Sirtuini u zdravlju i bolesti bubregaⅤ

Kronična bubrežna bolest i fibroza

Bez obzira na početni uzrok, ishod gotovo svih progresivnih kroničnih bubrežnih bolesti (CKD) je raširena fibroza kao primarni patološki fenomen. U modelu CKD štakora, biosinteza NAD+ bila je značajno smanjena, što ukazuje da je aktivnost SIRT-ova također oslabljena, uključujući one povezane s njihovim antifibrotičkim mehanizmima.

Kliknite na Cistanche za bolest bubrega

Zabilježeno je da je ekspresija SIRT1 smanjena u uzorcima biopsije bubrega pacijenata sa žarišnom segmentalnom glomerulosklerozom. Utišavanje SIRT1 može pogoršati fibrozu kod miševa s jednostranom ureteralnom opstrukcijom (UUO), dok stimulacija SIRT1 intervencijom lijekova ili genetskom manipulacijom može pokazati protuupalne učinke i smanjiti nakupljanje proteina matriksa u eksperimentalnim modelima progresivne fibrotične nefropatije. Antifibrotička aktivnost SIRT1 povezana je s njegovom sposobnošću da inhibira TGF signalni put kroz regulaciju Smad proteina. SIRT1 deacetilira Smad3 i Smad4, čime se smanjuje transkripcija profibrotičkih gena, uključujući kolagen tipa IV, fibronektin i matriksnu metaloproteinazu 7 (MMP7). Dodatni antifibrozni učinci SIRT1 pripisuju se njegovoj sposobnosti da modulira funkciju endotelnih stanica. U miševa, ciljana delecija SIRT1 u endotelu dovodi do oslabljene vazodilatacije zbog smanjene regulacije matrične metaloproteinaze 14 (MMP14), stimulacije osi HIF2 – Notch1 i otpuštanja proteolitičkih fragmenata endotelnog glikokaliksa. i potiču fibrozu.

Također se pokazalo da SIRT6 ima zaštitni učinak na bubrežnu intersticijsku fibrozu. U miševa, SIRT6 je pojačano reguliran nakon fibroznog inzulta i stupa u interakciju s -kateninom. Rezultirajući kompleks veže se na promotor ciljnog gena za fibrogenski -katenin i sprječava njegovu transkripciju putem deacetilacije histona ovisne o SIRT6-. Dodatno, prekomjerna ekspresija SIRT6 sprječava bubrežnu intersticijsku fibrozu kod miševa koji su hranjeni visokoadeninskom prehranom snižavanjem homeodomen interacting protein kinase 2 (HIPK2), koja djeluje na različite profibrotičke puteve. od uzvodno. U stanicama bubrežnih tubula, glikogen sintaza kinaza 3 (GSK3) fosforilira SIRT6 kako bi spriječila njegovu proteasomalnu razgradnju, čime se proizvodi antifibrotski učinak.

Mitohondriji su ključni čimbenici fibroze u organima uključujući bubrege. Pokazalo se da SIRT3 ima antifibrotičke učinke na srce, ali malo se zna o njegovoj ulozi u fibrozi bubrega. U miševa s nedostatkom Sirt3- povećana je bubrežna fibroza ovisna o dobi, vjerojatno zbog pojačanog TGF signaliziranja i hiperacetilacije GSK3, što u konačnici dovodi do aktivacije Smad3. Miševi s nedostatkom Sirt3- imaju smanjene razine Opa1 i Mfn1 i povećane razine Drp1, što dovodi do mitohondrijske fisije, koja je povezana s bubrežnom disfunkcijom i fibrozom. Druga je studija otkrila da je smanjena ekspresija SIRT3 popraćena povećanom acetilacijom mitohondrija u stanicama bubrežnih tubula tijekom ranih faza bubrežne fibroze. Analiza acetiloma UUO modela bubrežnih tubularnih stanica pokazuje da SIRT3-posredovana deacetilacija piruvat dehidrogenaze E1 (PDHE1) na lizinu 385 igra ključnu ulogu u metaboličkom reprogramiranju povezanom s učinkom fibroze bubrega. Honokiol aktivira SIRT3 kako bi spriječio bubrežnu fibrozu izazvanu UUO reguliranjem mitohondrijske dinamike i NF-κB–TGF- 1–Smad signalnog puta. Također se pokazalo da SIRT3 deacetilira KLF15, negativni regulator sinteze proteina izvanstaničnog matriksa, u podocitima. Prekomjerna ekspresija SIRT3 u endotelnim stanicama štiti od bubrežne fibroze povezane s dijabetesom kod miševa s fibroznim fenotipom. Nasuprot tome, nedostatak Sirt3 u endotelnim stanicama inducira metaboličko reprogramiranje koje stimulira mezenhimalni prijelaz ovisan o TGF-Smad3- u stanicama tubularnog epitela.

Inhibitori natrij-glukoznog kotransportera 2 (SGLT2) učinkoviti su tretman koji smanjuje progresiju CKD-a kod ljudi. Zabilježeno je da inhibitor SGLT2 kanagliflozin obnavlja ekspresiju SIRT3 i poboljšava prijelaz epitela u mezenhim u štakora s hipertenzivnom bubrežnom ozljedom. Inhibitori SGLT2 induciraju karakterističan obrazac korisnih učinaka, uključujući smanjenje oksidativnog stresa, obnavljanje zdravlja mitohondrija, pojačavanje mitohondrijske biogeneze, smanjenje proupalnih i profibrotičkih putova te održavanje integriteta i aktivnosti stanica i organa. Renoprotektivni učinci SGLT2 inhibitora mogu se ukinuti specifičnom inhibicijom autofagije i AMPK, što sugerira da SIRT3 može igrati ulogu u ovim zaštitnim mehanizmima.

Vaskularna kalcifikacija

Vaskularna kalcifikacija javlja se u intimi i mediju vaskulature i karakterizirana je zadebljanjem i gubitkom elastičnosti mišićnih arterijskih stijenki. Visoka prevalencija vaskularne kalcifikacije pridonosi kardiovaskularnom morbiditetu i mortalitetu u bolesnika s KBB-om. Mehanizam vaskularne kalcifikacije u CKD nije u potpunosti shvaćen, a razvoj ciljanih terapija nije zadovoljavajući. Novi podaci sugeriraju da bi SIRT mogli igrati glavnu ulogu u patogenezi vaskularne kalcifikacije.

Zabilježeno je da je SIRT1 reguliran naniže u aorti starih miševa, što dovodi do ekspresije podskupa SASP faktora, uključujući molekulu koja potiče koštani morfogenetski protein 2 (BMP2) i vaskularne glatke mišićne stanice (VSMC) koje potiču) starenje. U modelu CKD štakora, prirodni poliamin spermidin pojačava SIRT1 i smanjuje vaskularnu kalcifikaciju.

SIRT6 je značajno smanjen u tkivu radijalne arterije pacijenata s CKD i vaskularnom kalcifikacijom. Nadalje, brisanje SIRT6 u VSMC pogoršalo je vaskularnu kalcifikaciju u miševa s kroničnom bubrežnom bolesti. SIRT6 veže se i deacetilira transkripcijski faktor 2 (Runx2) koji ima ulogu u diferencijaciji osteoblasta i morfogenezi kostiju, ubrzavajući njegovu razgradnju i ograničavajući osteogenu transdiferencijaciju VSMC-a.

U modelu CKD štakora, povećane razine proteina SIRT3 mogu poboljšati funkciju mitohondrija, inhibirati mitohondrijski oksidativni stres i ograničiti kalcifikaciju VSMC. Ovi zaštitni učinci mogu biti povezani sa sposobnošću SIRT3 da regulira AMPK signalizaciju 187.

policistična bolest bubrega

Autosomno dominantna policistična bolest bubrega (ADPKD) je genetska bolest uzrokovana policistinom-1 (PKD1) ili policistinom-2 (PKD2) Uzrokovana mutacijom, otprilike 1 u 400–1,{{8} } ljudi je pogođeno. ADPKD je karakteriziran višestrukim obostranim bubrežnim cistama koje zamjenjuju normalno bubrežno tkivo, što dovodi do zatajenja bubrega.

Potencijalna patogena uloga SIRT-ova u ADPKD-u je u ranoj fazi. Međutim, pokazalo se da utišavanje ili farmakološka inhibicija SIRT1 smanjuje stvaranje cista u miševa. Štetni učinci SIRT1 u ADPKD pripisuju se njegovoj funkciji inhibicije proteina supresora tumora retinoblastoma (Rb) i p53, čime se potiče kontinuirani rast epitelnih stanica i stvaranje cista. Na temelju ovih nalaza ispitana je učinkovitost oralnog nikotinamida, inhibitora SIRT u visokim dozama, u bolesnika s ADPKD. Studija je pokazala da su dodaci prehrani s nikotinamidom sigurni i podnošljivi, ali nisu imali korisne učinke; nije bilo razlike u promjeni ukupnog volumena bubrega prilagođenog visini između skupina koje su primale nikotinamid i placebo nakon 12 mjeseci liječenja.

autoimuna bolest

Potencijalna uloga SIRT-ova u autoimunim bolestima polje je u nastajanju s malo dostupnih podataka. Međutim, pretkliničke i kliničke studije pokazuju da SIRT1 igra ulogu u patogenezi raznih autoimunih bolesti. Razine SIRT1 mRNA i proteina u urinu pacijenata s aktivnim lupus nefritisom bile su značajno više nego kod pacijenata u remisiji i zdravih ljudi. Osim toga, ekspresija SIRT1 usko je povezana s protutijelima protiv dvolančane DNA (dsDNA) kod pacijenata sa sistemskim eritemskim lupusom sa ili bez nefritisa. Jedna studija analizirala je uzorke periferne krvi 367 pacijenata sa SLE i 290 zdravih pojedinaca i otkrila da varijanta promotora SIRT1 rs3758391 mijenja učestalost bolesti i da je alel T rs3758391 faktor rizika za lupus nefritis. U MRL/lpr miševa sklonih lupusnom nefritisu, primjena SIRT1 kratko interferirajuće RNA (siRNA) smanjila je patološka oštećenja, razine anti-dsDNA antitijela i bubrežno taloženje IgG. SIRT1 je visoko izražen u naivnim B stanicama i može epigenetski regulirati odgovore protutijela deacetilacijom histona i nehistona.

Starenje bubrega

Bubrezi su vrlo osjetljivi na proces starenja i postaju osjetljiviji na akutna i kronična oštećenja kako starimo. Pretkliničke studije su otkrile da bubrežna aktivnost SIRT1 opada s godinama, praćena gubitkom intracelularnih NAD+ pulova, što dovodi do povećanog bubrenja mitohondrija i razaranja krista. Ograničenje kalorija poboljšalo je mitohondrijske abnormalnosti kod Sirt1-kompetentnih, ali ne i Sirt1-deficijentnih starih miševa, a ciljana delecija Sirt1 u podocitima ubrzala je oštećenje bubrega i stanično starenje kod starih miševa. Slično, izbacivanje gena Sirt1 može dovesti do preranog starenja endotelnih stanica, dok primjena Sirt1 aktivatora ili NAD+ prekursora nikotinamid mononukleotida može povećati elastičnost bubrega u miševa tijekom starenja. Ograničenje kalorija također može povećati ekspresiju SIRT6, oslabiti NF-κB signalizaciju i poboljšati funkciju bubrega kod starih miševa. Što se tiče SIRT3, fenotip miševa koji promiču dugovječnost bez receptora angiotenzina tipa IA (AT1AR) paralelan je s ekspresijom Nampta i Sirt3 u stanicama bubrežnih tubula, s povećanom gustoćom mitohondrija i smanjenim oksidativnim stresom.

Ciljanje sirtuina

S obzirom na duboke zdravstvene dobrobiti koje SIRT-ovi daju, otkriće spojeva koji aktiviraju sirtuin (STAC-ovi) glavni je cilj u ovom području (Tablica 3). Prvi identificirani STAC bio je resveratrol, za koji se smatra da aktivira SIRT1 djelujući kao alosterički modulator i smanjujući KM NAD+ i acetiliranih peptida, iako je ovaj mehanizam djelovanja kontroverzan. Gotovo 200 kliničkih ispitivanja resveratrola u različitim je fazama dovršetka. U većini bolesti za koje je testiran resveratrol, liječenje ima neutralne učinke. Glavni razlog za ovaj nedostatak zaštite je ograničena bioraspoloživost resveratrola, što je glavna prepreka terapijskoj primjeni ovog spoja. Kako bi se prevladalo ovo ograničenje, razvijene su sintetičke male molekule za stimulaciju SIRT-a s većim afinitetom od resveratrola. Međutim, ovaj pristup je izazovan jer je inhibitore enzima često lakše razviti nego aktivatore. Inhibitori enzima obično djeluju izravnim utjecajem na katalitičko mjesto, dok aktivatori zahtijevaju alosterično vezno mjesto koje se razlikuje od supstrata da bi pravilno funkcionirali. Do danas se pokazalo da četiri sintetička STAC-a, SRT1720, SRT2104, SRT2183 i SRT3025, povećavaju aktivnost SIRT1 i ograničavaju oštećenje bubrega u različitim eksperimentalnim modelima, a SRT2104 i SRT3025 ušli su u klinička ispitivanja. Do sada je većina ovih ispitivanja dala neutralne rezultate. Međutim, neka ispitivanja SRT2104 izvijestila su o korisnim učincima na profile lipida kod pacijenata s dijabetesom tipa 2, histologiju kože kod pacijenata sa psorijazom i upalu i koagulaciju izazvanu lipopolisaharidima kod zdravih pojedinaca. Pojavilo se nekoliko sigurnosnih problema sa sintetskim STAC-ima, na primjer, za SRT3025 je prijavljeno da izaziva potencijalno fatalne proaritmije.

Drugi način da se poveća enzimska aktivnost SIRT-ova je dopuna malim molekulama koje povećavaju razine NAD+, kao što je egzogeni NAD+ ili njegovi prekursori. Bioraspoloživost NAD+ također se može povećati blokiranjem razgradnje NAD+, na primjer inhibicijom NADase CD38. Inhibitor CD38 TNB-738 istovremeno veže dva različita epitopa CD38 i može učinkovito inhibirati aktivnost enzima CD38 in vitro, što dovodi do povećanja unutarstaničnih razina NAD+ i aktivnosti SIRT. Dostupni podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju da su tretmani usmjereni na NAD sigurni. Međutim, ovom pristupu nedostaje selektivnost izoforme SIRT, što može spriječiti njegovu prikladnost kao terapeutskog spoja.

Zaključak i budućnost

Od prvog otkrića SIRT-ova, razumijevanje ove obitelji proteina postalo je sveobuhvatnije. Dok su početne studije bile usredotočene na identifikaciju ključnih supstrata za enzimatsku aktivnost SIRT-a, kasnije su studije poduprle ideju da SIRT regulira funkcionalne klastere ciljnih proteina za orkestriranje koordiniranih fizioloških odgovora u raznim staničnim procesima, uključujući metabolizam, oksidativni stres i stimulaciju, preživljavanje stanica i stabilnost genoma. Postojeći podaci sugeriraju da su SIRT kritični za uravnoteženje mnoštva stresora u metabolički aktivnim organima, uključujući bubreg, koji utječu na fiziologiju i patofiziologiju. Povećano razumijevanje složene regulacije metaboličkih i nemetaboličkih putova pomoću SIRT-a u različitim tipovima bubrežnih stanica može pružiti jedinstvenu priliku za identificiranje novih ciljeva za liječenje širokog spektra bubrežnih bolesti. Intervencije usmjerene na SIRT imaju veliki potencijal u liječenju bolesti bubrega i borbi protiv bolesti bubrega povezanih sa starenjem, što je dokazano snažnim učincima STAC-a u eksperimentalnim modelima. Nažalost, intenzivni napori u pretkliničkim istraživanjima dali su samo nekoliko malih molekula u kliničkim studijama. Prijevod modulatora SIRT s laboratorija na kliniku otežan je nedostatkom selektivnih spojeva kandidata koji ciljaju pojedinačne podtipove SIRT te umjerenom snagom, ograničenom bioraspoloživošću i lošim farmakokinetičkim i farmakodinamičkim profilima postojećih kandidata. biti spriječen. Rani klinički podaci o SRT2104 kod metaboličkih poremećaja, psorijaze i upala pružaju snažnu potporu za nastavak istraživanja novih aktivatora SIRT. U budućnosti bi se ova terapija usmjerena na SIRT potencijalno mogla koristiti za povećanje prosječnog zdravstvenog vijeka ljudi.

Kako Cistanche liječi bubrežne bolesti?

Cistancheje tradicionalni kineski biljni lijek koji se stoljećima koristi za liječenje raznih zdravstvenih stanja, uključujućibubregbolest. Dobiva se iz osušenih stabljikaCistancheDeserticola, biljka porijeklom iz pustinja Kine i Mongolije. Glavne aktivne komponente cistanhe sufeniletanoidglikozidi, ehinakozid, iakteozid, za koje je utvrđeno da imaju blagotvoran učinak na zdravlje bubrega.

Bolest bubrega, također poznata kao bolest bubrega, stanje je u kojem bubrezi ne funkcioniraju pravilno. To može rezultirati nakupljanjem otpadnih tvari i toksina u tijelu, što dovodi do raznih simptoma i komplikacija. Cistanche može pomoći u liječenju bolesti bubrega kroz nekoliko mehanizama.

Prvo, otkriveno je da cistanche ima diuretička svojstva, što znači da može povećati proizvodnju urina i pomoći u uklanjanju otpadnih tvari iz tijela. To može pomoći u smanjenju opterećenja bubrega i sprječavanju nakupljanja toksina. Poticanjem diureze, cistanche također može pomoći u smanjenju visokog krvnog tlaka, česte komplikacije bolesti bubrega.

Štoviše, pokazalo se da cistanche ima antioksidativne učinke. Oksidativni stres, uzrokovan neravnotežom između proizvodnje slobodnih radikala i tjelesne antioksidativne obrane, igra ključnu ulogu u napredovanju bolesti bubrega. pomažu neutralizirati slobodne radikale i smanjuju oksidativni stres, čime štite bubrege od oštećenja. Feniletanoidni glikozidi pronađeni u cistanči posebno su učinkoviti u hvatanju slobodnih radikala i inhibiciji peroksidacije lipida.

Osim toga, otkriveno je da cistanche ima protuupalno djelovanje. Upala je još jedan ključni čimbenik u razvoju i napredovanju bolesti bubrega. Protuupalna svojstva Cistanche pomažu u smanjenju proizvodnje proupalnih citokina i inhibiraju aktivaciju obaveznih putova upale, čime se ublažava upala u bubrezima.

Nadalje, dokazano je da cistanche ima imunomodulatorne učinke. Kod bolesti bubrega, imunološki sustav može biti disreguliran, što dovodi do pretjerane upale i oštećenja tkiva. Cistanche pomaže regulirati imunološki odgovor modulirajući proizvodnju i aktivnost imunoloških stanica, poput T stanica i makrofaga. Ova imunološka regulacija pomaže smanjiti upalu i spriječiti daljnje oštećenje bubrega.

Štoviše, utvrđeno je da cistanche poboljšava funkciju bubrega promicanjem regeneracije bubrežnih cijevi stanicama. Epitelne stanice bubrežnih tubula igraju ključnu ulogu u filtraciji i reapsorpciji otpadnih produkata i elektrolita. Kod bolesti bubrega te se stanice mogu oštetiti, što dovodi do oštećenja bubrežne funkcije. Sposobnost Cistanche da promiče regeneraciju ovih stanica pomaže vratiti ispravnu funkciju bubrega i poboljšati cjelokupno zdravlje bubrega.

Osim ovih izravnih učinaka na bubrege, utvrđeno je da cistanche ima blagotvoran učinak na druge organe i sustave u tijelu. Ovaj holistički pristup zdravlju posebno je važan kod bolesti bubrega, jer stanje često utječe na više organa i sustava. dokazano je da che ima zaštitne učinke na jetru, srce i krvne žile, koji su obično pogođeni bolešću bubrega. Promicanjem zdravlja ovih organa, cistanche pomaže poboljšati cjelokupnu funkciju bubrega i spriječiti daljnje komplikacije.

Zaključno, cistanche je tradicionalni kineski biljni lijek koji se stoljećima koristi za liječenje bolesti bubrega. Njegove aktivne komponente imaju diuretičko, antioksidativno, protuupalno, imunomodulatorno i regenerativno djelovanje, što pomaže u poboljšanju funkcije bubrega i štiti bubrege od daljnjeg oštećenja. , cistanche ima blagotvoran učinak na druge organe i sustave, što ga čini holističkim pristupom liječenju bolesti bubrega.