Poremećaj ritma spavanje-budnost povezan je s umorom povezanim s rakom kod pedijatrijske akutne limfoblastične leukemije

Lindsay MH Steur1,, Gertjan JL Kaspers1,2,3, Eus JW Van Someren4,5,6,, Natasha KA Van Eijkelenburg2, Inge M. Van der Sluis2,7, Natasja Dors2,8, Cor Van den Bos2,9, Wim JE Tissing2,10, Martha A. Grootenhuis2 i Raphaële RL Van Litsenburg1,2,*,

1Dječja bolnica Emma, ​​Amsterdam UMC, Vrije Universiteit Amsterdam, Pedijatrijska onkologija, Centar za rak Amsterdam, Amsterdam, Nizozemska,

2Princess Máxima Centar za pedijatrijsku onkologiju, Utrecht, Nizozemska,

3Dutch Childhood Oncology Group, Utrecht, Nizozemska,

4Odjel za spavanje i kogniciju, Nizozemski institut za neuroznanost (Institut Kraljevske nizozemske akademije znanosti i umjetnosti), Amsterdam, Nizozemska,

5Odjel za integrativnu neurofiziologiju, Amsterdamska neuroznanost, Centar za neurogenomiku i kognitivno istraživanje (CNCR), VU Sveučilište u Amsterdamu, Amsterdam, Nizozemska,

6Amsterdam UMC, Vrije Universiteit Amsterdam, Psihijatrija, Amsterdamska neuroznanost, Amsterdam, Nizozemska,

7Odjel za pedijatrijsku onkologiju, Dječja bolnica Sophia, Medicinski centar Erasmus, Rotterdam, Nizozemska,

8 Odjel za pedijatrijsku onkologiju, Dječja bolnica Amalia, Medicinski centar Sveučilišta Radboud, Nijmegen, Nizozemska,

9 Odjel za pedijatrijsku onkologiju, Dječja bolnica Emma, ​​Amsterdam UMC, Akademski medicinski centar, Amsterdam, Nizozemska i

10 Odjel za pedijatrijsku onkologiju, Sveučilište u Groningenu, Sveučilišni medicinski centar Groningen, Groningen, Nizozemska

Za više informacija: ali.ma@wecitanche.com

Sažetak

Ciljevi studija:

Za usporedbu ritmova spavanja i budnosti, melatonin iumor povezan s rakomu pedijatrijskih bolesnika s akutnom limfoblastičnom leukemijom (ALL) zdravoj djeci i procijeniti povezanost između ishoda spavanja i budnosti iumor povezan s rakom.

Metode:

Uključena je nacionalna kohorta ALL pacijenata (2-18 godina). Ritmovi spavanja i budnosti mjereni su pomoću aktigrafije i generirane su sljedeće varijable: Međudnevna stabilnost (IS): viši IS odražava veću stabilnost; unutardnevna varijabilnost (IV): niži IV označava manju fragmentaciju; Brojevi L5 i M10: broje aktivnosti tijekom pet najmanje odnosno 10 najaktivnijih sati; i relativna amplituda (RA): omjer L5 i M10 računa se (viši RA odražava robusniji ritam). Metabolit melatonina, 6-sulfatoksimelatonin (aMT6s), procijenjen je u urinu.Umor povezan s rakomje procijenjen s PedsQL MultidimensionalUmorSkala. Korištenjem regresijskih modela ritmovi spavanja i budnosti, aMT6 i umor povezan s rakom uspoređeni su sa zdravom djecom, a povezanost između ishoda spavanja i budnosti i umora povezanog s rakom procijenjena je u SVIH pacijenata.

Rezultati:

Ukupno je sudjelovalo 126 pacijenata (stopa odgovora: 67 posto). Brojevi IS, RA i M10 bili su niži u bolesnika u usporedbi sa zdravom djecom (p < 0,001).="" razine="" amt6s="" bile="" su="" usporedive="" sa="" zdravom="" djecom="" (p="0.425)." bolesnika="" s="" all-om="" bilo="" je="">umoranu usporedbi sa zdravom djecom (p < 0.001).="" niži="" broj="" is,="" ra="" i="" m10="" i="" viši="" iv="" bili="" su="" značajno="" povezani="" s="" većim="" brojem="" prijava="" roditelja="" povezanih="" s="">umor. Povezanost između ritmova spavanja i budnosti i umora povezanog s rakom koji su sami prijavili nije bila statistički značajna.

Zaključci:

Poremećaj ritma spavanja i budnosti povezan je s višeumor povezan s rakomu pedijatrijskih ALL bolesnika. Intervencije usmjerene na poboljšanje higijene spavanja i poticanje tjelesne aktivnosti mogu smanjitiumor povezan s rakom.

Ključne riječi: aktigrafija; akutna limfoblastna leukemija; umor povezan s rakom; tjelesna aktivnost; dječji ritam spavanja i budnosti

Uvod

Spavanje i budnost pokazuju cirkadijalni ritam, koji pokreću suprahijazmatične jezgre smještene u prednjem hipotalamusu [1]. Kako bi se uskladio cirkadijalni ciklus spavanja i budnosti s okolinskim 24-satnim ciklusom svjetlo-tama, potrebno ga je sinkronizirati vanjskim znakovima, kao što su planirano spavanje, fizička aktivnost, obroci i, što je najvažnije, svjetlo [1–4 ]. Sposobnost održavanja stabilnog ritma spavanja i budnosti može se smatrati neovisnim pokazateljem zdravlja [5]. Osim toga, poremećaj i neusklađenost ritmova spavanja i budnosti povezani su s nekoliko nepovoljnih zdravstvenih ishoda, poput kroničnog umora, oslabljenog kognitivnog funkcioniranja, povećanog rizika od kardiovaskularnih bolesti, psihijatrijskih bolesti, dijabetesa i raka [3, 6-8] . Poremećeni ritmovi spavanja i budnosti prijavljeni su u odraslih osoba s rakom [9-11]. Ozbiljnost ovih poremećaja povezana je s lošijim ishodima specifičnim za rak (uključujući oslabljen odgovor na liječenje i smanjenu stopu preživljavanja). Također, u pedijatrijskih bolesnika s akutnom limfoblastičnom leukemijom (ALL) i s tumorima središnjeg živčanog sustava (SŽS) opisani su poremećeni obrasci aktivnosti spavanja i odmora [12, 13]. I u odraslih pacijenata s rakom i u pedijatrijskih pacijenata s rakom manje robusni ritmovi spavanja i budnosti bili su povezani s težim umorom povezanim s rakom [9, 12, 13]. Umor povezan s rakom jedna je od najčešćih nuspojava liječenja raka koja traje i nakon završetka liječenja [14-17]. To je uznemirujući i onesposobljujući simptom koji narušava funkcioniranje škole i smanjuje sposobnost sudjelovanja u društvenim ulogama i aktivnostima [18, 19].

Umor povezan s rakom višedimenzionalni je problem i uzročni mehanizmi koji leže u pozadini još nisu dobro shvaćeni. Čini se vjerojatnim biopsihosocijalni model koji uključuje demografske, biološke, medicinske, funkcionalne i bihevioralne čimbenike koji pridonose umoru povezanom s rakom [15]. Ritam spavanja i budnosti, uključujući više čimbenika ovog biopsihosocijalnog modela (kao što su biološki čimbenici i čimbenici ponašanja), mogao bi igrati ulogu u uzročnosti umora povezanog s rakom. Stoga bi ritam spavanja i budnosti potencijalno mogao pružiti naznake za poboljšanje umora povezanog s rakom kod oboljelih od raka u djetinjstvu. Postoji nekoliko metoda za procjenu cirkadijurnih ritmova. Ritmovi spavanja i budnosti mogu se nenametljivo procijeniti aktigrafijom. Aktigrafija je mnogo manje invazivna u usporedbi sa zlatnim standardom polisomnografije, a osim toga, može kontinuirano bilježiti obrasce spavanja i budnosti tijekom dužih razdoblja u ambulantnom okruženju [20]. Zabilježeni vremenski niz aktivnosti može se analizirati kako bi se dobile varijable koje kvantificiraju fragmentaciju ciklusa spavanja i budnosti, njegovu sposobnost da se sinkronizira s 24-satnim ciklusom svjetlo-tama i razine dnevne i noćne tjelesne aktivnosti. Osim toga, procjena melatonina korištena je kao endogeni marker cirkadijalne disregulacije. Na proizvodnju melatonina ne utječu vanjski utjecaji osim svjetla, za razliku od drugih markera cirkadijalnog ritma, te je stoga snažan biomarker u procjeni cirkadijalne disregulacije [21].

Ne očekuje se endogeni poremećaj proizvodnje melatonina u pedijatrijskih bolesnika s ALL-om, budući da strukture uključene u proizvodnju i oslobađanje melatonina (kao što su suprahijazmatična jezgra i epifiza) općenito nisu zahvaćene. Međutim, nekoliko čimbenika tijekom terapije ALL-om (kao što su toksičnost povezana s liječenjem i hospitalizacija) može utjecati na izlaganje svjetlu i posljedično na proizvodnju melatonina [21]. Postoje ograničeni dokazi o ritmovima spavanja i budnosti i povezanosti s umorom povezanim s rakom u pedijatrijskih bolesnika s rakom [12, 13]. Takav bi odnos mogao unaprijediti naše znanje o etiologiji umora povezanog s rakom i usmjeriti razvoj intervencija za poboljšanje dobrobiti pedijatrijskih bolesnika s rakom. Nadalje, melatonin se koristi u kliničkoj praksi, iako još nije utvrđeno je li razina melatonina doista poremećena kod pedijatrijskih bolesnika s rakom. Nedavno je objavljen dokument o stajalištu u ime Pediatrics Special Interest Group Međunarodnog psihoonkološkog društva s preporukama za proširenje istraživanja spavanja u pedijatrijskoj onkologiji [22]. Preporučili su rješavanje nedostataka u razumijevanju odnosa između ritmova spavanja i budnosti i zdravstvenih ishoda duž putanje pedijatrijskog raka. Nadalje, autori su spomenuli potrebu za daljnjim istraživanjem za usmjeravanje upotrebe melatonina u pedijatrijskoj onkologiji. Stoga ova studija ima za cilj: (1) Odrediti ritmove spavanja i budnosti, razine melatonina i umor povezan s rakom u bolesnika s ALL-om i usporediti te rezultate sa zdravom djecom, i (2) Procijeniti povezanost između varijabli ritma spavanja i budnosti i umor povezan s rakom.

metode

Bolesnici i postupci

Ovdje opisani rezultati dio su studije SLAAP [SLEEP] (Spavanje u djece s akutnom limfoblastičnom leukemijom i njihovih roditelja), multicentrične studije o ritmovima spavanja (budnosti), kvaliteti života i umoru povezanom s rakom kod pedijatrijskih pacijenata sa SVIM i funkcioniranjem svojih roditelja. Procjena se sastojala od upitnika koje su prijavili pacijenti i roditelji (spavanje, kvaliteta života, umor povezan s rakom i roditeljski stres), dnevnika spavanja i 1-tjedne procjene aktigrafije. Uz to, prikupljen je prvi jutarnji urin za procjenu 6-sulfatoksimelatonina (aMT6s). Ovdje su navedeni rezultati o ritmovima spavanja i budnosti, razinama melatonina i umoru povezanom s rakom. Pacijenti su identificirani kroz registar nizozemske skupine za dječju onkologiju (DCOG) koji uključuje sve pedijatrijske pacijente s dijagnozom raka ili niskog stupnja malignosti u Nizozemskoj. Pacijenti su ispunjavali uvjete ako su: (1) liječeni u skladu s protokolom liječenja DCOG ALL-11 i (2) stariji od ili jednaki 2 godini u trenutku procjene. Nadalje, roditelji i pacijenti trebali su dovoljno vladati nizozemskim kako bi ispunili upitnike. Pacijenti su regrutirani između kolovoza 2013. i srpnja 2017. u sljedećim nizozemskim pedijatrijskim onkološkim centrima: Emma Children's Hospital/Academic Medical Center i VU University Medical Center Amsterdam, Wilhelmina's Children's Hospital/University Medical Center Utrecht, Princess Máxima Center for pediatric oncology Utrecht, Sophia Children's Bolnica/Erasmus Medical Center Rotterdam, Beatrix Children's Hospital/University Medical Center Groningen, Amalia Children's Hospital/Radboud University Medical Center Nijmegen.

Roditelji i pacijenti od 12 godina ili stariji dali su informirani pristanak za sudjelovanje. Procjena je planirana nakon prve faze liječenja (tj. uvodne i reindukcijske terapije), koja je trajala oko 3 mjeseca i smatra se najintenzivnijom fazom ALL terapije. Tijekom procjene studije, ALL tretman se sastojao od četiri 2-tjedna ciklusa. Svaki je tečaj započeo otprilike 4-dnevnim prijemom u bolnicu zbog primjene visokih doza metotreksata. Procjena je obavljena između prijema, u kućnom okruženju. Tijekom tih intervala pacijenti su primali samo oralne lijekove protiv raka (merkaptopurin) i općenito su imali malu toksičnost povezanu s liječenjem. Glukokortikoidna terapija, obilježje liječenja ALL-om i poznata po svojim učincima na san, nije korištena tijekom ove faze liječenja [12, 23, 24]. Prema ALL-11 protokolu, pacijenti su stratificirani u sljedeće rizične skupine (s povećanjem intenziteta liječenja) na temelju odgovora na liječenje i citogenetike: standardni rizik, srednji rizik i visoki rizik. U vrijeme procjene studije, većina pacijenata još nije bila informirana o svojoj stratifikaciji u rizičnu skupinu. Liječenje nije uključivalo zračenje lubanje ni za jednog pacijenta u vrijeme procjene studije. S obzirom na intenzitet liječenja i redovita primanja u bolnicu, pacijenti uglavnom ne pohađaju školu u ovom razdoblju. Institucionalni revizijski odbor Medicinskog centra Erasmus odobrio je ovu studiju.

Mjere

Anketu o sociodemografiji ispunili su roditelji. Umor povezan s rakom procijenjen je dolje navedenim valjanim i pouzdanim upitnikom. Budući da mladi ili teško bolesni pacijenti nisu u mogućnosti sami ispunjavati upitnike, prikupljeni su izvještaji roditelja i opunomoćenika za sve sudionike. Osim toga, samoizvještaje su ispunili sudionici u dobi od 8 godina i stariji. Upitnici su ispunjavani papirnom olovkom ili putem zaštićenog internetskog portala, ovisno o preferencijama roditelja/pacijenta. Roditelji su izvještavali samo o funkcioniranju djeteta, roditeljsko funkcioniranje ovdje nije opisano. Varijable ritma spavanja i budnosti izračunate su na temelju procjene 7-dnevne aktigrafije (sve dobi).

Sociodemografske informacije

Prikupljene su informacije o sljedećim varijablama pacijenata: dob, spol, vrijeme od postavljanja dijagnoze, postojeći problemi sa spavanjem koje su prijavili roditelji (da ili ne), komorbiditet (da ili ne), uporaba lijekova za spavanje (da ili ne), dijeljenje spavaće sobe ( da ili ne). Roditelji su dali podatke o sljedećim sociodemografskim podacima roditelja: dob roditelja, spol i najviši postignuti stupanj obrazovanja. Obrazovna razina definirana je prema Nizozemskoj statistici (niska obrazovna razina=bez obrazovanja, osnovna škola, niže srednje obrazovanje; srednja obrazovna razina=više srednje obrazovanje, preduniverzitetsko obrazovanje, srednje strukovno obrazovanje; visoko obrazovanje razina=visoko strukovno obrazovanje, sveučilište) [25]. Za potrebe analize, razina obrazovanja dihotomirana je na nižu (niska i srednja razina obrazovanja) naspram više razine obrazovanja (visoka razina obrazovanja).

Aktigrafski izveden ritam spavanja i budnosti

Aktigrafske procjene korištene su za izračunavanje varijabli ritma spavanja i budnosti. Actigraph (ActiGraph wGT3X-BT, Pensacola, FL) je neintruzivni uređaj koji mjeri pojavu i intenzitet pokreta udova. Aktigrafija je potvrđena u usporedbi s polisomnografijom i pokazala se prikladnom metodom za mjerenje obrazaca spavanja i budnosti u dojenčadi, djece i adolescenata [20, 26, 27]. Pacijenti su upućeni da nose actigraph na zapešću 24- sati tijekom 7 dana i da zabilježe informacije o rasporedu spavanja i buđenja (vrijeme spavanja, vrijeme buđenja, vrijeme drijemanja, vrijeme nenošenja) u dnevnik spavanja kako bi se olakšalo ispravno tumačenje aktigrafskih podataka. Vizualnim pregledom podataka i na temelju dnevnika spavanja identificirani su nevažeći podaci i uklonjeni iz daljnje analize. Podaci su se smatrali nevažećima u slučaju da je vjerojatno vrijeme netrošenja premašilo 3 uzastopna sata [5]. Razdoblje od 24- sati koje počinje na početku ovog vremena netrošenja uklonjeno je iz daljnje analize [5]. Varijable ritma spavanja i budnosti izračunate su samo ako su valjani podaci bili dostupni tijekom najmanje 72 sata [28]. Postoje različiti pristupi kvantificiranju aktigrafskih snimaka spavanja i budnosti. Dvije najčešće korištene metode su kosinor analiza i neparametarska metoda. Analiza kosinora uklapa 24-satni kosinusni val u podatke i daje procijenjenu fazu i amplitudu. Metoda je parametarska i pretpostavlja da se varijacija razine aktivnosti tijekom dana najbolje opisuje simetričnom sinusoidom od 12:12 sati. Međutim, ritam spavanja i budnosti daleko je od simetričnog i sinusoidnog. Kod odraslih i adolescenata, na primjer, postoji asimetrična raspodjela od oko 8 sati sna i 16 sati budnosti, a kod dojenčadi se razdoblja spavanja i budnosti više izmjenjuju tijekom 24-sati.

Kako bi se bolje prilagodio nesinusoidnom, asimetričnom obrascu aktivnosti svakodnevnog života, predložene su neparametrijske metode koje ne donose pretpostavke o distribuciji ritma. U skladu s tim, čini se da neparametrijska metoda točnije opisuje obrazac spavanja i budnosti od kosinor analize [28]. Sljedeće varijable ritma spavanja i budnosti dobivene su neparametrijskim metodama (definicije su navedene u tablici 1) [29]: međudnevna stabilnost (IS), unutardnevna varijabilnost (IV), brojevi M5, brojevi M10 i relativna amplituda (RA). Ove varijable također su dobivene kod zdrave djece u dobi od 2 do 18 godina s istom vrstom aktigrafa: ActiGraph wGT3X-BT, Pensacola, FL. Djeca nisu ispunjavala uvjete ako su posjetila liječnika zbog poremećaja spavanja u prethodna 3 mjeseca, koristila bilo koju vrstu lijekova za spavanje (uključujući melatonin) ili imala zdravstveno stanje koje bi potencijalno moglo utjecati na njihov san (ritam buđenja). Ova zdrava djeca nisu uparena s ovdje opisanom populacijom studije, ali su analize kontrolirane (kao što je opisano u nastavku) za čimbenike koji bi potencijalno mogli utjecati na ishode trenutne studije. Valjani aktigrafski podaci bili su dostupni za 85 zdrave djece (srednja dob: 8,5 godina [interkvartilni raspon 5,5-15,3], 50,6 posto dječaka, najviši stupanj obrazovanja roditelja: 34,1 posto niži stupanj obrazovanja i 65,9 posto viši stupanj obrazovanja). Dodatne informacije o odabiru, kriterijima uključivanja i isključivanja te socio-demografiji uzorka zdrave djece dane su kao dodatni materijal.

Urinarni aMT6s

Metaboliti melatonina mogu se lako procijeniti u uzorcima krvi, sline i urina. Razine melatonina pokazuju intraindividualnu stabilnost, ali interindividualnu varijabilnost [30]. Uzorkovanje sline kod kuće pokazalo se izvedivom metodom za procjenu pojave melatonina pri slabom svjetlu (DLMO) u pedijatrijskih bolesnika s rakom [31]. Međutim, s obzirom na mladu dob većine ALL pacijenata, višestruke procjene studija (upitnici, aktigrafija, melatonin) i vrijeme procjene tijekom liječenja, teret procjene DLMO sline smatrao se previsokim. Kako bi se smanjio teret studije, korišten je jedan jutarnji uzorak urina za procjenu aMT6s, budući da to visoko korelira s ukupnim noćnim razinama melatonina u plazmi [21, 32, 33]. Pacijenti i roditelji upućeni su da prikupe prvi jutarnji prazni urin u drugom dijelu tjedna mjerenja. Budući da su razine aMT6 u urinu značajno povezane u usporedbi u uzastopnim danima, prikupljanje urina nije bilo ograničeno na određeni dan tijekom tjedna mjerenja [21].

Pacijenti i roditelji zamoljeni su da pohrane urin u hladnjak dok se uzorak ne vrati istraživačkom timu. Borkowski i sur. [34] pokazali su stabilne razine aMT6s čak i na sobnoj temperaturi tijekom 5 dana. Uzorci urina pohranjeni su na -80 stupnjeva do analize. Stabilnost razina aMT6s tijekom vremena je dokazana i stoga je prikladan za odgođenu laboratorijsku obradu [21]. Razine aMT6s analizirane su masenom spektrometrijom razrjeđenja izotopa korištenjem online ekstrakcije čvrste faze u kombinaciji s tekućinskom kromatografijom i tandemskom spektrometrijom mase (LC-MS/MS), na Odjelu za laboratorijsku medicinu, Sveučilišni medicinski centar Groningen. Nepreciznost unutar ispitivanja bila je ispod 2,5 posto, a nepreciznost između ispitivanja bila je ispod 5,4 posto. Granica kvantifikacije za aMT6s određena je na 0,2 nmol/L. Koncentracije aMT6s prilagođene su razinama kreatinina u mokraći. U gore spomenutom uzorku zdrave djece (Dopunski materijal), uzorci urina u jutarnjim prazninama prikupljeni su kako bi se odredile razine aMT6 u mokraći zdrave djece primjerene dobi. Valjane vrijednosti aMT6s bile su dostupne za 90 zdrave djece (srednja dob: 8,9 godina [5,6–15,7], 52,2 posto dječaka).

Umor povezan s rakom

Nizozemska verzija PedsQL Multidimensional Fatigue Scale (PedsQL MFS) korištena je za procjenu umora povezanog s rakom [35, 36]. PedsQL MFS dizajniran je za mjerenje percepcije djece i roditelja o umoru kod pedijatrijskih pacijenata. Upitnik se sastoji od 18-stavki i procjenjuje pojavu problema tijekom proteklog tjedna. Koristi se 5-bodova Likertova ljestvica (skoro uvijek, često, ponekad, gotovo nikad, nikada). Stavke omogućuju ukupni rezultat umora i tri ocjene podljestvice (svakih šest stavki): opći umor (npr.: "Osjećam se umorno" ili "Osjećam se preumorno da bih provodio vrijeme sa svojim prijateljima"), umor od spavanja i odmora (npr: "Proveo sam puno vremena u krevetu" ili "Osjećam se umorno kad se ujutro probudim") i kognitivni umor (npr.: "Teško mi je zadržati pažnju na stvarima" ili "Teško mi je da se sjećam više od jedne stvari odjednom"). Stavke se vraćaju na 0–100 rezultat. Viši rezultat ukazuje na bolje funkcioniranje, odnosno manji umor povezan s rakom. U ovom istraživanju korišteni su rezultati subskala. Prethodno su prikupljeni rezultati kod zdrave nizozemske djece [35]. Izvorni skup podataka ove populacije korišten je za analize. Unutarnja konzistentnost podljestvica bila je primjerena u nizozemske zdrave djece, kao iu trenutnoj studijskoj populaciji (Cronbachova alfa: izvješća roditelja > 0,70 i samoprocjene > 0,60).

Statistička analiza

Mann Whitney U testovi i hi-kvadrat testovi korišteni su za procjenu razlika u dobi i spolu pacijenata između sudionika i onih koji nisu sudjelovali te pacijenata koji nisu bili pozvani u studiju. Predstavljena je deskriptivna statistika varijabli ritma spavanja i budnosti, vrijednosti aMT6s u mokraći korigirane za razine kreatinina (µmol/mol kreatinina) i rezultati umora povezani s rakom. Ishodi pacijenata uspoređeni su s ishodima zdrave djece korištenjem modela linearne regresije. Regresijski modeli prilagođeni su dobi, spolu i upotrebi lijekova za spavanje budući da razlike u tim ishodima između pacijenata s ALL-om i zdrave djece mogu utjecati na ishode ritma spavanja i budnosti, razine melatonina i umor povezan s rakom. Regresijski modeli za ishode ritma spavanja i budnosti i umora povezanog s rakom također su prilagođeni za najvišu postignutu razinu obrazovanja roditelja. Bolesnici s ALL-om koji su koristili melatonin bili su isključeni iz analize aMT6s mokraće. Razlike između bolesnika i zdrave djece izražene su regresijskim koeficijentom (B) s 95-postotnim intervalom pouzdanosti (CI). Dodatno, podudarnost između rezultata umora povezanih s rakom koje su ocijenili roditelji i oni koji su sami prijavili utvrđena je Pearsonovim ili Spearmanovim koeficijentima korelacije prema potrebi. Korelacije između 0.2 i 0.5 smatrane su malima, 0.5–0.8 umjerenima, a veće od ili jednake 0. 8 jaka. Povezanost između varijabli ritma spavanja i budnosti i umora povezanog s rakom procijenjena je modelima linearne regresije. Modeli su prilagođeni dobi, spolu i upotrebi lijekova za spavanje. Prilagođeni regresijski koeficijent (B) s 95-postotnim CI predstavljen je kako bi se izrazila veličina povezanosti. Za sve analize korištena je IBM SPSS statistika verzija 22.0. Dvostrana p-vrijednost od<0.05 was="" considered="" statistically="">

Rezultati

Proučavajte populaciju

Od 276 pacijenata koji su prema DCOG registru bili podobni za ispitivanje, 225 je bilo pozvano da sudjeluje (Slika 1). Pedeset i jedan pacijent nije pozvan u studiju, uglavnom zbog teškog tijeka bolesti ili logističkih razloga. Informirani pristanak dan je za 151 pacijenta (stopa odgovora 67 posto). Percipirani teret studije bio je glavni razlog nesudjelovanja. Najmanje jednu od procjena studije izvršilo je 126 djece (prijave roditelja n=122, samoprijave n=33, aktigrafija n=71, uzorci urina n=78) . Roditeljska izvješća o umoru povezanom s rakom, procjeni aktigrafije i procjeni melatonina ispunilo je 55 sudionika, od kojih je 20 sudionika također ispunilo samoprocjenu.

Osnovna obilježja

Dob i spol nisu bili statistički različiti između sudionika i onih koji nisu sudjelovali i onih koji nisu bili pozvani u studiju (tablica 2). Lijekove za spavanje koristilo je 8 sudionika u vrijeme studije: melatonin (n=5), lorazepam ( n=1), nepoznato (n=2). Kod 19 pacijenata, roditelji su prijavili već postojeće probleme sa spavanjem, a oni su se sastojali od problema s započinjanjem i održavanjem sna (n=15), spavanjem (n=1), potrebom za bratom i sestrom u sobi (n=1), a dva roditelja prijavila su manju potrebu za snom od druge djece. Srednja dob pri postavljanju dijagnoze pacijenata koji su dovršili samoprocjenu bila je 12,2 godine (dobni raspon [min–max]: 7,5–17,9), 5,9 godina (dobni raspon: 1,9–17,9) za one s valjanim podacima o ritmu spavanja i budnosti (aktivografija izvedeno) i 6,1 godina (dobni raspon: 2,3–17,9) za bolesnike s valjanim razinama aMT6s u mokraći. U aktigrafskim procjenama sudjelovalo je nešto više djevojčica (46,5 posto) u odnosu na ukupnu populaciju. Vrijeme od postavljanja dijagnoze bilo je usporedivo s ukupnom populacijom kod onih koji su sudjelovali u samoocjenjivanju, aktigrafiji i procjeni urina.

Ishodi spavanja i budnosti izvedeni aktigrafijom

Bolesnici s ALL-om imali su značajno niži IS i RA u usporedbi sa zdravom djecom, što ukazuje na manje stabilan i manje robustan ritam spavanja i budnosti (Tablica 3). Brojevi M10 bili su značajno niži u SVIH bolesnika. Broj IV i M5 nije se značajno razlikovao od zdrave djece.

Vrijednosti aMT6s u mokraći

U bolesnika s ALL-om, srednja vrijednost aMT6s bila je 26,70 (SD: 20,64) µmol/mol kreatinina, u usporedbi s 24,15 (SD: 19,69) µmol/mol kreatinina u zdrave djece. Prilagođeno prema dobi i spolu, razine aMT6s u mokraći nisu bile statistički različite između pacijenata i zdrave djece (B −2,12 (95 posto CI): (−7,35; 3,11) p-vrijednost: 0,425).

Umor povezan s rakom

Opći rezultati umora i umora od spavanja i odmora prema navodima roditelja bili su značajno niži (što ukazuje na veći umor povezan s rakom) kod pacijenata s ALL-om u usporedbi s rezultatima u zdrave djece, dok su rezultati na ljestvici kognitivnog umora bili usporedivi (Tablica 4). Rezultati općeg umora prema samoprocjeni bili su značajno niži u SVIH pacijenata, dok se rezultati spavanja i odmora i kognitivnog umora nisu značajno razlikovali od rezultata u zdrave djece. U obiteljima u kojima su bila dostupna izvješća o dijadi roditelj-proksi i dijete, roditelji-zamjenici su izvijestili o nešto nižim općim rezultatima umora (58,3 interkvartilni raspon [IQR]: 39,6–75.0), ali slično spavanje-odmor (72.{{ 16}} ± 15,5) i rezultate kognitivnog umora (72,9 [IQR: 62,5–95,8]) u usporedbi sa samoprocjenama djeteta. Podudarnost između dijada roditelj-proksi i dijete bila je umjerena (koeficijenti korelacije 0.56–0.65, p <>

Povezanost ritmova spavanja i budnosti i umora povezanog s rakom

Viši IS (tj. stabilniji ritam), viši RA (tj. robusniji ritam) i viši broj M10 (tj. više tjelesne aktivnosti tijekom dana) bili su značajno povezani s višim općim rezultatima umora i umora od spavanja i odmora prema navodima roditelja ( što ukazuje na manji umor) (Tablica 5). Viši IV (tj. fragmentiraniji ritam) bio je značajno povezan s nižim rezultatima umora od spavanja i odmora prema navodima roditelja (što ukazuje na veći umor). Brojevi L5 nisu bili značajno povezani s umorom povezanim s rakom koji su prijavili roditelji. Nijedna od varijabli ritma spavanja i budnosti nije bila značajno povezana s umorom povezanim s rakom koji su sami prijavili.

Rasprava

Ova studija pruža jedinstvene informacije o ritmovima spavanja i budnosti, razinama melatonina, umoru povezanom s rakom i povezanosti između varijabli ritma spavanja i budnosti i umora povezanog s rakom u velikom uzorku pedijatrijskih bolesnika s ALL-om, nakon prve, najintenzivnije faze terapije kada se može očekivati ​​prvi oporavak od bolesti i liječenje. Stabilnost i robusnost ciklusa spavanja i budnosti bile su smanjene u pedijatrijskih bolesnika s ALL-om u usporedbi sa zdravom djecom. Nadalje, bili su manje aktivni tijekom dana. Postoji nekoliko razloga za smanjenu stabilnost i robusnost ritma. Prvo, razine aktivnosti mogu biti općenito niske nakon intenzivnog prvog dijela terapije, kada većina pacijenata još nije u mogućnosti sudjelovati u društvenim aktivnostima, sportskim aktivnostima i pohađati školu. Drugo, kao što je prethodno spomenuto, potrebni su vanjski podražaji za sinkronizaciju biološkog sata s ciklusom svjetlo-tama, a kod pedijatrijskih pacijenata koji se liječe od ALL neki od tih podražaja mogu biti poremećeni [3]. Na primjer, roditelji ALL pacijenata mogu biti blaži u postavljanju ograničenja i jačanju pravila u pogledu higijene spavanja [37, 38]. Dnevno drijemanje fragmentira ritam spavanja i budnosti i opisano je u pedijatrijskih bolesnika s ALL-om [23, 24]. Međutim, fragmentacija nije pronađena u našem istraživanju. Niske razine tjelesne aktivnosti u našem uzorku mogle su dovesti do manje fragmentacije ritma. Nadalje, procjene su planirane kod kuće u fazi s manjom toksičnošću povezanom s liječenjem, što je omogućilo prvi oporavak, što je moglo smanjiti fragmentaciju ritma. Štoviše, pacijenti u prethodnim studijama koji su prijavili fragmentaciju bili su na liječenju održavanja i primali su deksametazon, dok su se procjene u trenutnoj studiji odvijale u razdoblju bez glukokortikoida [23, 24]. Razine melatonina bile su usporedive s onima kod zdrave djece. Pomaknuta izloženost svjetlu-tami utječe na proizvodnju melatonina [21].

Poremećena proizvodnja i oslobađanje melatonina kao rezultat smanjene stabilnosti ritma spavanja i budnosti u našoj studijskoj populaciji se mogla očekivati, ali nije pronađena. Međutim, iako jutarnji aMT6 visoko koreliraju s noćnim vršnim razinama melatonina, DLMO se ne može procijeniti jednim jutarnjim prikupljanjem urina. DLMO stoga još uvijek može biti drugačiji u pedijatrijskih bolesnika s ALL-om u usporedbi sa zdravom djecom. Melatonin je korišten u 4 posto (5/125) pacijenata u trenutnoj studiji. Melatonin je dostupan u slobodnoj prodaji u Nizozemskoj i stoga kliničari nisu uvijek svjesni upotrebe melatonina. Međutim, budući da je melatonin indiciran samo u bolesnika s poremećajima cirkadijalnog ritma, nije samo važno da su kliničari svjesni dodavanja melatonina, već i da trebaju biti oprezni pri propisivanju melatonina. Iako se melatonin može činiti relativno sigurnim, nedovoljno su poznati mogući kasni učinci dugotrajne primjene tijekom ranog razvoja. Štoviše, pogrešno doziranje i vremenski raspored egzogenog melatonina mogu utjecati na biološki sat i uzrokovati nepovoljno cirkadijalno fazno pomicanje [39]. Stoga se savjetuje prepisivanje melatonina od strane liječnika koji je upoznat s melatoninom i poremećajima cirkadijalnog ritma [39]. Nadalje, opcije bez lijekova (kao što su vremenski ograničene manipulacije jakim i prigušenim svjetlom) također treba razmotriti kako bi se podržalo endogeno oslobađanje melatonina u pojedinačnim slučajevima gdje je cirkadijalni ritam poremećen [39]. U skladu s literaturom, više umora povezanog s rakom zabilježen je u ovoj ALL populaciji, s izuzetkom kognitivnog umora povezanog s rakom [14, 16]. Odsutnost kognitivnog umora povezanog s rakom, koji je u skladu s prethodnom studijom u adolescenata s rakom, vjerojatno je posljedica nižih kognitivnih zahtjeva i očekivanja u ovoj ranoj fazi terapije [16].

Cistanche para que sirve, Kliknite na sliku za više informacija!

Slično kao u pedijatrijskih pacijenata s ALL-om tijekom liječenja održavanja, jače poremećen ritam spavanja i budnosti bio je povezan s višim razinama umora povezanog s rakom koje su prijavili roditelji [12]. Nadalje, potvrdili smo prethodno prijavljenu povezanost između povećanog umora povezanog s rakom i niže razine tjelesne aktivnosti [40, 41]. Povezanost s ishodima spavanja i budnosti nije pronađena za samoprijavljeni umor povezan s rakom. Mali broj dostupnih samoizvješća mogao je ograničiti osjetljivost za pronalaženje značajne povezanosti. Štoviše, uobičajene su razlike u ishodima koje su prijavili pacijenti i roditelji [42-44]. Mehanizmi suočavanja razlikuju se za pacijente i roditelje. Pacijenti mogu promijeniti svoju procjenu simptoma tijekom liječenja raka, što se opisuje kao "pomak u odgovoru", dok roditelji mogu pretjerano prijavljivati ​​simptome zbog zabrinutosti za zdravlje svog djeteta [37, 42, 45]. S obzirom na mnoge nepovoljne zdravstvene ishode, pa čak i gore ishode povezane s rakom koji su povezani s poremećenim ritmom spavanja i budnosti u studijama na odraslim osobama, važni su napori za poboljšanje ritma spavanja i budnosti u pedijatrijskih bolesnika s rakom [3, 10, 11]. Strože rutine odlaska na spavanje i sudjelovanje u neprikladnim razinama tjelesne aktivnosti što je prije moguće mogu poboljšati robusnost ritma spavanja i buđenja. Kliničari bi stoga trebali biti svjesni zdravog ponašanja u spavanju i obratiti pozornost na higijenu spavanja i tjelesnu aktivnost u ovoj populaciji. Intervencije koje kombiniraju obrazovanje o higijeni spavanja i tjelesnu aktivnost mogu poboljšati ritam spavanja i budnosti i već su dokazale izvedivost i prihvatljivost u pedijatrijskih pacijenata s ALL-om [46, 47]. Nadalje, povezanost između tjelesne aktivnosti i umora povezanog s rakom implicira da takve intervencije mogu pružiti prilike za poboljšanje umora povezanog s rakom u ovoj populaciji.

Ova studija pruža vrijedne dodatne informacije postojećoj literaturi, budući da je to prva studija u pedijatrijskih bolesnika s ALL-om koja je ispitala varijable ritma spavanja i budnosti korištenjem neparametarskih metoda i odredila razine melatonina. Međutim, potrebno je spomenuti neka ograničenja studije. Prvo, nisu svi pacijenti sudjelovali u svim procjenama studije (upitnici, aktigrafija i procjena melatonina). Stoga se pristranost sudjelovanja, na primjer, temeljena na toksičnosti liječenja, ne može u potpunosti isključiti. Studija je stoga možda podcijenila poremećaje ritma spavanja i budnosti i umor povezan s rakom. Drugo, zbog malog uzorka dostupnih vlastitih izvješća ove rezultate treba tumačiti s oprezom. Treće, obitelji s višom razinom obrazovanja bile su prezastupljene u našem uzorku u usporedbi s općom nizozemskom populacijom [25]. Budući da je niži socioekonomski status povezan s manje zdravim ponašanjem u spavanju, naša je studija možda podcijenila prevalenciju i težinu poremećenog ritma spavanja i budnosti [48]. Konačno, noćno mokrenje nije registrirano. Dobivanjem razine aMT6s prvog jutra, vjerojatno nismo uhvatili ukupno izlučivanje melatonina kod djece s noćnim mokrenjem. Ovom metodom mogli smo, dakle, podcijeniti razine aMT6s. Međutim, Wada i sur. [49] izvijestili su o sličnim povezanostima između razina aMT6s i socio-demografskih podataka u njihovom ukupnom uzorku u usporedbi s podskupinom djece koja vjerojatno nisu mokrila tijekom noći.

Zaključno, pedijatrijski bolesnici s ALL-om imaju manje stabilan i manje robustan ritam spavanja i budnosti, manje su fizički aktivni i osjećaju veći umor povezan s rakom nakon prve, najintenzivnije faze terapije. Poremećaj ritma spavanja i budnosti povezan je s povećanom razinom umora povezanog s rakom kod ovih pacijenata. Kliničari bi stoga trebali paziti na higijenu spavanja i poticati tjelesnu aktivnost vodeći se fizičkim stanjem bolesnika. Longitudinalne studije važne su za otkrivanje razvoja povezanosti između ritmova spavanja i budnosti i umora povezanog s rakom tijekom i nakon liječenja. Nadalje, potrebne su intervencije usmjerene na poboljšanje higijene spavanja i poticanje tjelesne aktivnosti što je ranije moguće, kako bi se na kraju smanjio umor povezan s rakom, čest i uznemirujući simptom kod pedijatrijskih onkoloških bolesnika.

Reference

1. Hofstra WA, et al. Kako procijeniti cirkadijalni ritam kod ljudi: pregled literature. Ponašanje epilepsije. 2008;13(3):438–444.

2. Duffy JF, et al. Zahvaćanje ljudskog cirkadijalnog sustava svjetlom. J Biol Ritmovi. 2005;20(4):326–338.

3. Baron KG, et al. Cirkadijalni neusklađenost i zdravlje. Int Rev Psychiatry. 2014;26(2):139–154.

4. Scheer FA, et al. Svjetlo okoline i suprahijazmatska jezgra međusobno djeluju u regulaciji tjelesne temperature. Neuroznanost. 2005;132(2):465–477.

5. Luik AI, et al. Stabilnost i fragmentacija ritma aktivnosti kroz ciklus spavanja i budnosti: važnost dobi, načina života i mentalnog zdravlja. Chronobiol Int. 2013;30(10):1223–1230.

6. Luik AI, et al. Povezanost 24-h ritma aktivnosti i spavanja s kognicijom: populacijska studija osoba srednje i starije dobi. Sleep Med. 2015;16(7):850–855.

7. Eismann EA, et al. Cirkadijalni učinci u psihoneuroendokrinim i imunološkim putevima relevantnim za rak. Psihoneuroendokrinologija. 2010;35(7):963–976.

8. Pedersen M, et al. Poremećaji ritma spavanja i budnosti i percepcija sna u sindromu kroničnog umora adolescenata. J Sleep Res. 2017;26(5):595–601.

9. Berger AM, et al. Obrasci cirkadijanskih ritmova aktivnosti i njihov odnos s umorom i anksioznošću/depresijom u žena liječenih adjuvantnom kemoterapijom raka dojke. Support Care Cancer. 2010;18(1):105–114.

10. Mormont MC, et al. Označeni 24-h ritmovi odmora/aktivnosti povezani su s boljom kvalitetom života, boljim odgovorom i dužim preživljenjem u bolesnika s metastatskim kolorektalnim rakom i dobrim statusom performansi. Clin Cancer Res. 2000;6(8):3038-3045.

11. Savard J, et al. Bolesnice s rakom dojke imaju progresivno oštećenje ritma spavanja i budnosti tijekom kemoterapije. Spavati. 2009;32(9):1155-1160.

12. Rogers VE, et al. Poremećaj cirkadijalnog ritma aktivnosti javlja se tijekom terapije deksametazonom u djece s leukemijom. Dječji rak krvi. 2014;61(11):1986–1991.

13. Rogers VE, et al. Odnos između cirkadijanskih ritmova aktivnosti i umora u hospitalizirane djece s karcinomom CNS-a koja primaju kemoterapiju u visokim dozama. Support Care Cancer. 2019.

14. Darezzo Rodrigues Nunes M, et al. Umor i iskustvo spavanja kod kuće kod djece i adolescenata s rakom. Oncol Nurs Forum. 2015;42(5):498–506.

15. Barsevick AM, et al.; Sastanak planiranja kliničkih ispitivanja Nacionalnog instituta za rak. Preporuke za istraživanje visokog prioriteta o umoru povezanom s rakom kod djece i odraslih. J Natl Cancer Inst. 2013;105(19):1432–1440.

16. Daniel LC, et al. Umor kod adolescenata s rakom u usporedbi sa zdravim adolescentima. Dječji rak krvi. 2013;60(11):1902–1907.

17. Nap-van der Vlist MM, et al. Umor u dječjoj kroničnoj bolesti. Arch Dis Child. 2019.

18. Knight SJ, et al. Funkcioniranje škole kod adolescenata sa sindromom kroničnog umora. Front Pediatr. 2018;6:302.

19. Salter A, et al. Povezanost umora i društvenog sudjelovanja u multiploj sklerozi procijenjena pomoću dva različita instrumenta. Poremećaj odnosa s multi sklerom. 2019;31:165-172.

20. Ancol-Israel S, et al. Uloga aktigrafije u proučavanju spavanja i cirkadijurnih ritmova. Spavati. 2003;26(3):342–392.

21. Mirick DK, et al. Melatonin kao biomarker cirkadijalne disregulacije. Biomarkeri epidemiola raka Prev. 2008;17(12):3306-3313.

22. Daniel LC, et al. Poziv na akciju za prošireno istraživanje spavanja u pedijatrijskoj onkologiji: dokument o stajalištu u ime Pedijatrijske posebne interesne skupine Međunarodnog psihoonkološkog društva. Psihoonkologija. 2019 104:1090–1095.

23. Rosen G, et al. Učinci deksametazona na spavanje u male djece s akutnom limfoblastičnom leukemijom. Sleep Med. 2015;16(4):503–509.

24. Hinds PS, et al. Deksametazon mijenja san i umor u pedijatrijskih bolesnika s akutnom limfoblastičnom leukemijom. Rak. 2007;110(10):2321-2330.

25.Standard Onderwijsindeling 2016 [Standardna obrazovna klasifikacija]. Den Haag/Heerlen, Nizozemska: Centraal Bureau voor de Statistiek [Nizozemska statistika]; 2016.

26. Sadeh A, et al. Uloga aktigrafije u medicini spavanja. Sleep Med Rev. 2002;6(2):113–124.

27. Sadeh A, et al. Uloga aktigrafije u evaluaciji poremećaja spavanja. Spavati. 1995;18(4):288–302.

28. Mitchell JA, et al. Varijacije u aktigrafski procijenjenim obrascima odmora i aktivnosti prema demografskim čimbenicima. Chronobiol Int. 2017;34(8):1042–1056.

29. Van Someren EJ, et al. Terapija jakim svjetlom: poboljšana osjetljivost na njegove učinke na ritmove odmora i aktivnosti u bolesnika s Alzheimerovom bolesti primjenom neparametarskih metoda. Chronobiol Int. 1999;16(4):505–518.

30. Mahlberg R, et al. Normativni podaci o dnevnom profilu 6-sulfatoksimelatonina u mokraći u zdravih ispitanika u dobi od 20 do 84 godine. Psihoneuroendokrinologija. 2006;31(5):634–641.

31. Mandrell BN, et al. Prikupljanje melatonina iz sline kod kuće: metodologija za djecu i adolescente. Dev Psychobiol. 2018;60(1):118–122.

32. Cook MR, et al. Jutarnja urinarna procjena noćnog lučenja melatonina u starijih žena. J Pineal Res. 2000;28(1):41–47.

33. Graham C, et al. Predviđanje noćnog melatonina u plazmi iz jutarnjih mjerenja mokraće. J Pineal Res. 1998;24(4):230–238.

34. Borkowski CJ, et al. Izlučivanje melatonina u ljudi procijenjeno mjerenjem njegovog metabolita, 6-sulfatoksimelatonina. Clin Chem. 1987;33(8):1343-1348.

35. Gordijn M, et al. Umor kod djece: pouzdanost i valjanost nizozemske PedsQL™ višedimenzionalne skale umora. Qual Life Res. 2011;20(7):1103-1108.

36. Varni JW, et al. PedsQL u pedijatrijskom raku: pouzdanost i valjanost generičkih temeljnih ljestvica inventara pedijatrijske kvalitete života, višedimenzionalne ljestvice umora i modula raka. Rak. 2002;94(7):2090-2106.

37. Long KA, et al. Odgoj djece u kontekstu dječjeg raka: perspektive roditelja i stručnjaka. Dječji rak krvi. 2014;61(2):326–332.

38.McCarthy MC, et al. Jesu li roditeljska ponašanja povezana s problemima spavanja djeteta tijekom liječenja akutne limfoblastične leukemije? Cancer Med. 2016;5(7):1473–1480.

39. Keijzer H, et al. Zašto se početak melatonina pri slabom svjetlu (DLMO) treba mjeriti prije liječenja pacijenata s poremećajima spavanja cirkadijalnog ritma. Sleep Med Rev. 2014;18(4):333–339.

40. Hooke MC, et al. Korištenje fitness trackera za poticanje tjelesne aktivnosti u djece s akutnom limfoblastičnom leukemijom. Dječji rak krvi. 2016.; 63(4): 684–689.

41. Van Dijk-Lokkart EM, et al. Longitudinalni razvoj umora i tjelesne aktivnosti povezanih s rakom u dječjoj dobi oboljelih od raka. Dječji rak krvi. 2019;66(12):e27949.

42. Gordijn MS, et al. Spavanje, umor, depresija i kvaliteta života u osoba koje su preživjele akutnu limfoblastičnu leukemiju u djetinjstvu. Dječji rak krvi. 2013;60(3):479–485.

43. Parsons SK, et al. Usporedba longitudinalnih procjena kvalitete života pacijenata i roditelja novodijagnosticirane djece s rakom: vrijednost perspektive oba ocjenjivača. Qual Life Res. 2012;21(5):915–923.

44. Upton P, et al. Dogovor roditelja i djeteta oko instrumenata kvalitete života povezanih sa zdravljem djeteta: pregled literature. Qual Life Res. 2008;17(6):895–913.

45. Visser MR, et al. Kako pomak odgovora može utjecati na mjerenje promjene umora. J Upravljanje simptomima boli. 2000;20(1):12–18.

46. ​​Županec S, et al. Intervencija higijene spavanja i opuštanja za djecu s akutnom limfoblastičnom leukemijom: pilot randomizirano kontrolirano ispitivanje. Nurs za rak. 2017;40(6):488–496.

47. Moyer-Mileur LJ, et al. Fitness djece s akutnom limfoblastičnom leukemijom standardnog rizika tijekom terapije održavanja: odgovor na program vježbanja i prehrane kod kuće. J Pediatr Hematol Oncol. 2009;31(4):259–266.

48. Acebo C, et al. Obrasci spavanja/buđenja izvedeni iz praćenja aktivnosti i majčinog izvješća za zdravu djecu od 1- do 5- godina. Spavati. 2005;28(12):1568–1577.

49. Wada K, et al. Povezanost 6-sulfatoksimelatonina u urinu s demografijom, tjelesnom masom, spolnim steroidima i čimbenicima životnog stila u predškolske japanske djece. Ann Epidemiol. 2013;23(2):60–65.