Sigurnost i serokonverzija imunoterapija protiv SARS-CoV-2 infekcije: Sustavni pregled i meta-analiza kliničkih ispitivanja, 3. dio

Što se tiče treniranja imuniteta protiv novog patogena SARS-CoV-2, prethodne studije pokazale su njihovu sposobnost treniranja adaptivnog imuniteta, što je imunološko pamćenje protiv specifičnih patogena [46].

Kontinuiranim razvojem znanosti i tehnologije te kontinuiranim napretkom ljudskog društva životi ljudi sve više ovise o tehnologiji, a ljudi postupno shvaćaju važnost zdravlja. Međutim, ljudska borba protiv bolesti se nastavlja.

Trenutačno svijet doživljava zdravstvenu krizu uzrokovanu novim patogenima. Ovaj patogen je nov i moćan, uzrokuje ozbiljne žrtve i ekonomske gubitke. Ljudi moraju razmisliti kako se nositi s ovim novim patogenom.

Imunitet postaje osobito kritičan u ovom kontekstu. Imunitet je mehanizam samozaštite tijela i njegova sposobnost da se bori protiv vanjskih patogena. Snažan imunitet može učiniti tijelo zdravijim i učinkovito se oduprijeti invaziji raznih patogena. Nedovoljan imunitet čini ljude sklonima raznim bolestima. Stoga je održavanje i jačanje imuniteta vrlo važno.

Dakle, kako ojačati imunitet? Prije svega, moramo zadržati dobre životne navike. Hraniti se zdravo i unositi različite hranjive tvari u odgovarajućoj količini; dobro spavajte i osigurajte dovoljno vremena za spavanje; vježbajte na odgovarajući način kako biste razgibali svoje tijelo i povećali otpor. Osim toga, cijepljenjem i drugim metodama možete ojačati imunitet i poboljšati otpornost organizma.

Kako bismo se borili protiv novih patogena, moramo biti proaktivni u zaštiti sebe. Održavanje jakog imuniteta nije samo osobno ponašanje nego i društvena odgovornost koju bi svi trebali ispuniti. Moramo koristiti znanstvene metode i čvrsto povjerenje kako bismo zajedno prebrodili ovaj težak trenutak. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje, jer Cistanche deserticola također može regulirati ravnotežu neurotransmitera, poput povećanja razine acetilkolina i faktora rasta. Ove tvari su vrlo važne za pamćenje i učenje. Osim toga, Cistanche deserticola također može poboljšati protok krvi i pospješiti opskrbu kisikom, što može osigurati da mozak dobije dovoljno hranjivih tvari i energije, čime se poboljšava vitalnost i izdržljivost mozga.

Kliknite znati suplemente za poboljšanje pamćenja

Uz to, paradigma da imunološko pamćenje, ako i samo ako postoji, u adaptivnom imunitetu stalno se dovodi u pitanje zbog prisutnosti receptora za prepoznavanje uzoraka (PRR), koji su evolucijski očuvani u većini višestaničnih organizama i mogu specifično prepoznati zarazne mikrobe putem urođenog imunološkog sustava stanice [47].

Kao protuprimjer dogmatskom konceptu, objavljeno je da urođeno imunološko pamćenje koje uključuje putove posredovane PRR-om unakrsno štiti ljudska tijela od irelevantnih patogena putem epigenetskog reprogramiranja u urođenim imunološkim stanicama [48].

Kao rezultat toga, heterologni imunitet igra preventivnu ulogu protiv novih patogena koji kritično prijete ljudima bez lijekova ili cjepiva; ova je uloga također poznata kao istrenirani urođeni imunitet [49]. BCG imunizacija, izvorno osmišljena za dječju tuberkulozu, zaraznu bolest s visokim stopama morbiditeta i mortaliteta, jedno je od najraširenijih cjepiva [9].

Indukcija nespecifične zaštite BCG cijepljenjem dokazana je u studijama na životinjama i ljudima [50,51], uključujući nekoliko randomiziranih kontroliranih ispitivanja (RCT) [52,53].

Na primjer, pokazalo se da BCG cijepljenje štiti miševe s teškim kombiniranim imunološkim nedostatkom (SCID) od diseminirane kandidijaze uz preživljavanje od 30% do 100%, pri čemu su uključeni putevi neovisni o T i B limfocitima [50].

Inducirana unakrsna zaštita u BCG-cijepljenih SCID miševa bila je vođena aktivacijom proteina 2 koji sadrži oligomerizacijsku domenu koja veže urođeni receptor nukleotida (NOD2) i epigenetskim promjenama na mjestu trimetilacije histona 3 lizina 4 (H3K4me3) u regijama promotora TLR-4 , kao i drugi upalni citokini u monocitima. Osim toga, BCG cijepljenje također je predloženo da inducira epigenetsko programiranje ljudskih monocita na cijelom genomu i proizvodi IL-1 protiv viremije uzrokovane infekcijom virusom žute groznice u studijama na ljudima [51].

U takvom scenariju, epigenetsko reprogramiranje smatra se ključnim mehanizmom treniranja urođenog imuniteta za razvoj imunološkog pamćenja reguliranjem aktivacije gena modifikacijom histona, kao što je metilacija H3K4 ili acetilacija H3K27. Slično tome, nekoliko RCT-a poduprlo je heterologni imunološki učinak izazvan BCG cijepljenjem na smanjeni morbiditet i mortalitet među dojenčadi, kao i djecom koja boluju od drugih zaraznih bolesti osim tuberkuloze [52,53].

Stoga se heterologni imunitet ostvaren s BCG cjepivima smatra i preventivnom i terapijskom mjerom za infekciju SARS-CoV-2 [54].

Umrtvljeno ili inaktivirano cjepivo odnosi se na ubrizgavanje patogena koji su izgubili sposobnost stvaranja bolesti, ali zadržavaju cijelu ili djelomičnu strukturu koja se sastoji od višestrukih antigena koje mogu fagocitirati i probaviti stanice koje predstavljaju antigen (APC), uglavnom dendritične stanice (DC), ostvariti adaptivni imunitet nakon supkutane ili intramuskularne primjene.

Zatim bi APC-ovi napunjeni antigenom preko molekula glavnog histokompatibilnog kompleksa tipa II (MHC II) migrirali u sekundarne limfne organe do primarnih naivnih pomoćnih T (Th) stanica, koje pomažu B stanicama koje nose antigen da se diferenciraju u memorijske B stanice ili kratkoživuće plazma stanice koje prvo tajni IgM, zatim prolaze kroz promjenu klase antitijela da bi se proizveo IgG. Budući da je poluživot IgM približno 2 dana, promjena izotipa na IgG jamčila bi produženi poluživot od oko 20 dana, osiguravajući zaštitni učinak tijekom infekcije [55]. Osim što osiguravaju višestruke antigene, mrtva ili inaktivirana cjepiva su stabilna i sigurna, ali zahtijevaju nekoliko doza da izazovu učinkovitu i široko zaštitnu imunost s pomoćnim dodacima [56].

Uz to, nedostaci ubijenih ili inaktiviranih cjepiva slučajno uključuju inaktivirani patogen koji je evoluirao na površini komponenti kako bi izbjegao imunološki nadzor koji bi još uvijek smanjio imunološki odgovor tijekom cijepljenja [57]. Općenito, mrtva ili inaktivirana cjepiva smatraju se potencijalnim kandidatima za aktivnu imunizaciju protiv novonastalih patogena, na primjer, SARS-CoV-2.

Podjedinična cjepiva kao podvrsta inaktiviranih cjepiva uključuju imunogene peptide patogena koji su dizajnirani da pokreću APC-posredovanu memoriju T i B stanica protiv zaraznih bolesti nakon supkutane ili intramuskularne primjene višestrukih doza plus pomoćnih sredstava.

Odgovarajući proces indukcije aktivne imunosti sličan je onom kod ubijenih ili aktiviranih cjepiva. Kandidati za antigene u podjediničnim cjepivima obično se isporučuju genetski modificiranim vektorima, kao što su virusni vektori ili živi bakterijski vektori za rekombinantna DNA cjepiva.

U slučaju koronavirusa, S protein kao kandidat za antigen i za podjedinična cjepiva i za neutralizirajuća protutijela posredovao bi u vezivanju receptora stanice domaćina ACE2 na virusne patogene, pri čemu su domene vezanja receptora (RBD) S proteina slične kod SARS-CoV{{ 3}} i SARS-CoV.

Konkretno, S protein se sastoji od dvije podjedinice, S1 i S2. S1 podjedinica sastoji se od amino-terminalne domene i anRBD.

RBD se veže za ACE2 kao svoj ciljni receptor stanice domaćina, što pokreće proces infekcije. Stoga su podjedinična cjepiva sposobna inducirati antigen-specifična neutralizirajuća protutijela koja bi ciljala na S proteine, čime se sprječava širenje virusa.

Ovi antigeni predstavljeni u kliničkim ispitivanjima odobrenim od strane FDA obično se primjenjuju izravno ili korištenjem virusnih vektora uključujući adenovirus ili bakterijskih vektora kao što su probiotici. Osim toga, provjerena cjepiva za respiratorne viruse temeljena na nanočesticama [58] također su procijenjena u registriranim kliničkim ispitivanjima, gdje se mRNA kodirane S antigenom sadržane u lipidno sastavljenim nanočesticama mogu izravno prevesti u funkcionalne S antigene nakon inokulacije.

Postoje prednosti i mane svakog dizajna cjepiva. Na primjer, DNA cjepiva nisu tako imunogena kao mRNA ili proizvodi na bazi proteina [59], dok mRNA cjepiva nisu tako stabilna kao DNA cjepiva.

Virusna vektorska cjepiva obično su više imunogena od onih koja koriste druge vektore, ali bi virusni vektori doveli do smanjene učinkovitosti zbog već postojećeg imuniteta na vektor [60]. Podjedinična cjepiva, koja se fokusiraju na S protein, kritični virusni protein koji se veže na ACE2 na stanicama domaćina, smatraju se sigurnijima od živih atenuiranih cjepiva i specifičnijima od inaktiviranih cjepiva.

Na temelju seroloških dokaza iz objavljenih studija, većina proteinskih cjepiva, RNA cjepiva i inaktiviranih cjepiva zahtijevaju dvije doze za postizanje jake razine serokonverzije s OR-ovima preko 100, dok virusna vektorska cjepiva mogu zahtijevati samo jednu dozu za postizanje usporedivo jake razine serokonverzije (Tablica 3 i slika 3). Zahtjevi skladištenja za proteinska cjepiva, DNA cjepiva i inaktivirana virusna cjepiva uključuju temperature od oko 2 do 8 ◦C (36 do 46 ◦F), dok one za RNA cjepiva mogu varirati među proizvodima, uključujući (1) 2 do 8 ◦C (36 do 46 ◦F) za trenutnu upotrebu ili −20 ◦C (−4◦F) za dugotrajnu pohranu mRNA-1723, i (2) −80 ◦C(−112 ◦F) za BNT162b1.

Virusna vektorska cjepiva se predlaže čuvati na 2 do 8 ◦C (36 do 46 ◦F) za trenutnu upotrebu ili -20 ◦C (-4◦F) za dugotrajno skladištenje (tablica 3) [61].

Pasivna imunost odnosi se na prijenos humoralne imunosti, u kojoj uključeni zaštitni imunoglobulini, posebice IgG, potječu od imunih pojedinaca za neutralizaciju patogena kod neimunih primatelja [62].

Cjepiva temeljena na umjetno stečenoj pasivnoj imunosti odobrena su za profilaksu i terapiju zaraznih bolesti, posebno kada se ne preferiraju cjepiva koja imaju za cilj dugotrajnu aktivnu imunost jer su te bolesti "utrka s vremenom" [63]; na primjer, cjepiva za koja se pokazalo da smanjuju smrtnost među pacijentima s teškim virusnim infekcijama kao što su virusi influence A i ebolavirusi uključivala bi intravenoznu injekciju zaštitnih antitijela podijeljenih iz rekonvalescentne plazme oporavljenih pacijenata ili imuniziranih primatelja cjepiva [64,65].

Isto tako, prijenos rekonvalescentne plazme smatra se kandidatom za trenutačno liječenje teških pacijenata s COVID-19 putem mjera koje uključuju izravnu neutralizaciju i imunomodulaciju, pri čemu je potonja uključena u (1) blokadu citokina ili komplementa, (2) prevenciju DC-a sazrijevanje, ili (3) pokretanje regulatornog razvoja T stanica [66-68].

For more information:1950477648nn@gmail.com