Trenutačni status neuroprotekcije kod prirođenih srčanih mana, 2. dio

3. Neuroprotekcija majke-pretkliničke studije za buduće prevođenje

Tetrahidrobiopterin

Tetrahidrobiopterin (BH4) ključna je komponenta funkcije neuronske NO sintaze. Tijekom cerebralne hipoksije, razine BH4 su iscrpljene, što dovodi do odvajanja neuronske NO sintaze i naknadnog pomaka u proizvodnji s NO na peroksinitrit [59,60].

Tetrahidrobiopterin je važan antikolinesterazni lijek koji se može koristiti za liječenje bolesti kao što je Alzheimerova bolest kod starijih osoba. Osim liječenja bolesti, tetrahidrobiopterin također može poboljšati pamćenje.

Istraživanja pokazuju da tetrahidrobiopterin može poboljšati pamćenje povećanjem razine acetilkolina u mozgu. Acetilkolin je neurotransmiter koji ima važnu ulogu u normalnoj funkciji mozga i održavanju pamćenja. Kako starimo, razina acetilkolina u tijelu postupno se smanjuje, što dovodi do slabljenja pamćenja. Tetrahidrobiopterin može pomoći u obnavljanju i održavanju razine acetilkolina u mozgu, čime se poboljšava pamćenje.

Osim toga, tetrahidrobiopterin također može ublažiti simptome kao što su tjeskoba i depresija, učiniti da se ljudi osjećaju stabilnijima i poboljšati pamćenje.

Stoga je tetrahidrobiopterin izvrstan izbor za one koji trebaju poboljšati pamćenje. Međutim, svaki lijek treba koristiti s oprezom pod vodstvom liječnika i uzimati prema uputama. U isto vrijeme, održavanje zdravog načina života također je važan način za poboljšanje pamćenja, poput uravnotežene prehrane, umjerene tjelovježbe i održavanja dobrog sna. Samo poduzimanjem opsežnih mjera možete uživati ​​u zdravom i sretnom životu. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje, jer Cistanche deserticola ima antioksidativno, protuupalno i anti-age djelovanje, što može pomoći u smanjenju oksidacije i upalnih reakcija u mozgu, čime štiti zdravlje živčanog sustava. Osim toga, Cistanche deserticola također može pospješiti rast i popravak živčanih stanica, čime se poboljšava povezanost i funkcija neuronskih mreža. Ovi učinci mogu poboljšati pamćenje, učenje i brzinu razmišljanja, a također mogu spriječiti razvoj kognitivne disfunkcije i neurodegenerativnih bolesti.

Kliknite znati suplemente za poboljšanje pamćenja

Posljedično oštećenje uzrokovano interakcijom peroksinitrita s DNA i povećanom proizvodnjom reaktivnih kisikovih vrsta eskalira apoptotičnu i nekrotičnu staničnu smrt, što u konačnici kulminira neurološkim oštećenjem [61].

Kao takvo, rješavanje iscrpljenosti BH4 moglo bi biti korisno u zaštiti od WMI ozljeda u kontekstu hipoksije. Nedavna studija Romanowicza i sur. testirali su ovu hipotezu na modelu hipoksičnog štakora koji oponaša ljudski razvoj u trećem trimestru [62].

U svom eksperimentu otkrili su da liječenje BH4 sprječava odgođenu mijelinaciju povezanu s kroničnom hipoksijom i smanjuje populaciju zrelih oligodendrocita, a općenito smanjuje apoptozu, iako ne posebno u oligodendrocitima. Ključno, BH4-liječeni miševi pokazali su zaštićenu motorno-senzornu koordinaciju u usporedbi s kontrolnim miševima. Ovi podaci su obećavajući, ukazujući na moguću pomoćnu upotrebu agensa odobrenog od strane FDA za prenatalnu neuroprotektivnu terapiju.

4. Perioperativna neuroprotekcija-kliničke studije

4.1. Kortikosteroidi

Kortikosteroidi se u kardiokirurgiji koriste više od 60 godina. Mehanizmi djelovanja uključuju modulaciju sistemskog upalnog odgovora povezanog s CPB-om [63] i moguće suzbijanje relativnog zatajenja nadbubrežne žlijezde povezanog s operacijom [64].

Nekoliko randomiziranih kontroliranih studija pokazalo je da perioperativni steroidi smanjuju post-CPB upalne markere [65-67]. Međutim, intraoperativna uporaba kortikosteroida u korektivnoj kongenitalnoj kardiokirurgiji je tema o kojoj se puno raspravlja [68]. Unatoč brojnim provedenim ispitivanjima, dugoročni neurološki učinci kortikosteroida tek trebaju biti proučeni [69,70]. Nedavno je sekundarna analiza dva centra, dvostruko slijepa, randomizirana, placebom kontrolirana studija Zyblewski et al. konačno je ponudio uvid u neuroprotektivne učinke metilprednizolona [71].

Utvrdili su da nema značajne razlike u 12-mjesečnim Bayley-III razvojnim rezultatima i razinama biomarkera postoperativne ozljede mozga između pacijenata koji su tijekom operacije primali metilprednizolon ili placebo. Trenutačno je u tijeku faza 3 ispitivanja sigurnosti i učinkovitosti metilprednizolona u dojenčadi podvrgnutih operaciji srca s CPB-om.

Ispitivanje će, kada bude dovršeno, biti jedno od najvećih ispitivanja ikada i nadamo se da će dati neke jasne odgovore u vezi s upotrebom kortikosteroida za kongenitalne operacije srca. (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03229538, pristupljeno 3. studenog 2021.) .

4.2. Daljinsko ishemijsko predkondicioniranje

Ishemijsko predkondicioniranje je zaštitna strategija protiv ishemijsko-reperfuzijske ozljede mozga i definira se kao uvođenje prolaznih razdoblja ishemije prije produljenog razdoblja ishemije kao što je hipotermijski cirkulacijski zastoj [72]. Koncept daljinskog ishemijskog predkondicioniranja (RIPC) je sličan, ali se razlikuje po svojoj sposobnosti da zaštiti organe odvojene od organa koji je izložen prolaznoj ishemiji [72].

Nekoliko studija na životinjama pokazalo je učinke RIPC-a u zaštiti cerebralne ozljede od moždanog udara i hipotermijskog cirkulacijskog zastoja [72-74]. Kao rezultat toga, pokrenuta su brojna klinička ispitivanja kako bi se ti rezultati prenijeli u kliničko okruženje. Gaynor i sur. nedavno objavljeno randomizirano kontrolno ispitivanje koje procjenjuje RIPC i lažne intervencije u novorođenčadi prije početka CPB-a [75].

Nisu identificirali značajnu razliku u incidenciji WMI ili promjeni volumena WMI između grupa. Drugo je ispitivanje izvijestilo o sličnom nedostatku razlike u neurorazvojnim ishodima pri mjerenju postoperativne razine neuron-specifične enolaze (NSE) i S100B [76]. Međutim, uočili su kardioprotektivne učinke sa smanjenjem postoperativnih razina troponina1 i kreatin kinaze-MB u pacijenata koji su primili RIPC.

Iako ove studije pružaju bolje razumijevanje neposrednih postoperativnih učinaka RIPC-a, kliničko ispitivanje koje je u tijeku u Sjedinjenim Državama razradit će RIPC u dugoročnijem okruženju tako što će biti prvo ispitivanje koje će prijaviti 12-mjesečne Bayley razvojne rezultate u bolesnika s KBS-om (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01835392, pristupljeno 3. studenog 2021.).

4.3. Mezenhimske stromalne stanice

Mezenhimalne stromalne stanice (MSC) potencijalno su terapeutsko sredstvo za hipoksičnu ozljedu mozga zbog svojih imunomodulacijskih i regenerativnih svojstava [77]. Razne studije su pokazale da MSC ubrzavaju remijelinaciju bijele tvari putem aktivacije endogenih oligodendrocitnih progenitora, promiču neurogenezu iz subventrikularne zone neuralnih progenitora i reguliraju aktivaciju mikroglije nakon hipoksično-ishemičnih moždanih inzulta [78,79].

Nedavna laboratorijska studija pokazala je da isporuka MSC-a putem CPB-a ima potencijal za ublažavanje učinaka CPB-a na neuralne matične/progenitorske stanice i za promicanje migracije neuroblasta u subventrikularnoj zoni [79]. U toj su studiji MSC-i isporučeni intraoperativno, a ne prijeoperativno jer korištenje CPB-a u kardiokirurgiji osigurava arterijski pristup koji sprječava gubitak MSC-a u plućima uočen tijekom venske injekcije. Praktičnost ove metode isporuke nedavno je ocijenjena u ex vivo CPB modelu.

Studija je pokazala da isporuka MSC ne ometa funkciju oksigenatora i ne izaziva imunogeni odgovor u domaćinu [80]. Zajedno su ovi nalazi kulminirali u pokretanju prospektivne, otvorene studije u jednom centru faze 1 koja će odrediti sigurnost i izvedivost primjene MSC-a u bolesnika s KBS-om, kao i sve neurorazvojne, neuroslikačke i postoperativne upalne razlike (https:// Clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04236479, pristupljeno 3. studenog 2021.).

4.4. Eritropoetin

Eritropoetin (EPO) je ispitivan kao potencijalna neuroprotektivna farmakološka intervencija u novorođenčadi [81]. Iako je prethodna meta-analiza četiri randomizirana ispitivanja Hendrika i sur. pokazalo je da EPO smanjuje rizik od poremećaja neurorazvoja mjeren indeksom mentalnog razvoja u dobi od 18 do 24 mjeseca [82], nedavno randomizirano ispitivanje Juula i sur. pokazalo je da primjena visokih doza EPO-a iznimno nedonoščadi nije rezultirala nižim rizikom od teškog neurorazvojnog oštećenja ili smrti u dobi od 2 godine [83].

Uz to, kliničko ispitivanje koje se posebno usredotočuje na intraoperativne i perioperativne učinke primjene EPO-a nije pokazalo značajno poboljšanje ishoda neurorazvoja nakon 1 godine života u novorođenčadi koja su bila podvrgnuta operaciji D-transpozicije velikih krvnih žila, hipoplastičnog sindroma lijevog srca ili rekonstrukcije luka aorte, iako s malom veličinom uzorka [84].

Unatoč tome, ova je studija pokazala da su proučavane doze EPO-a sigurne u novorođenčadi i da će zahtijevati buduće studije s odgovarajućim osnaživanjem kako bi se razjasnili stvarni učinci EPO-a na neurorazvoj pacijenata s KBS-om nakon neonatalne korektivne kirurgije.

4.5. Deksmedetomidin
Dugotrajna i opetovana uporaba anestetika dovodi do značajnog rizika od razvojne neurotoksičnosti u bolesnika s KBS [85,86]. Deksmedetomidin, agonist 2 adrenergičnih receptora, istraživan je u nekoliko studija kako bi se testirala njegova neuroprotektivna svojstva u populaciji oboljelih od KBS-a [87-89].

Rezultati su pokazali povezanost između primjene deksmedetomidina i smanjenih razina biomarkera neuroloških ozljeda, NES i S-100B, te su doveli do pokretanja tekućih kliničkih ispitivanja u populaciji bolesnika s KBS-om (https://clinicaltrials.gov/ct2 /show/NCT02492269, pristupljeno 3. studenog 2021.).

Osim toga, druga istraživanja o korištenju sevoflurana i specifičnih anestetičkih strategija pridružila su se deksmedetomidinu u fazi kliničkog ispitivanja i mogu proizvesti vrijedne uvide o tome kako bolje promicati očuvanje neurološke funkcije u bolesnika s KBS-om koji su podvrgnuti kardiokirurškom zahvatu (https://clinicaltrials.gov/ct2 /show/NCT03882788, pristupljeno 3. studenog 2021., https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02492269, pristupljeno 3. studenog 2021., https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03366597, pristupljeno 3. studenog 2021., https ://clinicaltrials.gov\protect\leavevmode@ifvmode\kern.5em{}/ct2/show/NCT04484922, pristupljeno 3. studenog 2021.).

Unatoč sigurnosti i učinkovitosti deksmedetomidina, poznato je da ima srčanu toksičnost uključujući bradikardiju i hipotenziju. Prilagodbu doze treba razmotriti posebno kod novorođenčadi koja imaju smanjeni klirens [90]

4.6. Čvrsta kontrola glikemije

Neurorazvoj je procijenjen u kontekstu perioperativne kontrole glikemije. Studije koje povezuju neonatalnu hipoglikemiju s nepovoljnim neurorazvojnim ishodima i hiperglikemiju s aktivacijom mikroglije i oštećenjem neurona hipokampa i frontalnog korteksa utvrdile su važnost održavanja euglikemijskog stanja u novorođenčadi [91,92].

To je dovelo do ideje da bi stroga kontrola glikemije mogla imati ulogu u njezi novorođenčadi s CHD-om. Godine 2016. Sadhwani i sur. izvijestio je o rezultatima dvocentralnog, prospektivnog, randomiziranog ispitivanja u kojem se procjenjuje neurorazvoj dojenčadi kod bolesnika s KBS-om randomiziranih na strogu kontrolu glikemije ili standardnu ​​postoperativnu skrb, u konačnici ne nalazeći razlike u rezultatima neurorazvoja u dobi od 1 godine između skupina [93].

Nadalje, studija i njezina post hoc analiza Agusa et al. otkrili su da, iako su infekcije smanjene u dojenčadi starije od 60 dana unutar skupine s strogom kontrolom glikemije, stroga kontrola glikemije nije dovela do razlike u smrtnosti, duljini boravka ili ukupnim stopama infekcije [94].

4.7. alopurinol

Ksantin oksidaza je snažan izvor slobodnih kisikovih radikala, posebice superoksida. Allopurinol je inhibitor ksantin oksidaze, koji smanjuje proizvodnju kisikovih radikala [95]. U modelu akutne hipoksije-ishemične ozljede mozga kod glodavaca pokazalo se da alopurinol smanjuje ozljedu mozga svojim antioksidativnim svojstvima utemeljenim na njegovoj sposobnosti keliranja nevezanog željeza i hvatanja slobodnih hidroksilnih radikala [96].

Nekoliko kliničkih studija pokazalo je mogući neuroprotektivni učinak u novorođenčadi s HIE. Gunes et al. kasnije su u malom randomiziranom kliničkom ispitivanju novorođenčadi s HIE-om otkrili da je liječenje alopurinolom povezano s boljim razvojnim ishodima u usporedbi s placebom u dobi od godinu dana [97]. Četiri do pet godina praćenja zasebnog ispitivanja pacijenata koji su pretrpjeli gušenje uglavnom nisu pokazala razliku u smrtnosti ili nepovoljnim razvojnim ishodima [98].

Međutim, analiza podskupina otkrila je smanjenje teških štetnih ishoda definiranih kao smrtnost ili teški invaliditet u novorođenčadi s umjerenim HIE koja su primala alopurinol. Iako su učinci alopurinola u kontekstu CHD-a nepoznati, ove su studije pokazale potencijalne koristi na životinjskim modelima i novorođenčadi s encefalopatijom.

Prospektivno randomizirano ispitivanje faze 3 koje se trenutno provodi u Nizozemskoj proučava perioperativnu i postnatalnu primjenu alopurinola kod pacijenata s KBS-om (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04217421, pristupljeno 3. studenog 2021.).

5. Perioperativna neuroprotekcija-pretkliničke studije za budući prijevod

5.1. Udahnuti H2

Plin H2 potencijalno je sredstvo sposobno riješiti neurološke ozljede povezane s CPB-om. Poznato je da se stvaranje superoksidnih aniona i naknadna proizvodnja toksičnih hidroksilnih radikala javlja u neurodegenerativnim i neuroupalnim poremećajima [99]. Bez endogenog mehanizma detoksikacije za neutralizaciju ovih hidroksilnih radikala Ljudi su osjetljivi na stanične ozljede i povećanu apoptozu koja se odvija kada reaktivne kisikove vrste (ROS) stupaju u interakciju sa staničnim komponentama [100]. Plin H2 mogao bi popuniti ovaj nedostatak svojom ulogom redukcijskog sredstva [101].

Doista, poboljšani neurološki rezultati, funkcija miokarda i preživljenje povezani su s liječenjem plinom H2 u studiji koja je uspoređivala glodavce tretirane H2- s glodavcima liječenim samo terapeutskom hipotermijom nakon 5 minuta srčanog zastoja izazvanog asfiksijom [102]. Ovi rezultati upareni s povezanosti CPB-a s cerebralnom hipoksijom doveli su do daljnjih studija na modelima CPB-a. Nedavno su Cole i sur. proučavali su kontinuiranu prije i poslije operacijsku primjenu 2,4% plina H2 u neonatalnom svinjskom modelu cerebralne hipoksično-ishemijske ozljede izazvane CPB-om [103].

Utvrdili su da je primjena plina H2 dovela do većih stopa neurološki netaknutog preživljavanja, poboljšanih rezultata neurološkog deficita i nižih volumena WMI-a i MRI-om i histološkom analizom. Pozitivni rezultati ove studije naveli su autore da predlože moguće primjene H2 u srčanoj operaciji CHD kao kao iu postavkama ekstrakorporalne membranske oksigenacije, infarkta miokarda i moždanog udara.

5.2. Inhalirani dušikov oksid

Uz CPB, duboki hipotermijski cirkulacijski zastoj (DHCA) potencira razvoj neuroloških ozljeda u bolesnika s KBS-om. Jedan od uzroka je poremećaj procesa reguliranih dušikovim oksidom (NO), uključujući ishemiju/reperfuziju, autoregulaciju cerebralnog protoka krvi i aktivaciju mikroglije [104]. Upotreba inhalacijskog NO (iNO) tijekom pedijatrijske CPB postala je popularna i objavljeno je nekoliko ispitivanja [105,106].

Ove studije pokazuju poboljšanje postoperativnih ishoda određenih protuupalnim učincima NO, ali nisu specifične za zaštitu neurona. Korištenje iNO-a zahtijeva daljnje studije. iNO ispoljava svoje neuroprotektivne učinke očuvanjem cerebralne autoregulacije, važnog čimbenika u očuvanju isporuke kisika u mozak. Ovaj je mehanizam bolje definiran u svinjskom modelu TBI-a koji je pokazao da se zaštita cerebralne autoregulacije i naknadno smanjenje ozljede hipokampusa može pripisati inhibiciji endotelina1 (ET-1) i kinaze regulirane izvanstaničnim signalom (ERK)/mitogen- Aktivirana protein kinaza (MAPK) i istodobna regulacija IL-6 [107].

Prijevod ovih nalaza na modele kardiokirurgije je razuman jer TBI i kardiokirurgija dijele posljedice poremećene cerebralne autoregulacije i oštećenja neurona. Kajimoto i sur. nedavno su istraživali protuupalne učinke inhaliranog dušikovog oksida na modelima svinja, posebno u uvjetima operacije srca s DHCA [104]. Studija je pokazala da svinje tretirane iNO-om nisu imale degeneraciju neurona, manji volumen tijela mikroglijskih stanica, veću duljinu dendritskog procesa i veću količinu segmenata grana i terminalnih točaka grana.

Sve u svemu, ovi nalazi sugeriraju smanjenu mikroglijalnu aktivaciju i održavaju dosljednost s prethodnim studijama neuroprotektivnih mehanizama iNO-a. Ovi rezultati temeljnih istraživanja vjerojatno će dovesti do budućih kliničkih studija za utvrđivanje učinkovitosti iNO-a u ublažavanju štetnih učinaka CPB-a i kardiokirurgije na razvoj neurona.

5.3. Periodično ubrzanje cijelog tijela

Predloženi neuroprotektivni učinci periodičnog ubrzanja cijelog tijela (pGz) također se temelje na njegovom potencijalu da modulira putove regulirane NO. Definiran kao ritmički obrazac ubrzanja i usporavanja duž osi od glave do stopala sličan kretnjama koje nastaju prilikom guranja kolica naprijed-natrag, pretpostavljeno je da pGz aktivira puteve endotelne sintaze dušikovog oksida (eNOS) putem pulsirajućeg stvaranja smičnog naprezanja [108].

Pojačana regulacija ovih putova, zauzvrat, potiče srčane i neuroprotektivne učinke kroz njihova protuupalna i antiapoptotička svojstva [109]. Svinjski model korišten je za istraživanje pGz predkondicioniranja kao strategije za neuroprotekciju u kardiokirurgiji i pronađena je očekivana aktivacija eNOS-a i povećana aktivacija anti-apoptotičke p-Akt/Akt i Bcl/Bax signalizacije [110].

For more information:1950477648nn@gmail.com