Sirtuini u zdravlju i bolestima bubregaⅣ

akutna ozljeda bubrega

Bez obzira na početnu ozljedu, disfunkcija i gubitak tubularnih epitelnih stanica igraju ključnu ulogu u evoluciji akutne ozljede bubrega (AKI). U tom kontekstu, mitohondrijska disfunkcija identificirana je kao najraniji patološki znak koji prethodi gubitku tubularnih stanica. U skladu s ovim opažanjem, gomilanje dokaza sugerira da SIRT1 ima zaštitnu ulogu u AKI. Prekomjerna ekspresija SIRT1 specifična za bubrežne tubularne stanice dovoljna je za zaštitu od AKI izazvane cisplatinom u miševa. U modelu ishemijsko-reperfuzijske ozljede (IRI) AKI, potrebna je SIRT1-deacetilacija PGC1 za promicanje mitohondrijske biogeneze i oksidativnog disanja. Održavajte opskrbu energijom za popravak kanalića nakon ozljede. U skladu s ovim rezultatom, utišavanje SIRT1 značajno je pogoršalo bubrežni IRI. Sposobnost SIRT1 da zaštiti bubreg od ozljeda također se pripisuje njegovoj ulozi u suzbijanju upalnog odgovora epitelnih stanica bubrežnih tubula ciljanjem na puteve NF-κB i Nrf2. Ovi nalazi daju teoretsku osnovu za upotrebu aktivatora SIRT1 za sprječavanje AKI, uključujući flavonoide, agonist AMPK 5-aminoimidazol-4-karboksamid ribonukleotid (AICAR) i resveratrol.

Kliknite na Cistanche za bolest bubrega

Pokazalo se da prekomjerna ekspresija SIRT6 smanjuje oštećenje bubrega izazvano cisplatinom. SIRT6 inhibira ekspresiju ERK1 i ERK2 deacetilacijom histona H3K9, čime inhibira upalu i apoptozu. Od potencijalnog kliničkog značaja, SIRT6 se izražava u ozlijeđenim bubrezima ženki, ali ne i mužjaka miševa, što sugerira da bi SIRT6 mogao biti molekularna determinanta zaštite ženki kod AKI.

Budući da promijenjena mitohondrijska homeostaza prevladava u AKI, uloga mitohondrijskih SIRT-ova, posebno SIRT3, vrlo je zanimljiva tema. U mišjem modelu AKI izazvanom cisplatinom, smanjena bubrežna ekspresija proteina SIRT3 bila je povezana s nakupljanjem markera oksidativnog stresa i povećanom fisijom mitohondrija kao rezultat hiperacetilacije i regulacije Opa1. Pokazalo se da SIRT3 regulira ekspresiju Opa1 kroz deacetilaciju i inaktivaciju ATP-ovisne cinkove metaloproteaze YME1L1, ubrzavajući cijepanje Opa1 i dovodeći do fragmentacije mitohondrijske mreže. Slično, SIRT3 čuva ubikvitinaciju i degradaciju Mfn2 u bubrežnom IRI. Ovi podaci sugeriraju da je neravnoteža u dinamici mitohondrija prema fragmentaciji uzrokovana nedostatkom SIRT3 objedinjujuća značajka u različitim eksperimentalnim modelima AKI, što dovodi do mitohondrijske propusnosti, smanjenja ATP-a, prekomjerne proizvodnje ROS-a i oslobađanja apoptotskog faktora. Potvrđena je neredundantna uloga SIRT3 u AKI jer su miševi s nedostatkom SIRT3- pokazali težu bolest i preranu smrt nakon primjene cisplatina u usporedbi s miševima divljeg tipa. Ishod ovih studija je da je SIRT3 potencijalna meta za farmakološku intervenciju za ublažavanje AKI. AICAR može obnoviti ekspresiju i aktivnost SIRT3 kod miševa divljeg tipa, poboljšati funkciju bubrega i smanjiti oštećenje bubrežnih tubula, ali nema takav učinak kod miševa s nokautom SIRT3. Drugi potencijalni aktivatori SIRT3, kao što su kurkumin, flavonoidi, resveratrol, silibinin i stanokalcin također imaju zaštitne učinke protiv eksperimentalne AKI.

Alternativna strategija za vraćanje i aktiviranje SIRT3 je NAD+ dodatak. U mišjim modelima, suplementacija NAD+ prekursorima nikotinamid mononukleotid (NAMN) i nikotinamid ribozid (NR) ima zaštitni učinak na AKI. Bioraspoloživost NAD+ značajno je smanjena kada cisplatin inducira AKI u epitelnim stanicama bubrežnih tubula, čime negativno utječe na aktivnost SIRT3. Koinkubacija mezenhimalnih matičnih stanica dobivenih iz ljudske pupkovine (UC-MSC) s cisplatinom oštećenim bubrežnim tubularnim stanicama potiče regulaciju nekoliko ključnih enzima u biosintetskom putu NAD+, uključujući one koji igraju ulogu u putu spašavanja nikotinamid fosforiboziltransferaze ( NAMPT) i funkcija kinureninaze u de novo putu (Slika 2c). Povišenje ovih enzima bilo je popraćeno obnavljanjem razina NAD+ i aktivnosti SIRT3 u tkivu bubrega miševa tretiranih cisplatinom. Istraživači su također otkrili da UC-MSC pojačavaju aktivnost SIRT3, dopuštajući zdravim mitohondrijima međustanični prijenos između tubularnih epitelnih stanica kroz projekcije bogate tubulinom, što olakšava bioenergetski preslušavanje između oštećenih tubularnih stanica. Ovi se učinci pretvaraju u zaštitne učinke UC-MSC na bubrežnu funkciju i mitohondrijsku homeostazu u AKI miševa putem NAMPT i PGC1 regulacije SIRT3. Za razliku od zaštitnih učinaka drugih SIRT-ova, dvije studije na miševima pokazale su da SIRT7 ima štetnu ulogu u procesu AKI, ali patološki mehanizam još nije jasan.

Nasuprot tome, SIRT1 potiče proizvodnju autoantitijela i stvaranje cista kod autoimune bolesti bubrega i policistične bolesti bubrega, dok SIRT7 izaziva upalne reakcije kod akutne ozljede bubrega.

Malo se zna o ulozi SIRT-a u bolesnika s AKI. Međutim, zabilježeno je da je biosinteza NAD oslabljena u hospitaliziranih pacijenata s visokim rizikom od AKI. Ovo otkriće sugerira da bi korištenje tretmana koji povećavaju razine NAD+, slično onima proučavanim na eksperimentalnim modelima, moglo biti vrijedna strategija za zaštitu bubrega za pacijente s AKI.

dijabetička nefropatija

Dijabetička bolest bubrega (DKD) vodeći je uzrok zatajenja bubrega u cijelom svijetu, a također je i faktor rizika za kardiovaskularne bolesti. SIRT su opsežno proučavani u DKD-u zbog njihove istaknute uloge u regulaciji staničnog metabolizma.

SIRT1 agonisti mogu poboljšati metaboličke parametre kao što su tolerancija glukoze i inzulinska rezistencija i produžiti vrijeme preživljavanja dijabetičkih životinja. Uz ove pozitivne metaboličke učinke, SIRT1 izravno ograničava oštećenje podocita. U DKD miševa, uvjetna delecija podocita SIRT1 povećava proteinuriju i pogoršava oštećenje bubrega. Zaštitni učinak SIRT1 povezan je s povećanom acetilacijom STAT3 i NF-κB p65 podjedinica u podocitima. Osim toga, smanjena ekspresija SIRT1 može dovesti do glomerularne hiperacetilacije FOXO4 i indukcije pro-apoptotskih čimbenika u DKD miševa. Kratkotrajna primjena NAD+ prekursora NAMN postigla je renalnu zaštitu kroz regulaciju puteva spašavanja SIRT1 i NAD+ u ranim DKD mišjim modelima. U skladu s ovim dokazima, SIRT1 je smanjen u glomerulima pacijenata s dijabetesom, a dijetetska intervencija usmjerena na povećanje SIRT1 smanjila je razine uznapredovalih krajnjih proizvoda glikacije i obnovila antioksidacijsku obranu u bolesnika s DKD-om.

Miševi s dijabetesom imaju smanjenu ekspresiju SIRT6 i razine defosforilacije AMPK, praćene abnormalnom morfologijom mitohondrija i progresivnim oštećenjem bubrega. U mezangijalnim stanicama štakora izloženim visokoj razini glukoze, in vitro modelu DKD-a, SIRT6 je reguliran naniže miR-33a-5p-ovisnim putem. Kod dijabetičkih miševa izazvanih streptozotocinom (STZ), circRNA E3 ubikvitin-proteinska ligaza (circRNA circ ITCH) poboljšava bubrežnu upalu i fibrozu inhibiranjem miR-33a-5p i time povećava ekspresiju SIRT6. SIRT6 regulira fibrozu izravnim vezanjem i deacetilacijom Smad3, sprječavajući njegovu nuklearnu akumulaciju i transkripcijsku aktivnost gena povezanih s prijelazom epitela u mezenhim i fibrozom bubrega. Kod STZ-induciranih dijabetičkih miševa, specifična delecija SIRT6 za tubularne stanice pojačala je fibrotični fenotip povećanjem ekspresije matrične metaloproteinaze Timp1 i taloženja izvanstaničnog matriksa. Prekomjerna ekspresija SIRT6 također je zaštitila STZ-inducirano oštećenje podocita u DKD štakora polarizacijom makrofaga na zaštitni fenotip M2 i ograničavanjem proizvodnje interleukina i citokina. Pretpostavlja se da SIRT6 igra ulogu u regulaciji imunološkog odgovora i zaštiti bubrega od upalnih oštećenja kod DKD-a. Ekspresija SIRT6 također je inhibirana u podocitima bolesnika s DKB-om.

SIRT3 također ima zaštitnu ulogu u DKD. Prekomjerna ekspresija SIRT3 u stanicama bubrežnih tubula inhibira nakupljanje ROS-a reguliranjem Akt-FoxO signalnog puta, čime se odupire apoptozi bubrežnih stanica posredovanoj hiperglikemijom. Ekspresija SIRT3 smanjena je u bubrezima miševa i bolesnika s DKD-om. Honokiol može selektivno aktivirati SIRT3, smanjiti proteinuriju i poboljšati oštećenje glomerula u modelima dijabetičkih miševa (BTBR ob/ob miševi). Ovaj renoprotektivni učinak oslanja se na aktivaciju SIRT3 induciranu honokiolom, koja štiti funkciju i ultrastrukturu mitohondrija aktiviranjem SOD2 i obnavljanjem ekspresije PGC1 glomerularnih stanica.

S druge strane, nedostatak Sirt3 povećava ozbiljnost bubrežne bolesti kod miševa izazvane prehranom bogatom mastima, stanje slično metaboličkom sindromu kod ljudi. U ovom slučaju, nedostatak Sirt3 dovodi do nakupljanja lipida i oštećenja mitohondrija u stanicama bubrežnih tubula. Ektopična akumulacija lipida u bubrežnim tubulima značajna je patološka značajka bolesnika s DKD-om, koja se javlja zbog smanjene razine hormona proteina sličnog meteoritu (Metrnl) kojeg proizvode skeletni mišići i masno tkivo. Metrnl može aktivirati signalnu osovinu SIRT3-AMPK, održati homeostazu mitohondrija, pospješiti termogenezu i time smanjiti nakupljanje lipida. Primjena rekombinantnog Metrnl-a može smanjiti nakupljanje lipida i poboljšati oštećenje bubrega kod dijabetičkih miševa, sugerirajući da SIRT3 može odgoditi progresiju DKD-a putem novog mehanizma.

Kako Cistanche liječi bubrežne bolesti?

Cistancheje tradicionalni kineski biljni lijek koji se stoljećima koristi za liječenje raznih zdravstvenih stanja, uključujućibubregbolest. Dobiva se iz osušenih stabljikaCistancheDeserticola, biljka porijeklom iz pustinja Kine i Mongolije. Glavne aktivne komponente cistanhe sufeniletanoidglikozidi, ehinakozid, iakteozid, za koje je utvrđeno da imaju blagotvoran učinak na zdravlje bubrega.

Bolest bubrega, također poznata kao bolest bubrega, stanje je u kojem bubrezi ne funkcioniraju pravilno. To može rezultirati nakupljanjem otpadnih tvari i toksina u tijelu, što dovodi do raznih simptoma i komplikacija. Cistanche može pomoći u liječenju bolesti bubrega kroz nekoliko mehanizama.

Prvo, otkriveno je da cistanche ima diuretička svojstva, što znači da može povećati proizvodnju urina i pomoći u uklanjanju otpadnih tvari iz tijela. To može pomoći u smanjenju opterećenja bubrega i sprječavanju nakupljanja toksina. Poticanjem diureze, cistanche također može pomoći u smanjenju visokog krvnog tlaka, česte komplikacije bolesti bubrega.

Štoviše, pokazalo se da cistanche ima antioksidativne učinke. Oksidativni stres, uzrokovan neravnotežom između proizvodnje slobodnih radikala i tjelesne antioksidativne obrane, igra ključnu ulogu u napredovanju bolesti bubrega. pomažu neutralizirati slobodne radikale i smanjuju oksidativni stres, čime štite bubrege od oštećenja. Feniletanoidni glikozidi pronađeni u cistanči posebno su učinkoviti u hvatanju slobodnih radikala i inhibiciji peroksidacije lipida.

Osim toga, otkriveno je da cistanche ima protuupalno djelovanje. Upala je još jedan ključni čimbenik u razvoju i napredovanju bolesti bubrega. Protuupalna svojstva Cistanche pomažu u smanjenju proizvodnje proupalnih citokina i inhibiraju aktivaciju obaveznih putova upale, čime se ublažava upala u bubrezima.

Nadalje, dokazano je da cistanche ima imunomodulatorne učinke. Kod bolesti bubrega, imunološki sustav može biti disreguliran, što dovodi do pretjerane upale i oštećenja tkiva. Cistanche pomaže regulirati imunološki odgovor modulirajući proizvodnju i aktivnost imunoloških stanica, poput T stanica i makrofaga. Ova imunološka regulacija pomaže smanjiti upalu i spriječiti daljnje oštećenje bubrega.

Štoviše, utvrđeno je da cistanche poboljšava funkciju bubrega promicanjem regeneracije bubrežnih cijevi sa stanicama. Epitelne stanice bubrežnih tubula igraju ključnu ulogu u filtraciji i reapsorpciji otpadnih produkata i elektrolita. Kod bolesti bubrega te se stanice mogu oštetiti, što dovodi do oštećenja bubrežne funkcije. Sposobnost Cistanche da promiče regeneraciju ovih stanica pomaže vratiti ispravnu funkciju bubrega i poboljšati cjelokupno zdravlje bubrega.

Osim ovih izravnih učinaka na bubrege, utvrđeno je da cistanche ima blagotvoran učinak na druge organe i sustave u tijelu. Ovaj holistički pristup zdravlju posebno je važan kod bolesti bubrega, jer stanje često utječe na više organa i sustava. dokazano je da che ima zaštitne učinke na jetru, srce i krvne žile, koji su obično pogođeni bolešću bubrega. Promicanjem zdravlja ovih organa, cistanche pomaže poboljšati cjelokupnu funkciju bubrega i spriječiti daljnje komplikacije.

Zaključno, cistanche je tradicionalni kineski biljni lijek koji se stoljećima koristi za liječenje bolesti bubrega. Njegove aktivne komponente imaju diuretičko, antioksidativno, protuupalno, imunomodulatorno i regenerativno djelovanje, što pomaže u poboljšanju funkcije bubrega i štiti bubrege od daljnjeg oštećenja. , cistanche ima blagotvoran učinak na druge organe i sustave, što ga čini holističkim pristupom liječenju bolesti bubrega.