Sigurnost i serokonverzija imunoterapija protiv SARS-CoV-2 infekcije: sustavni pregled i meta-analiza kliničkih ispitivanja, 1. dio

Sažetak:

Pokrenuta su klinička ispitivanja koja procjenjuju sigurnost i odgovor antitijela na strategije za manipuliranje profilaktičkim i terapeutskim imunitetom. Cilj nam je procijeniti strategije za jačanje imuniteta domaćina protiv teške infekcije koronavirusom-2 (SARS-CoV2) s akutnim respiratornim sindromom.

Terapeutska imunološka strategija koristi ljudski imunološki sustav za borbu protiv bolesti i ima široke izglede za primjenu. Posljednjih godina, s dubinskim razumijevanjem imunološkog sustava, ljudi su postupno otkrili blisku vezu između terapeutskih imunoloških strategija i pamćenja.

Istraživanja pokazuju da terapeutske imunološke strategije mogu povećati otpornost tijela poboljšanjem stabilnosti i sposobnosti obrane imunološkog sustava. Ovo poboljšanje imunološkog sustava također igra ulogu u poboljšanju pamćenja. Razlog je taj što imunološke stanice otpuštaju mnoge čimbenike rasta i neurotrofne čimbenike kada reagiraju na bolesti. Te tvari pozitivno utječu na rast i razvoj živčanih stanica te su pogodne za poticanje funkcije pamćenja.

Osim toga, terapeutske imunološke strategije također mogu regulirati neuroendokrini sustav i ublažiti napetost i stres unutar tijela. Ova regulacija može pospješiti normalan metabolizam moždanih stanica, zaštititi zdravlje živčanih stanica i poboljšati stabilnost i postojanost pamćenja.

Sve u svemu, učinak strategija terapeutske imunizacije na pamćenje je pozitivan. Može pospješiti rast i razvoj živčanih stanica i poboljšati funkciju pamćenja; također može ublažiti napetost i stres te poboljšati stabilnost i postojanost pamćenja. Stoga bismo trebali aktivno promicati strategije terapeutskog imuniteta kako bismo poboljšali imunološki status ljudi, povećali otpornost tijela i time pospješili pamćenje. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje jer je Cistanche deserticola tradicionalni kineski ljekoviti materijal koji ima mnogo jedinstvenih učinaka, a jedno od njih je i poboljšanje pamćenja. Djelotvornost Cistanche deserticola proizlazi iz brojnih aktivnih sastojaka koje sadrži, uključujući taninsku kiselinu, polisaharide, flavonoidne glikozide itd. Ovi sastojci mogu promicati zdravlje mozga na različite načine.

Kliknite na 10 načina za poboljšanje pamćenja

Pretražili smo klinička ispitivanja registrirana u Nacionalnom institutu za zdravlje do 25. svibnja 2021. i proveli analize inokuliranih populacija, uključenih imunoloških procesa, izvora ubrizganih komponenti i faza ispitivanja.

Zatim smo pretražili PubMed, Embase, Scopus i CochraneCentral Register of Controlled Trials za njihova odgovarajuća izvješća objavljena do 25. svibnja 2021. Bivarijatna meta-analiza nasumičnih učinaka korištena je za izvođenje objedinjene procjene serokonverzije i nuspojava (AE). Ukupno 929.359 sudionika bilo je uključeno u 389 identificiranih ispitivanja.

Mehanizmi rada uključivali su heterolognu imunost, aktivnu imunost, pasivnu imunost i imunoterapiju, sa 62,4% ispitivanja cjepiva. Ukupno 9072 zdravih odraslih osoba iz 27 publikacija za 22 klinička ispitivanja aktivnog imuniteta u kojima se provodi cijepljenje uključeno je u meta-analize.

Skupni omjeri izgleda (OR) serokonverzije bili su 13,94, 84.86, 106,03 i 451,04 (svi p < 0,01) za cjepiva koja se temelje na proteinu, RNA, virusnom vektoru i inaktiviranom virusu , u usporedbi s onom odgovarajućeg placebo/kontrolnog tretmana ili seruma prije cijepljenja.

Skupni OR-ovi za sigurnost, kako je definirano inverzijom sistemskih nuspojava (AE), bili su {{0}}.53 (95% CI=0.27–1.05; p=0.07), 0.35(95% CI=0.16–0.75; p=0.{ {28}}7), 0,32 (95% CI=0.19–0.55; p < 0.0001) i 1.00 (95% CI=0.73–1.36; p=0. 98) za cjepiva koja se temelje na proteinu, RNA, virusnom vektoru i inaktiviranom virusu, u usporedbi s placebom/kontrolnim tretmanom.

Kroz klinička ispitivanja primijećena je promjena paradigme sa sve četiri intervencije za jačanje imuniteta na aktivni imunitet koji provodi cijepljenje. Učinkovitost imunološkog odgovora za neutralizaciju SARS-CoV-2 za ova cjepiva bila je obećavajuća, iako su sistemski AE još uvijek bili očiti za cjepiva koja se temelje na RNK i virusnom vektoru.

Ključne riječi: koronavirusna bolest 2019 (COVID-19); teški akutni respiratorni sindrom koronavirus 2 (SARS-CoV-2); heterologni imunitet; aktivni imunitet; pasivni imunitet.

1. Uvod

Koronavirusna bolest 2019 (COVID-19), koju uzrokuje odgovarajući patogen teški akutni respiratorni sindrom koronavirus 2 (SARS-CoV-2), brzo je zaprijetila globalnom zdravstvu i ekonomskim sustavima [1,2].

Pripadajući obitelji Coronaviridae, SARS-CoV-2sadrži pozitivni jednolančani RNA genom od 29,8 do 29,9 kb, koji kodira dvije replikaze/transkriptaze ORF1ab i šest pomoćnih proteina, kao i četiri strukturna proteina, uključujući nukleokapsid (N) , ovojni (E), membranski (M) i šiljasti (S) proteini, pri čemu je posljednji protein ključan za inficiranje ciljnih stanica putem vezanja na angiotenzinkonvertirajući enzim II (ACE2) [3].

Budući da je virus vrlo zarazan, izvori prijenosa SARS-CoV-2 uključuju iscjedak ili izravan kontakt s kapljicama i fomitima koji sadrže virusne čestice kroz usta, nos ili oči.

Od 25. svibnja 2021., prema JohnsHopkins Centers for Civic Impact [4], bilo je 170 354 142 potvrđenih slučajeva i 3 541 800 smrtnih slučajeva, sa stopom smrtnosti od 2,08%.

Među svim registriranim regijama, Sjedinjene Države imale su najviše slučajeva COVID-19, s 33.200.765 potvrđenih slučajeva i 593.419 smrtnih slučajeva. Danas je pokrenut sve veći broj kliničkih ispitivanja o sigurnosti i odgovoru antitijela na strategije za manipuliranje profilaktičkim i terapeutskim imunitetom.

Imunitet domaćina jedan je od najučinkovitijih obrambenih mehanizama protiv teških zaraznih bolesti kroz sveobuhvatne regulacije u imunološkom sustavu. Ako se COVID-19 želi učinkovito kontrolirati, najvažnija mjera bila bi razvoj učinkovitog imuniteta putem cijepljenja ili izravnog prijenosa imuniteta u profilaktičke ili terapeutske svrhe.

Općenito, klasificiraju se tri puta indukcije imunosti: cijepljenje za induciranje heterologne imunosti ili aktivne imunosti, prijenos aktivne humoralne imunosti, koja se također naziva pasivna imunost, i izravna manipulacija imunosti poznata kao imunoterapija [5].

Među njima, heterologni imunitet odnosi se na indukciju unakrsne zaštite treniranjem urođenog imuniteta putem cijepljenja irelevantnih patogena [6]. S druge strane, aktivni imunitet pokreće adaptivne imunološke odgovore koji uključuju i stanične i humoralne odgovore s imunološkom memorijom izazvanom cjepivom, dok pasivni imunitet koristi protutijela protiv širenja patogena i infekcije [7].

Imunoterapija je izvorno osmišljena za liječenje raka pojačavanjem antitumorske imunosti prijenosom imunoloških aktivatora/stanica ili blokadom supresorskih signala, kao što je protein programirane stanične smrti-1 (PD-1)/PD-L1 put [8].

Sveti gral kojem brojni kliničari i znanstvenici teže tijekom krize s COVID-om-19 bilo je uspješno cjepivo ili izravan prijenos zaštitnog imuniteta. Stoga je svrha ovog članka predstaviti i raspraviti o ovim kliničkim ispitivanjima koja su u tijeku registrirana u Nacionalnim institutima za Health (NIH) (ClinicalTrials.gov) za sustavni pregled i izvođenje meta-analize o sigurnosti i odgovoru protutijela za objavljene rezultate trenutnih ispitivanja.

2. Rezultati

2.1. Sustavni pregled kliničkih ispitivanja

Od 25. svibnja 2021. procijenili smo 389 registriranih kliničkih ispitivanja za COVID-19 na temelju nefarmaceutskih intervencija (NPIS) za jačanje imuniteta, posebno cijepljenja ili imunoterapije.

Ukupno 929 359 zdravih odraslih populacija osjetljivih na SARS-CoV-2 infekciju ili pacijenata s COVID-19 bilo je uključeno u ta klinička ispitivanja. Štoviše, sve veći broj registriranih ispitivanja usmjerenih na poticanje aktivnog imuniteta primijećen je u više posljednjih mjeseci (Slika 1).

Prema mehanizmu rada, 389 kliničkih ispitivanja mogu se klasificirati u cijepljenje za indukciju heterolognog ili aktivnog imuniteta, prijenos imunoglobulina za postizanje pasivnog imuniteta i imunoterapiju (Tablica 1, brojevi ispitivanja; Tablica 2, broj sudionika).

2.1.1. Unakrsna zaštitna cjepiva koja ostvaruju heterologni imunitet

Iako ne ciljaju izravno na SARS-CoV-2, upotreba Mycobacteriuma (faza 3: n=19, sudionici=29,202; faza 4: n {{8} }, sudionici=10,864), ospice i rubeola (MMR, faza 3: n=2, sudionici=260), poliovirus (faza 3: n {{15} }, sudionici=3600; faza 4: n=2, sudionici=3425), i Zoster (faza 1: n=1, sudionici=250) cjepiva su brzo odobreni za klinička ispitivanja zbog svoje dobro utvrđene sigurnosti i potencijala za induciranje heterolognog imuniteta.

Među 26 ispitivanja koja su koristila cjepiva protiv Mycobacteriuma, njih 20 koristilo je BCG, uključujući 19 za prevenciju i jedno za terapiju (broj ispitivanja NCT04369794), u kojem je humoralni odgovor protiv SARS-CoV-2za uklanjanje simptoma kod pacijenata s COVID{{6 }}.

Kako bismo utvrdili može li BCG cijepljenje spriječiti napredovanje COVID-19, analizirali smo epidemiološke podatke o prijavljenim slučajevima COVID-19 do 12. rujna 2020., što se obično koristilo kao zamjena kada cijepljenje nije bilo popularizirano.

Dobiveni podaci bili su iz zemalja s visokim dohotkom za čije se zdravstvene podatke u BCG svjetskom atlasu [9] smatralo da odražavaju veću populaciju (dodatna tablica S1).

Iako se stopa incidencije COVID{{0}} nije razlikovala u zemljama s politikom BCG cijepljenja u odnosu na one bez nje (dodatna slika S1A), prosječna stopa smrtnosti bila je značajno niža u zemljama koje provode politiku BCG cijepljenja (2,17%, u rasponu od 0% do 5,83%) u odnosu na zemlje bez takve politike (5,1%, u rasponu od 0,73% do 12,56%) (dopunska slika S1B), što ukazuje na učinkovitost obuke posredovane BCG-om ili heterolognog imuniteta za prvo ublažavanje komplikacija COVID-a{ {15}}. Naše presječne analize otkrile su značajne razlike u smrtnosti od COVID-a-19 među zemljama sa i bez trenutnih politika cijepljenja BCG-om, što ukazuje na zaštitnu ulogu BCG imunizacije na indukciju heterolognog imuniteta protiv SARS-CoV-2.

 Tijekom pandemije, neoznačena uporaba cjepiva kao što su BCG i MMR cjepiva [10] preinačena su u nadi da će se uspostaviti heterologni imunitet protiv SARS-CoV-2 i davana su pojedincima s visokorizičnim zanimanjima za COVID{{ 5}}, uključujući pružatelje zdravstvenih usluga.

For more information:1950477648nn@gmail.com