Sirtuini u zdravlju i bolesti bubregaⅠ

Sirtuini (SIRT) su priznati regulatori dugovječnosti u modelnim organizmima. Od početnog otkrića da SIRT-ovi produljuju životni vijek kod nematoda i muha, karakterizacija ovih proteina dovela je do razumijevanja njihove uloge kao osjetljivih senzora koji povezuju metaboličku aktivnost s oksidativnim statusom. SIRT igraju glavne uloge u važnim biološkim procesima u razvoju bubrega i fiziološkoj funkciji, uključujući metabolizam mitohondrija, oksidativni stres, autofagiju, popravak DNA i upalu. Nadalje, promjene u aktivnosti SIRT povezane su s patofiziologijom i napredovanjem akutnih i kroničnih bolesti bubrega, uključujući akutnu ozljedu bubrega, dijabetičku nefropatiju, kroničnu bolest bubrega, policističnu bolest bubrega, autoimune bolesti i starenje bubrega.

Kliknite na Cistanche za bolest bubrega

Renoprotektivni učinci SIRT-a u ovim bolestima čine ih privlačnijim terapijskim ciljevima. Nekoliko spojeva koji aktiviraju SIRT pokazali su korisne učinke na modelima bolesti bubrega; međutim, potrebna su daljnja istraživanja novih proteinskih strategija usmjerenih na SIRT za liječenje i/ili prevenciju bolesti bubrega i produljenje životnog vijeka kod ljudi.

Glavne točke

Sirtuini (SIRT) u početku su privukli veliki znanstveni interes zbog njihove navodne uloge u reguliranju životnog vijeka u eksperimentalnim modelima; međutim, sada su općenito prepoznati kao pokretači zdravog starenja.

SIRT reguliraju ključne procese u staničnoj homeostazi, uključujući metabolizam, funkciju mitohondrija, oksidativni stres, popravak DNK, apoptozu, starenje i upalu.

SIRT igraju važnu ulogu u razvoju i fiziologiji bubrega zbog svojih širokih citoprotektivnih učinaka na visoko specijalizirane i diferencirane tipove bubrežnih stanica, uključujući podocite i tubularne stanice.

Promjene SIRT-a identificirane su kao pokretač raznih bolesti bubrega kod ljudi i eksperimentalnih modela, uključujući akutnu ozljedu bubrega, kroničnu bolest bubrega i dijabetičku bolest bubrega.

Identifikacija spojeva koji djeluju na sirtuin glavni je cilj u ovom području; pokazalo se da neki spojevi koji aktiviraju sirtuin pojačavaju aktivnost SIRT i daju bubrežnu zaštitu u eksperimentalnim modelima, no malo ih je ušlo u klinička ispitivanja.

Kako bi se ostvario potencijal ovih intervencija u liječenju i prevenciji bolesti bubrega i povećanju ljudskog zdravstvenog vijeka, potrebni su novi spojevi koji ciljaju SIRT s poboljšanom snagom i bioraspoloživošću.

Uvod

Sirtuini (SIRT) su klasa evolucijski očuvanih histon deacetilaza (HDAC) čija aktivnost zahtijeva nikotinamid adenin dinukleotid (NAD+). Od njihovog prvog otkrića prije 30 godina, proteini ove porodice bili su u fokusu opsežnih istraživanja, prvenstveno zbog njihove navodne uloge u regulaciji životnog vijeka u modelnim organizmima, uključujući Saccharomyces cerevisiae, Caenorhabditis elegans i muhu Melanogaster. Dodatno, najmanje jedan SIRT, SIRT6, povezan je sa životnim vijekom kod mužjaka miševa. Međutim, početni entuzijazam za SIRT kao proteine ​​dugovječnosti je splasnuo jer su kasnije studije dovele u pitanje mišljenje da SIRT utječu na životni vijek nematoda i insekata.

Kako se rasprava o ulozi SIRT-ova u dugovječnosti razvija, brojne su studije pokazale da su SIRT-ovi ključni posrednici u balansiranju prekomjernih stresora u metabolički aktivnim organima, uključujući bubrege. Ova otkrića dovode do koncepta da su SIRT važni pokretači zdravog starenja, a ne regulatori dugovječnosti. Na primjer, prekomjerna ekspresija Sirt1 specifičnog za mozak kod miševa značajno odgađa starenje. Nasuprot tome, brisanje Sirt3 ili Sirt6 uzrokuje prerano oštećenje organa povezano sa starenjem kod miševa.

Ovaj članak daje pregled uloge SIRT-ova u regulaciji razvoja bubrega i fizioloških procesa kao što su homeostaza stanične energije, antioksidativna aktivnost i popravak DNA. Također raspravljamo o molekularnim mehanizmima koji leže u pozadini važne uloge SIRT-ova u patogenezi akutnih i kroničnih bolesti bubrega, fokusirajući se na najčešće proučavane SIRT-ove, SIRT1, SIRT3 i SIRT6. Konačno, ističemo potencijal SIRT-ova kao terapeutskih ciljeva za suzbijanje bubrežne bolesti i starenja bubrega kod ljudi te potrebu za identificiranjem novih strategija za stimulaciju ovih proteina.

sirtuini sisavaca

Svi SIRT-ovi sadrže katalitičku jezgru od približno 270 ostataka i N- i C-terminalnih fragmenata koji variraju u duljini i sekvenci. SIRT-ovi sisavaca djeluju u različitim staničnim odjeljcima, gdje pokazuju specifičnost za širok raspon supstrata acil proteina.

Svi SIRT osim SIRT4 pokazuju aktivnost deacetilaze kroz dva uzastopna koraka; NAD+ se prvo cijepa na nikotinamid (NAM) i ADP-ribozu, a zatim služi kao akceptor za lizin acetilnu skupinu ciljnog proteina. Stvara O-acetil-ADP-ribozu (2′-O-malonil-ADP-riboza, 2′-OAADPr). SIRT5 ima dodatnu aktivnost acilaze i prenosi malonilnu ili sukcinilnu skupinu u lizinu ciljnog proteina na ADP ribozu, stvarajući 2'-O-malonil-ADP ribozu (2'-O-malonil-ADP-riboza, 2'-OMADP ) i 2'-O-sukcinil-ADP-riboza (2'-O-sukcinil-ADP-riboza, 2'-OSADP). SIRT4 ima aktivnost ADP-riboziltransferaze i potiče prijenos ADP-riboze iz NAD+ u lizin ciljnog proteina za generiranje NAM-a. Metaboličko stanje stanice određuje razine NAD+ i aktivnost enzima SIRT.

nuklearni sirtuini

Tri SIRT1, SIRT6 i SIRT7 su lokalizirana u jezgri. Najčešće proučavan nuklearni SIRT je SIRT1, koji deacetilira histone na H4 lizinu 16 (H4K16) i H3 lizinu 9 (H3K9), čime se regulira transkripcija gena. Također je prijavljena citoplazmatska lokalizacija SIRT1. Citoplazmatski SIRT1 povezan je s deacetilacijom nehistonskih proteina, uključujući transkripcijske faktore koji se vežu na DNA i njihove koregulacijske molekule, dodatno proširujući biološku ulogu ovog proteina.

SIRT6 izravno deacetilira histone H3K9 i H3K56 i igra važnu ulogu u održavanju stabilnosti genoma i funkcije telomera. Ciljevi SIRT7 ostaju uglavnom neotkriveni. SIRT7 je uglavnom lokaliziran u nukleolusu, povezan s mehanizmom RNA polimeraze I, i potreban je za transkripciju ribosomske DNA. Također je identificiran citoplazmatski skup SIRT7 koji bi mogao igrati ulogu u replikativnom starenju.

Citoplazmatski sirtuini

Citosolni SIRT2 stupa u interakciju s mikrotubulima i deacetilira lizin 40 -mikrotubula. U većini somatskih stanica, acetilirani tubulin je potreban za mitozu i lokaliziran je na organele uključene u različite faze staničnog ciklusa. Sposobnost SIRT2 da ograniči acetilaciju tubulina igra ulogu u regulaciji mitoze. Konkretno, SIRT2 je reguliran prema gore u G2/M fazi i inhibiran u M fazi kako bi pospješio izlazak iz mitoze u staničnom ciklusu. Neuspjeh inhibicije SIRT2 produžuje M fazu.

mitohondrijski sirtuini

SIRT3 je opisan kao glavni regulator globalne deacetilacije proteina mitohondrija, na temelju početnih otkrića da su miševi s nedostatkom SIRT3-imali višu razinu acetilacije proteina mitohondrija, dok miševi s nedostatkom Sirt4- i Sirt5- imali niže razine acetilacije mitohondrijskih proteina. SIRT3 se također nalazi u jezgri, gdje cilja na histone H3 i H4. Tijekom odgovora na stres, nuklearni SIRT3 može se premjestiti u mitohondrije, što sugerira da bi mogao biti ključni regulator obrambenih mehanizama protiv oštećenja stanica.

Unutar mitohondrija, SIRT4 je primarno ADP-ribozilaza i, za razliku od drugih SIRT-ova, inaktivirana je u uvjetima ograničenja kalorija. SIRT5 je izvorno identificiran kao mitohondrijska deacetilaza, ali prisutnost ostataka arginina (Arg105) i tirozina (Tyr102) u njegovom aktivnom mjestu daje dodatne aktivnosti deklonaze ​​i sukcinata.

Kako Cistanche liječi bubrežne bolesti?

Cistancheje tradicionalni kineski biljni lijek koji se stoljećima koristi za liječenje raznih zdravstvenih stanja, uključujućibubregbolest. Dobiva se iz osušenih stabljikaCistanchedeserticola, biljka porijeklom iz pustinja Kine i Mongolije. Glavne aktivne komponente cistanhe sufeniletanoidglikozidi, ehinakozid, iakteozid, za koje je utvrđeno da imaju blagotvoran učinak na zdravlje bubrega.

Bolest bubrega, također poznata kao bolest bubrega, stanje je u kojem bubrezi ne funkcioniraju pravilno. To može rezultirati nakupljanjem otpadnih tvari i toksina u tijelu, što dovodi do raznih simptoma i komplikacija. Cistanche može pomoći u liječenju bolesti bubrega kroz nekoliko mehanizama.

Prvo, otkriveno je da cistanche ima diuretička svojstva, što znači da može povećati proizvodnju urina i pomoći u uklanjanju otpadnih tvari iz tijela. To može pomoći u smanjenju opterećenja bubrega i sprječavanju nakupljanja toksina. Poticanjem diureze, cistanche također može pomoći u smanjenju visokog krvnog tlaka, česte komplikacije bolesti bubrega.

Štoviše, pokazalo se da cistanche ima antioksidativne učinke. Oksidativni stres, uzrokovan neravnotežom između proizvodnje slobodnih radikala i tjelesne antioksidativne obrane, igra ključnu ulogu u napredovanju bolesti bubrega. pomažu neutralizirati slobodne radikale i smanjuju oksidativni stres, čime štite bubrege od oštećenja. Feniletanoidni glikozidi pronađeni u cistanči posebno su učinkoviti u hvatanju slobodnih radikala i inhibiciji peroksidacije lipida.

Osim toga, otkriveno je da cistanche ima protuupalno djelovanje. Upala je još jedan ključni čimbenik u razvoju i napredovanju bolesti bubrega. Protuupalna svojstva Cistanche pomažu u smanjenju proizvodnje proupalnih citokina i inhibiraju aktivaciju obaveznih putova upale, čime se ublažava upala u bubrezima.

Nadalje, dokazano je da cistanche ima imunomodulatorne učinke. Kod bolesti bubrega, imunološki sustav može biti disreguliran, što dovodi do pretjerane upale i oštećenja tkiva. Cistanche pomaže regulirati imunološki odgovor modulirajući proizvodnju i aktivnost imunoloških stanica, poput T stanica i makrofaga. Ova imunološka regulacija pomaže smanjiti upalu i spriječiti daljnje oštećenje bubrega.

Štoviše, utvrđeno je da cistanche poboljšava funkciju bubrega promicanjem regeneracije bubrežnih cijevi sa stanicama. Epitelne stanice bubrežnih tubula igraju ključnu ulogu u filtraciji i reapsorpciji otpadnih produkata i elektrolita. Kod bolesti bubrega te se stanice mogu oštetiti, što dovodi do oštećenja bubrežne funkcije. Sposobnost Cistanche da promiče regeneraciju ovih stanica pomaže vratiti ispravnu funkciju bubrega i poboljšati cjelokupno zdravlje bubrega.

Osim ovih izravnih učinaka na bubrege, utvrđeno je da cistanche ima blagotvoran učinak na druge organe i sustave u tijelu. Ovaj holistički pristup zdravlju posebno je važan kod bolesti bubrega, jer stanje često utječe na više organa i sustava. dokazano je da che ima zaštitne učinke na jetru, srce i krvne žile, koji su obično pogođeni bolešću bubrega. Promicanjem zdravlja ovih organa, cistanche pomaže poboljšati cjelokupnu funkciju bubrega i spriječiti daljnje komplikacije.

Zaključno, cistanche je tradicionalni kineski biljni lijek koji se stoljećima koristi za liječenje bolesti bubrega. Njegove aktivne komponente imaju diuretičko, antioksidativno, protuupalno, imunomodulatorno i regenerativno djelovanje, čime se poboljšava rad bubrega i štite bubrege od daljnjeg oštećenja. , cistanche ima blagotvoran učinak na druge organe i sustave, što ga čini holističkim pristupom liječenju bolesti bubrega.