izbjeglo ozbiljno i trajno funkcionalno oštećenje. Ako je teška ozljeda već utvrđena, najvažnije je pružanje odgovarajuće podrške za poboljšanje skrbi za ovu populaciju raka. Sažetak nuspojava uobičajenog SACT-a na bubrege ilustriran je na slici 2.

Korištenje sistemskih terapija protiv raka (SACT) koje se stvarno ne izlučuju (npr. inhibitori imunoloških kontrolnih točaka; ICI) ne sprječava potpuno neciljane bubrežne nuspojave [49]. SACT može utjecati na bilo koji segment nefrona što dovodi do kliničkih manifestacija uključujući proteinuriju, hipertenziju, poremećaje elektrolita, glomerulopatiju, akutni ili kronični intersticijski nefritis i ponavljane epizode akutne tubularne ozljede koja dovodi do kronične bubrežne bolesti [50]. Nadalje, bolesnici čak i s blagim CKD-om mogu imati smanjeno izlučivanje i metabolizam SACT-a, potencirajući rizik od sistemske toksičnosti, čak i kada se lijek stvarno minimalno izlučuje [51]. To potencijalno ograničava dozu ili trajanje SACT-a koji se može primijeniti na bolesnike s CKD. Stoga ostaje važno biti svjestan mogućih nuspojava uzročnika raka kako bi se pokušalo identificirati pacijente s većim rizikom kako bi se omogućila prevencija ili rano liječenje ozljede bubrega kako bi se izbjeglo ozbiljno i trajno funkcionalno oštećenje. Ako je teška ozljeda već utvrđena, najvažnije je pružanje odgovarajuće podrške za poboljšanje skrbi za ovu populaciju raka. Sažetak nuspojava uobičajenog SACT-a na bubrege ilustriran je na slici 2.

Otprilike jedna trećina zloćudnih karcinoma liječi se SACT-om, iako su dokazi iz ispitivanja o korištenju određenih lijekova kod osoba s KBB-om često oskudni. U ciljanoj pretrazi, Kitchlu et al. [54] procijenili su randomizirana kontrolirana ispitivanja provedena u pet najčešćih karcinoma čvrstih organa (mokraćnog mjehura, dojke, debelog crijeva, pluća i prostate) iz izbora šest medicinskih i onkoloških časopisa visokog utjecaja od 2012. do uključivo 2017. godine. Od 310 identificiranih ispitivanja (292 889 bolesnika), 85% je posebno isključilo bolesnike s markerima KBB-a. Kriteriji za isključenje su varirali, ali su uključivali povišen kreatinin u serumu iznad normalnih granica (49% ispitivanja), smanjeni klirens kreatinina (najviši prag<60 mL/min; 44%), reduced eGFR (highest threshold <60 mL/min/1.73 m2; 5%), proteinuria (12% of trials), unspecified CKD (16% of trials)and/or multiple exclusion criteria for CKD (34% of trials). This report did not comment on the number of potential participants who were screened and then excluded from clinical cancer trials based on CKD. Acknowledging that as many as half of patients with cancer may have evidence of CKD at diagnosis [17], it is likely that participants in clinical cancer trials are not representative of the patients who require treatment for cancer in the 'real world'. Furthermore, the majority of SACT is licensed without safety information in patients with moderate-to-severe CKD, and almost none report safety information in patients on dialysis [51].

Poteškoće s doziranjem.

Točna procjena GFR kod ljudi s rakom ključna je za osiguranje optimalnog doziranja tradicionalnih citotoksičnih kemoterapija i novijeg SACT-a. Postoji određena zabrinutost u vezi s korištenjem eGFR među ljudima kojima je dijagnosticiran rak, posebno u vezi s doziranjem lijekova. Posljedice netočne procjene GFR-a uključuju izlaganje nekih pacijenata povećanoj toksičnosti lijekova, dok drugim pacijentima može biti uskraćeno liječenje (ili odgovarajuće doze liječenja) koje je sigurno.

Cisplatin se rutinski izbjegava kod osoba s eGFR<60 mL/min/1.73 m2. Although carboplatin is better tolerated and can be used in people with moderate CKD, it is purely really excreted, and dosing decisions are based on eGFR at the time of administration (using Calvert's formula). In people with cancer, GFR is generally overestimated by Cockcroft and Gault creatinine clearance and the CKD Epidemiology Collaboration, whereas GFR is generally underestimated by MDRD (although body surface area adjustment may improve accuracy) [55]. Compared with measured GFR, CamGFR- a model developed and validated in patients with cancer- is more accurate than other published creatinine-based models and improves the precision of carboplatin dosing to within clinically acceptable limits [56].

Potrebno je više dokaza kako bi se poduprle odluke o doziranju i dali savjet o učinkovitosti liječenja i toksičnosti SACT-a u bolesnika s već postojećim kroničnim bubrezima bolesti. Nadalje, različite mjere eGFR mogu se preporučiti za donošenje odluka o doziranju lijekova od onih za praćenje kronične bubrežne bolesti ili procjenu rizika od raka.

PREDVIĐANJE RIZIKA OD RAKA

Što se tiče kardiovaskularnih bolesti, razvijeni su i potvrđeni različiti alati za predviđanje rizika koji pomažu u predviđanju raka i u prisutnosti sugestivnih kliničkih scenarija i kod asimptomatskih pojedinaca [57].

Alati za procjenu rizika dizajnirani su za 15 podtipova raka i prikazuju raspone pozitivne prediktivne vrijednosti (PPV) na temelju simptoma pacijenta. Smjernice Nacionalnog instituta za zdravlje i izvrsnost skrbi (NICE) preporučuju upućivanje na daljnje pretrage s PPV-om od 3% ili višim. Alat za procjenu rizika od raka mokraćnog mjehura uključuje 'povišeni serumski kreatinin'; međutim, unatoč ponovljenim studijama koje pokazuju povezanost između eGFR, albuminurije i/ili kategoričke dijagnoze CKD, mjere bubrežne funkcije nisu uključene u alate za procjenu rizika za pluća, bubrege, Hodgkinov limfom i multipli mijelom. Nadalje, mjere bubrežne funkcije nisu razmatrane za uključivanje u QCancer, dizajniran za procjenu rizika od nedijagnosticiranog raka u svim podtipovima, na temelju postojećih čimbenika rizika i/ili trenutnih simptoma kod muškaraca [58] i žena [59].

Ilustrirali smo da je eGFRcr nedosljedno povezan s ukupnim rizikom od raka, dok bi eGFRcys mogao biti uže povezan s rizikom od raka. Za razliku od kreatinina u serumu, cistatin C nije pod utjecajem dobi, spola, mišićne mase ili etničke pripadnosti i pokazuje negativan, linearan odnos s kardiovaskularnim [13, 14] i rizikom od raka [16] ispod 90 mL/min/1,73 m2. Nasuprot tome, eGFRcr nije povezan s povećanim kardiovaskularnim rizikom ili rizikom od raka sve dok eGFRcr ne padne ispod ~75 mL/min/1,73 m2 i ima odnos u obliku slova U s rizikom od kardiovaskularnih bolesti i raka [7, 13, 16].

Uključivanjem osjetljivijih mjera rizika od raka relevantnih za CKD, kao što su eGFRcys i albuminurija, u alate za predviđanje rizika od raka, PPV prisutnih simptoma u okruženju CKD-a može se podići iznad praga za daljnje ispitivanje, potičući ranije upućivanje, dijagnozu i liječenje. Korisnost neusmjerenog probira raka kod ljudi s kroničnom bolešću (uključujući CKD) kontroverzna je zbog nejasnoća oko isplativosti, točnosti i sigurnosti, osobito u skupini s većim rizikom od konkurentskih nekancerogenih bolesti i smrti. Međutim, alati za predviđanje rizika od raka mogli bi se razviti posebno za osobe s KBB-om kako bi se uhvatio povišeni profil rizika koji se vidi kod nekih, ali ne kod svih podtipova raka. Takvi alati tada mogu omogućiti ciljani probir za one s najvećim rizikom od određenih vrsta raka.

VAŽNOST I BUDUĆI RAD

U tablici 1. sažimamo važnost odnosa između CKD i raka za nefrologa. Dali smo neke prijedloge za budući rad kako bismo unaprijedili naše razumijevanjeučestalost raka, liječenje i ishodi uosobe s CKDu tablici 2.

ZAKLJUČCI

Učestalost raka i smrtnost veći su, iako ovise o mjestu, u osoba s KBB-om. Taj se rizik nedovoljno prepoznaje: markeri bubrežne funkcije kao što su eGFR i albuminurija nisu priznati u kalkulatorima rizika od raka (npr. alati za procjenu stope i QCancer). Rizik od raka nije dosljedno otkriven sve dok CKD ne uznapreduje, što je možda zbunjeno činjenicom da se niži eGFRcr i rak češće opažaju kod starijih ljudi. Osjetljiviji i linearni markeri glomerularne filtracije poput cistatina C otkrivaju povezanost s povećanim rizikom od pojave raka i smrtnosti u ranijoj fazi. Raširenija uporaba eGFRcys može poboljšati stratifikaciju rizika; međutim, postoje kontradiktorni podaci koji se odnose na njegovu točnost u usporedbi s izmjerenom funkcijom bubrega kod pacijenata kojima je dijagnosticiran rak, a za doziranje lijekova na temelju eGFR-a mogu biti potrebne alternativne metode. Povećana učestalost i smrtnost povezana s rakom u KBB-u vjerojatno je povezana s kombinacijom faktora bolesnika, bolesti i liječenja. Jasnije razumijevanje mehanizama pomoći će u osmišljavanju strategija za smanjenje rizika od raka među osobama s KBB-om.

IZJAVA O SUKOBU INTERESA

Izvan predanog rada, JSL izvještava o osobnim naknadama od Pfizera, AstraZenece i Bristol-Myers Squibba; PBM izvješćuje o osobnim naknadama i/ili nefinancijskoj potpori od Vifora, Nappa, Pharmacosmosa, AstraZenece, Astellasa i Novartisa te grantovima od Boehringer Ingelheima; NNL izvješćuje o osobnim naknadama i nefinancijskoj potpori Rochea, Pfizera, Novartisa, AstraZenece, Pharmacosmosa i Vifor Pharme, te bespovratnoj potpori Roche Diagnosticsa, AstraZenece i Boehringera (sve plaćeno Sveučilištu u Glasgowu, instituciji koja ga zapošljava). RJJ izvješćuje o potpori istraživanja od strane Clovis, Astellas, Exelixis, AstraZeneca i Roche, te honorarima od Clovis, Astellas, AstraZeneca, Roche, Ipsen, Bristol-Myers Squibb, Pfizer, Merck Serono, Merck Sharp Dohme, Janssen, Bayer i Novartis.

REFERENCE

1. Tu H, Wen CP, Tsai SPet al.Rizik od raka povezan s kroničnim bolestima i markeri bolesti: prospektivna kohortna studija.BMJ2018.; 360: k134. doi: 10.1136/bmj.k134

2. Weng PH, Hung KY, Huang HLet al.Smrtnost specifična za rak u kroničnoj bolesti bubrega: longitudinalno praćenje velike kohorte.Clin J Am Soc Nephrol2011; 6: 1121–1128

3. Lowrance WT, Ordoñez J, Udaltsova Net al.CKD i rizik od pojave raka.J Am Soc Nephrol2014; 25: 2327–2334 

4. Liu L, Zhu M, Meng Qet al.Povezanost između funkcije bubrega i rizika od raka: rezultati Kineske longitudinalne studije o zdravlju i umirovljenju (CHARLS).J Rak2020; 11: 6429–6436

5. Mok Y, Matsushita K, Ballew SH,et al.Funkcija bubrega, proteinurija i učestalost raka: korejska studija srca.Am J Kidney Dis2017; 70: 512– 521 

6. Ishii T, Fujimaru T, Nakano Eet al.Povezanost između kronične bubrežne bolesti i smrtnosti u stadiju IV raka.Int J Clin Oncol2020; 25: 1587– 1595

7. Xu H, Matsushita K, Su Get al.Procijenjena brzina glomerularne filtracije i rizik od raka.Clin J Am Soc Nephrol2019; 14: 530–539 

8. Iff S, Craig JC, Turner Ret al.Smanjena procijenjena GFR i smrtnost od raka.Am J Kidney Dis2014; 63: 23–30

9. Park S, Lee S, Kim Yet al.Rizik od raka kod kronične bubrežne bolesti prije dijalize: nacionalna populacijska studija s podudarnom kontrolnom skupinom.Kidney Res Clin Pract2019; 38: 60–70

10. Wong G, Staplin N, Emberson Jet al.Kronična bubrežna bolest i rizik od raka: meta-analiza podataka o pojedinačnim pacijentima 32 057 sudionika iz šest prospektivnih studija.BMC Rak2016; 16: 488 

11. Christensson A, Savage C, Sjoberg DDet al.Povezanost raka s umjereno oštećenom funkcijom bubrega na početku u velikom, reprezentativnom,populacijska kohorta praćena do 30 godina.Int J Rak2013; 133: 1452–1458