Regionalna atrofija povezana sa starošću nakon probira na predkliničku Alzheimerovu bolest

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Lauren N. Koenig, et al

Sažetak:

Atrofija mozga javlja se tijekom starenja čak i u odsutnosti demencije, ali nije jasno u kojoj je mjeri to uzrokovano neotkrivenim pretkliničkimAlzheimerova bolestbolest. Ovdje ispitujemo skupinu presjeka (dob 18-88) bez zbunjujućeg utjecaja pretkliničkihAlzheimerova bolestbolest, kako je utvrđeno amiloidnim PET skeniranjem i tri godine kliničke procjene nakon slikanja. Određujemo regionalnu snagu atrofije povezane sa starenjem pomoću linearnog modeliranja volumena mozga i kortikalne debljine s dobi. Atrofija povezana sa starenjem uočena je u gotovo svim regijama, s najvećim učincima u temporalnom režnju i subkortikalnim regijama. Kada smo modelirali dob s procijenjenim derivatom izglađenih krivulja starenja, otkrili smo da temporalni režanj pada linearno s godinama, subkortikalne regije opadaju brže u kasnijoj dobi, a frontalne regije opadaju sporije u kasnijoj dobi nego tijekom srednjeg života. Ovaj obrazac dobivene derivacije bio je različit od linearne mjere atrofije povezane sa starenjem i značajno povezan s mjerom mijelina. Atrofija se nije vidljivo razlikovala od pretkliničke skupine oboljelih od Alzheimerove bolesti kada su dobni rasponi bili usklađeni.

Ključne riječi: normalno starenje, volumetrija, predkliničkiAlzheimerova bolestbolest, magnetska rezonancija (MRI)

Kliknite ovdje da biste saznali više o Cistancheu za liječenje Alzheimerove bolesti

1. Uvod

Starije odrasle osobe čine sve veći dio našeg društva, što istraživanje o starenju mozga čini važnim za javno zdravlje. Cerebralna atrofija povezana sa starenjem posebno je zabrinjavajuća zbog svoje povezanosti s kognitivnim padom, neovisno o poznatim neurodegenerativnim bolestima (Armstrong i sur., 2020.; Fletcher, Gavett i sur., 2018.). Prethodne studije pokazale su regionalnu varijabilnost i nelinearne promjene ove atrofije koje se javljaju s godinama. Općenito, ove studije pokazuju najjaču atrofiju u frontalnim i temporalnim regijama, te obrazac ubrzane atrofije u temporalnim regijama (Irwin et al., 2018; Lockhart & De Carli, 2014). Pretpostavlja se da ovi nelinearni regionalni obrasci mogu djelomično biti posljedica povećanja cerebralne mijelinacije u srednjim životnim dobima što uzrokuje pojavu smanjene gustoće sive tvari (Irwin et al., 2018.). Međutim, mijelin također može djelovati kao zamjena za druga regionalna svojstva mozga kao što su složenost intrakortikalnog kruga i razine aerobne glikolize (Glasser et al., 2014.).

Mjerenje atrofije povezane sa starenjem komplicirano je obiljem zbunjujućih čimbenika svojstvenih studijama starenja. Jedan od glavnih čimbenika je kardiovaskularna bolest, s atrofijom u korelaciji s hiperintenzitetom bijele tvari (Coutu i sur., 2017.; Habes i sur., 2021.), visokim krvnim tlakom (Armstrong, An i sur., 2019.; Lockhart i DeCarli, 2014.) i dijabetes (Hamed, 2017; Suzuki i sur., 2019). Neka istraživanja ukazuju na spolne ili rodne razlike u atrofiji vezanoj uz dob, s većom atrofijom u muškaraca u odabranim regijama (Armstrong, Huang i sur., 2019; Chételat i sur., 2010; Jack i sur., 2015; Lockhart & DeCarli, 2014.; Wang i sur., 2019.). Osim toga, apolipoprotein E ε4 (APOE4) - najveći genetski čimbenik rizika za sporadičnu Alzheimerovu bolest (AD) - također je povezan s većim stopama atrofije čak i kod neoštećenih (Armstrong, An i sur., 2019; Erten-Lyons i dr. sur., 2013; Irwin i sur., 2018; Kelly i sur., 2018; Mishra i sur., 2018; Raz i sur., 2010; Smith i sur., 2012). Prethodna studija pokazala je da je ovaj učinak APOE4 povezan s povećanjem razine amiloida, što ukazuje na pretklinički stadijAlzheimerova bolestbolest(Mishra i sur., 2018.).

Pretklinički AD karakterizira odsutnost kognitivnih simptoma i prisutnost parenhimskih naslaga amiloidnog peptida, jednog od obilježja AD. Unatoč povezanosti s atrofijom (Becker i sur., 2011.; Chételat i sur., 2012.; Dickerson i sur., 2009.; Fagan i sur., 2009.; Fjell i sur., 2010.; Fletcher i sur., 2016.; Fletcher, Filshtein i sur., 2018; Oh i sur., 2014; Pettigrew i sur., 2017; Schott i sur., 2010; Storandt i sur., 2009; Xie i sur., 2020), pretklinički AD može se otkriti samo na individualnoj osnovi koristeći mjere amiloida. Kao takav, često ostaje neotkriven u studijama starenja stanovništva i može kontaminirati rezultate. Na primjer, pokazalo se da probir sudionika s predkliničkim AD-om smanjuje varijabilnost i pad povezan s dobi u neuropsihološkim testovima (Hassenstab et al., 2016.) i mjerama funkcionalne povezanosti u stanju mirovanja (Brier et al., 2014.). Međutim, nejasno je odnosi li se ova zabuna na mjere atrofije

Prethodne studije procijenile su utjecaj neotkrivenihAlzheimerova bolestpatologija (Armstrong, Huang i sur., 2019.; Fjell, McEvoy i sur., 2013.; Fjell, Westlye i sur., 2014.; Fjell, McEvoy i sur., 2014.; Knopman i sur., 2013.), koristeći ili mjerenje amiloidne patologije ili longitudinalno praćenje kako bi se osiguralo da se ne razvija kognitivno oštećenje. Međutim, veličine uzorka bile su male u ovim studijama i probir je koristio longitudinalno praćenje ili zasebno mjerenje amiloida. U ovoj studiji koristimo kognitivno normalne sudionike iz longitudinalne studijeAlzheimerova bolestboleststudija, što nam omogućuje probir velike kohorte za pretkliničkeAlzheimerova bolestbolestkoristeći i amiloidni PET i longitudinalno praćenje kognicije kod istih pojedinaca. Koristeći ovu pregledanu kohortu, mjerimo volumetrijske promjene povezane sa starošću u mozgu koje se događaju neovisno o pretkliničkimAlzheimerova bolestbolest.

2. Metode

2.1. Sudionici

N=383 sudionika u kohorti normalnog starenja dolazilo je iz 2 baze podataka otvorenog koda: Open Access Series of Imaging Studies (OASIS) (LaMontagne et al., 2019.) i Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN). Svi n=115 sudionika pretkliničke AD kohorte bili su iz OASIS-a. Svi postupci u ovoj retrospektivnoj studiji bili su sukladni HIPAA-i i odobreni od strane Institucionalnog odbora za reviziju Sveučilišta Washington; informirani pristanak je dobiven za sve sudionike.

I normalno starenje i pretkliničkoAlzheimerova bolestbolestKohorte su uključivale samo sudionike koji su procijenjeni kao "Kognitivno normalni" ili "Bez demencije" u svojoj kliničkoj procjeni i koji su imali globalnu ocjenu kliničke demencije (CDROM) (Morris, 1993.) od 0 unutar 1 godine od magnetske rezonancije (MRI). Kohorta normalnog starenja, koja je prethodno opisana (Koenig et al., 2020), uključivala je samo sudionike koji su ostali CDR 0 najmanje 3 godine nakon MRI. Sudionici stariji od 45 godina bili su uključeni samo ako su dodatno imali negativan amiloidni PET sken (definiran u odjeljku 2.4) unutar 1 godine od njihove MRI. Longitudinalni CDR i negativni amiloidni PET sken ograničili su mogućnost da su sudionici u kohorti normalnog starenja bili u pretkliničkom stadiju Alzheimerove bolesti. Predklinička kohorta AD razlikovala se od kohorte normalnog starenja po tome što je zahtijevala pozitivan amiloidni PET pregled i nije zahtijevala longitudinalnu CDR procjenu.

Dok je kohorta normalnog starenja uključivala sudionike iz DIAN-a, studije o autosomno dominantnoj Alzheimerovoj bolesti uzrokovanoj rijetkim mutacijama, uključeni su samo nositelji bez mutacija (kontrolna skupina). DIAN je korišten zbog svoje sličnosti sa studijama u bazi podataka OASIS i zato što DIAN ima podatke o amiloidnom PET-u koji su dostupni za 45-60 dobni raspon. U usporedbi sa sudionicima OASIS-a u dobnom rasponu koji se preklapa (dob 42-59), nije bilo razlika u volumetrijskim podacima nakon višestrukih usporedbi (odjeljak 2.6 i dodatna tablica S1). I OASIS i DIAN uključuju rasu i spol prema vlastitoj prijavi. Koristimo izraz spol, a ne spol kako bismo uskladili terminologiju korištenog upitnika, no sudionicima su kao opcije ponuđene samo "muškarci" i "žene", a spol nije zasebno ocjenjivan.

2.2. Klinička procjena

Iskusni kliničari, zaslijepljeni amiloidnim statusom, procijenili su svakog sudionika na mogućnost kliničke dijagnoze demencije, a samo oni za koje se smatralo da su kognitivno normalni bili su uključeni u ovu studiju. Njihova procjena, prethodno opisana (Morris et al., 2006), integrirala je rezultate polustrukturiranog intervjua obavljenog sa sudionikom i poznatim kolateralnim izvorom, temeljitog neurološkog pregleda i mjerenja kognitivnih funkcija uz krevet (uključujući Mini-Mental State Exam (MMSE) (Folstein et al., 1975.) među ostalim).

2.3. MR snimanje

Parametri MR snimanja za OASIS su približni zbog niza uključenih studija. Snaga skenera bila je primarno 3T (n=19 je bilo 1,5T) unutar OASIS-a, dok je DIAN bio 3T. OASIS T1- ponderirane slike (MPRAGE) prvenstveno su imale 2 skupa parametara. Prvi je koristio TR=2.3 s, TE=3.16 ms, TI=1 s, kut zaokreta od 8 stupnjeva i prostornu razlučivost od 1 × 1 × 1. drugi je koristio TR=2.3 s, TE=2.95 ms, TI=0.9 s, kut zaokreta od 9 stupnjeva i prostornu rezoluciju od 1 × 1 × 1 ili 1 × 1 × 1,2 mm3. DIAN T1 skenovi imali su TR=2.3 s, TE=2.95 ms, TI=0.9 s, kut zaokreta od 9 stupnjeva i prostornu rezoluciju od 1 × 1 × 1,2 mm3.

Volumetrijske T{{0}}ponderirane slike podvrgnute su regionalnoj segmentaciji tkiva s FreeSurferom (verzija 5.0 ili 5.1 za 1.5T skeniranje i verzija 5.3 za 3T skeniranje) (Fischl, 2012.). Regionalni volumeni (kortikalni i subkortikalni) prilagođeni su veličini glave regresijskim pristupom korištenjem intrakranijalnog volumena (Buckner et al., 2004.). Podaci o lijevoj i desnoj hemisferi kombinirani su zbrajanjem volumena i prosjekom kortikalnih debljina.

2.4. PET snimanje

[11C]-Pittsburgh spoj B korišten je kao amiloidni tragač za indijske sudionike, s dozom ~15 mCi, a podaci su prikupljeni 40-70 minuta nakon injekcije. Unutar OASIS-a, 287 sudionika snimljeno je pomoću [11C]-Pittsburgh spoja B, s dozom ~13 mCi i podacima prikupljenim 30-60 minuta nakon injekcije. Preostalih 75 sudionika snimljeno je pomoću Florbetapira ([18F]-AV45), s dozom ~10 mCi, a podaci su prikupljeni 50-70 minuta nakon injekcije.

PET slike obrađene su internim cjevovodom koristeći regije izvedene iz FreeSurfera (nedjelja, 2014./2021.) i referentnu regiju kore malog mozga. Prelijevanje signala riješeno je korekcijom djelomične glasnoće, posebno tehnikom funkcije regionalnog širenja (geometrijska prijenosna matrica) koja se temelji na funkciji širenja točke skenera i relativnoj udaljenosti između regija (Su et al., 2013., 2015.). Srednji kortikalni standardni omjer vrijednosti unosa s primijenjenom funkcijom regionalnog širenja (SUVR rsf) definiran je kao prosječni SUVR rsf iz prekuneusa, prefrontalnog korteksa, gyrus rectus-a i lateralnih temporalnih regija (Su et al., 2019.).

Negativan amiloidni PET sken definiran je kao srednji kortikalni SUVR rsf<1.42><16.4) for="" [11c]-pittsburgh="" compound="" b="" pet="" or="" suvr=""><1.19><20.6) for="" florbetapir="" pet.="" the="" centiloid="" conversion="" process,="" used="" to="" more="" easily="" compare="" the="" two="" amyloid="" tracers,="" is="" documented="" in="" detail="" in="" the="" initial="" centiloid="" paper="" (klunk="" et="" al.,="" 2015),="" with="" specifific="" equations="" in="" follow-up="" papers="" (su="" et="" al.,="" 2018,="" 2019).="" harmonization="" procedures="" such="" as="" this="" are="" imperfect,="" and="" so="" to="" remain="" as="" accurate="" as="" possible="" we="" used="" cutoffs="" determined="" individually="" for="" each="" tracer="" and="" then="" converted="" into="" centiloid,="" as="" opposed="" to="" a="" unified="" centiloid="">

2.5. T1w/T2w mijelinske karte

Ova studija koristi prostornu kartu omjera intenziteta slike T1w/T2w u kohorti od 1071 zdrave mlade odrasle osobe (u dobi 22- 37, srednja vrijednost 29) iz projekta Human Connectome (Glasser et al., 2014, 2016a,b ; Glasser i Van Essen, 2011). Izvorna karta je prosječna unutar svake regije Desikan-Killiany atlasa koji koristi FreeSurfer kako bi se omogućila usporedba. Prethodni rad pokazao je da ovaj omjer korelira sa sadržajem mijelina u moždanoj kori zbog razlika u lipidima, slobodnoj vodi i vodi vezanoj za mijelin te sadržaju željeza (Glasser & Van Essen, 2011.).

2.6. Statistika

Prvo smo ispitali jesu li spol, MMSE, APOE4, rasa i obrazovanje utjecali na linearne modele svakog regionalnog volumena (nakon normalizacije za intrakranijalni volumen) i svaku kortikalnu debljinu u kohorti normalnog starenja. Odvojeni linearni model pokrenut je za svaki faktor i regionalni volumen ili uparivanje debljine, s BonferroniHolmom, korigirani p < 0.05="" koji="" se="" smatra="" značajnim.="" bonferroni-holm,="" koji="" progresivno="" prilagođava="" prag="" značajnosti,="" rađen="" je="" zasebno="" za="" svaki="" od="" pet="" faktora,="" te="" za="" 101="" ispitanu="" regiju="" mozga.="" rasa="" je="" u="" ovoj="" studiji="" samoprijavljena="" i="" binarizirana="" na="" bijelce="" i="" nebijelce="" zbog="" relativno="" malog="" postotka="" sudionika="" koji="" nisu="" bijelci.="" budući="" da="" je="" primijećeno="" nekoliko="" značajnih="" korelacija="" za="" bilo="" koji="" od="" ovih="" čimbenika,="" nismo="" uključili="" te="" kovarijable="" u="" preostale="">

Zatim smo modelirali svaki regionalni volumen i debljinu prema starosti. Koristili smo dobivene standardizirane koeficijente (težine) za usporedbu jačine i usmjerenosti atrofije povezane sa starenjem u različitim regijama. Zatim smo se pozabavili nelinearnim promjenama koje se javljaju s godinama koristeći procijenjenu derivaciju normalnih krivulja starenja. Krivulje normalnog starenja određene su izglađivanjem podataka kohorte normalnog starenja za svaku regiju FreeSurfer s lokalno ponderiranom glatkom regresijom dijagrama raspršenosti, što je rezultiralo nelinearnom procjenom atrofije povezane sa starenjem. Korelirajući dob s procijenjenim derivatom za svaku dob, procjenjujemo obrazac atrofije povezane sa starenjem tijekom životnog vijeka. Prikazujemo primjere ovih normalnih krivulja starenja i njihove procijenjene derivacije na slici 1. Budući da su ovo podaci presjeka, procijenjena derivacija je promjena izglađenog prosjeka regije prema dobi, a ne putanja pojedinog sudionika tijekom vremena. Kao i kod prethodne analize, ponovno smo ispravili svaki skup p-vrijednosti za višestruke usporedbe u 101 regiji koristeći Bonferroni-Holm.

Slika 1. Primjeri regija u kohorti normalnog starenja. Slika 2 prikazuje regionalne karte standardiziranih težina iz linearnih modela korištenih za procjenu atrofije povezane sa starenjem. Slika 2A prikazuje ukupni učinak dobi, preuzet iz izravne usporedbe dobi sudionika i regionalnog volumena/debljine (plava linija na slici 1A-D). Tamnije ljubičasta označava veću atrofiju s godinama, dok žuta označava nedostatak atrofije. Slika 2B prikazuje obrazac atrofije s dobi, preuzet iz povezanosti dobi-derivacije s dobi (plava linija na slici 1E-F). Plava boja na slici 2B označava regije čija stopa atrofije postaje manje izražena kako dob raste, dok crvena označava regije čija se atrofija ubrzava u kasnijoj dobi. Kako bi se održale sheme boja, lateralne klijetke prikazane su s obrnutim predznakom.

34 beta vrijednosti za svaku od četiri dobivene kortikalne mape (iz linearnih modela kortikalnih volumena ili debljina; kako je predviđeno dobi ili derivatom dobi) bile su u korelaciji s gore opisanom mijelinskom mapom. Kako se radi o prostornoj korelaciji, korištena je Spearmanova korelacija ranga. Kako bi se održala dosljednost, ove p vrijednosti su također korigirane za višestruke usporedbe kroz 4 para koristeći Bonferroni-Holm.

Konačno, koristili smo linearne modele za procjenu utjecaja amiloida na regionalne volumene i debljine. Predklinička kohorta AD (pozitivna na amiloid) i sudionici iznad 60 godina u kohorti normalnog starenja su kombinirani, a linearni model je pokrenut za svaku regiju koristeći dob, amiloidnu pozitivnost i njihovu interakciju. Ovaj proces je također ponovljen zamjenom amiloidne pozitivnosti kontinuiranim mjerenjem amiloida (Centiloid). Svaki skup p-vrijednosti ispravljen je za višestruke usporedbe u 101 regiji korištenjem Bonferroni-Holma.

3. Rezultati

3.1. Demografija

Demografski podaci za obje skupine i podskup kohorte normalnog starenja iznad 60 godina navedeni su u tablici 1. Kao što se i očekivalo, kohorta normalnog starenja imala je nižu učestalost alela APOE4 i niže razine amiloida od predkliničke kohorte AD. Nijedna regija u kohorti normalnog starenja nije pokazala značajnu povezanost sa statusom APOE4, MMSE ili godinama obrazovanja, a nekoliko je regija pokazalo značajnu povezanost sa spolom ili rasom nakon korekcije za višestruke usporedbe (dodatna tablica S1). Kao takve, kasnije analize nisu se prilagodile ovim čimbenicima.

Značajne razlike prema spolu uočene su u intrakranijalnom volumenu ({{0}}.601, korigirani p < 0,001),="" fuziformnom="" volumenu="" (="0.200," korigirani="" korigirani="" p="" {="" {6}}.008),="" volumen="" frontalnog="" pola="" (="0.182," p="0.03)," lateralni="" okcipitalni="" volumen="" (="0.178," p="0.04" ),="" volumen="" amigdale="" (="0.230," korigirani="" p="">< 0,001)="" i="" volumen="" lateralne="" komore="" (="-0.197," p="0.01)." značajne="" razlike="" po="" rasi="" bile="" su="" u="" volumenu="" kuneusa="" (="0.186," p="0.03)," inferiornom="" temporalnom="" volumenu="" (="0.182," p="0.04)," bočnom="" okcipitalnom="" volumenu="" (="0.198," p="0.01)," srednji="" temporalni="" volumen="" (="0.220," p="0.001)" i="" optički="" volumen="" kijazme="" (="" {{40}="" }.195,="" str="0.01)." u="" ovim="" modelima,="" pozitivna="" težina="" ukazuje="" na="" veći="" volumen="" ili="" debljinu="" kod="" muškaraca="" odnosno="">

3.2. Regionalne varijacije u jačini atrofije povezane sa starenjem

Gotovo sve regije pokazale su značajnu povezanost između atrofije i dobi u kohorti normalnog starenja (dodatna tablica S2). Jedine neznačajne regionalne mjere bile su debljina prednjeg kaudalnog cingulara, entorhinalni volumen, volumen temporalnog pola, stražnji volumen corpus callosuma, intrakranijalni volumen, ukupni volumen subkortikalne sive tvari i volumen pete klijetke (cavum septum pallidum). Dok su volumetrijske mjere preostalih regija bile značajno povezane s dobi, snaga tog odnosa je varirala. Najjači učinci dobi uočeni su u temporalnom režnju i subkortikalnim regijama (slika 2A). Od regija i kompozita koji nisu prikazani na slici 2A, sažete mjere kao što su ukupni volumen korteksa i ukupni volumen sive tvari također su pokazale neke od najjačih učinaka starosti (dodatna tablica S2).

Slika 2. Regionalne karte atrofije povezane sa starenjem. Slika 2 prikazuje regionalne karte standardiziranih težina iz linearnih modela korištenih za procjenu atrofije povezane sa starenjem. Slika 2A prikazuje ukupni učinak dobi, preuzet iz izravne usporedbe dobi sudionika i regionalnog volumena i/ili debljine (plava linija na slici 1A-D). Tamnije ljubičasta označava veću atrofiju s godinama, dok žuta označava nedostatak atrofije. Slika 2B prikazuje obrazac atrofije s dobi, preuzet iz povezanosti dobi-derivacije s dobi (plava linija na slici 1E-F). Plava boja na slici 2B označava regije čija stopa atrofije postaje manje izražena kako dob raste, dok crvena označava regije čija se atrofija ubrzava u kasnijoj dobi. Kako bi se održale sheme boja, lateralne klijetke prikazane su s obrnutim predznakom. (Za tumačenje referenci na boju u ovoj legendi slike, čitatelj se upućuje na web verziju ovog članka.)

3.3. Regionalne varijacije u nelinearnim obrascima atrofije povezane sa starenjem

Prethodni dio koristio je standardizirane težine iz linearnih modela za usporedbu snage odnosa između dobi i regionalne volumetrije. Odabrane regije odbijene su linearno. Mnoge regije pokazale su nelinearne obrasce, s atrofijom koja se činila ubrzanom ili usporenom u starijoj dobi. Procijenili smo nelinearni uzorak svake regije izravnavanjem naših podataka kako bismo stvorili normalne krivulje starenja i zatim procjenom izvedenice te krivulje za svaku dob. Slika 1 prikazuje primjere ovih normalnih krivulja starenja i odgovarajuće procijenjene derivacije.

Gotovo sve regije dobivene derivacije pokazale su značajnu povezanost s dobi (dodatna tablica S2). Regije koje pokazuju neznačajnu korelaciju starosti bile su obale debljine gornjeg temporalnog sulkusa, fuziformne debljine i volumena pars opercularis. Neznačajnost, u ovom slučaju, ukazuje na nepostojanje povezanosti, tj. stopa atrofije nije se linearno mijenjala kroz dobni raspon što ukazuje na linearno opadanje ili nepostojanje atrofije s godinama. Snaga povezanosti između dobi i dobne derivacije ponovno predstavljena korištenjem utega, prikazana je prostorno na slici 2B i čini se različitom od uzorka dobne povezanosti na slici 2A. Od onih regija koje su pokazale najveću atrofiju povezanu sa starenjem, temporalni korteks pokazao je ukupni linearni pad s godinama, dok se čini da se atrofija u subkortikalnim regijama ubrzava s godinama. Nasuprot tome, čini se da frontalne regije pokazuju veće stope atrofije u srednjoj životnoj dobi za razliku od kasne životne dobi. Od regija koje nisu prikazane na slici 2B, corpus callosum se ističe kao regija stabilna u mlađoj dobi koja brzo atrofira u starosti.

3.4. Odnos sadržaja mijelina T1w/T2w i nagiba atrofije povezane sa starenjem

Kako bismo kvantificirali jesu li prostorni obrasci koje smo uočili na slici 2 povezani s razinama mijelina, korelirali smo svaki skup od 34 kortikalne beta težine na slici 2 s prosječnom mapom mijelina T1w/T2w. Ova mijelinska mapa generirana je na zasebnoj kohorti zdravih mladih odraslih osoba (u dobi 22- 37, prosječno 29) i bila je i prikazana je na slici 3. Regionalni obrazac jačine atrofije povezane sa starenjem nije bio značajno povezan s regionalna karta mijelina (rho=-0.060, ispravljeno p=0.74 za kortikalne volumene; rho=-0.348, ispravljeno p=0. 09 za kortikalne debljine). Međutim, regionalni obrazac procijenjenog derivata s bio je značajno povezan s regionalnom kartom mijelina (rho=-0.640, ispravljeno p < 0,001="" za="" volumen;="" rho="-0.546," ispravljeno="" p="" {{23="" }}.003="" za="" debljinu).="" usmjerenost="" korelacije="" je="" takva="" da="" će="" regije="" s="" višim="" sadržajem="" mijelina="" vjerojatnije="" slijediti="" obrazac="" prikazan="" na="" slici="" 1c,="" s="" atrofijom="" koja="" se="" ubrzava="" u="" kasnoj="" životnoj="" dobi.="" nasuprot="" tome,="" niže="" mijelinske="" regije="" imale="" su="" veću="" vjerojatnost="" da="" pokažu="" obrazac="" na="" slici="" 1d:="" atrofija="" je="" najveća="" u="" srednjim="" godinama="" i="" smanjuje="" se="" u="" starijoj="" dobi.="" iako="" ovaj="" rezultat="" naglašava="" različitost="" dvaju="" obrazaca,="" umjerena="" korelacija="" sugerira="" da="" su="" u="" igri="" i="" drugi="">

3.5. Atrofija u pretkliničkoj AD naspram normalnog starenja

Utjecaj amiloida procijenjen je korištenjem osoba starijih od 60 godina u kohorti normalnog starenja (negativni na amiloid) i kohorti pretkliničkog AD (pozitivni na amiloid). Linearni modeli koristili su dob, amiloid i dob∗amiloid za predviđanje regionalnih volumena ili debljina. Nisu pronađeni značajni učinci amiloida ili amiloidne∗dobi nakon uzimanja u obzir dobi i ispravljanja višestrukih usporedbi (dodatna tablica S3, s primjerima na slici 4).

Slika 4. Primjeri regija za kohortu normalnog starenja u odnosu na kohortu pretkliničke AD. Slika 4 prikazuje preklapanje kohorte normalnog starenja (amiloid negativan, crno) i pretkliničke kohorte (amiloid pozitivan, crveno), što ukazuje na naše neznačajne nalaze za amiloid i dobni∗amiloid. (Za tumačenje referenci na boju u ovoj legendi slike, čitatelj se upućuje na web verziju ovog članka.)

4. Rasprava

U ovom radu izvješćujemo o regionalnim varijacijama u atrofiji povezanoj sa starenjem, s različitim prostornim obrascima za veličinu učinka atrofije povezane sa starenjem i u nelinearnom obrascu promatranom tijekom životnog vijeka. Sljepoočne regije pokazale su najveću povezanost s dobi, dok su frontalna i cingularna područja pokazala usporavanje atrofije s godinama (tj. veću atrofiju u srednjoj nego u kasnoj životnoj dobi). Ova smanjena stopa atrofije u kasnoj životnoj dobi bila je u suprotnosti s većinom regija koje su pokazivale ubrzanu atrofiju u kasnoj životnoj dobi. Ovaj obrazac nelinearnosti bio je prostorno povezan s razinama mijelina određenim omjerom intenziteta T1w/T2w. Kako je ovaj omjer određen u zasebnoj kohorti zdravih odraslih osoba, to sugerira da je promatrani obrazac krajnji rezultat temeljnog organizacijskog svojstva mozga. Nedostatak korelacije između mijelina i izravne povezanosti s godinama dodatno podupire da su dva promatrana obrasca jedinstvena. Smjer mijelina i korelacije derivacije dobi sugerira da su regije koje karakteristično imaju veći sadržaj mijelina u srednjoj životnoj dobi osjetljivije na ubrzanu atrofiju u kasnijem životu. Iako uzročnost nije jasna, to bi djelomično moglo biti posljedica veće ranjivosti mijelinizirajućih stanica na oksidativni stres (Nasrabady et al., 2018.). Nisu otkrivene razlike između naše kohorte normalnog starenja i naše pretkliničke kohorte AD, iako bi veći uzorak mogao otkriti suptilne razlike.

Ograničenja ove studije uključuju njen dizajn presjeka, nedostatak raznolikosti u našim sudionicima i našu nemogućnost kontrole vaskularnih utjecaja na strukturne mjere mozga u ovim analizama. Grupni prosjeci u volumetriji starenja pokazali su se razmjernima u poprečnom i uzdužnom dizajnu (Fjell, Westlye i sur., 2013.; Fotenos i sur., 2005.). Međutim, gledajući samo jednu vremensku točku po sudioniku, nismo bili u mogućnosti procijeniti moguće podtipove obrazaca starenja kod pojedinaca. Naša kohorta normalnog starenja, prikupljena iz nekoliko studija o starenju i Alzheimerovoj bolesti, pretežno je visoko obrazovana i bijelac. Reprezentativnija kohorta može pokazati veću atrofiju povezanu sa starošću zbog povezanosti društvenih nejednakosti s kroničnim zdravstvenim stanjima i drugim društvenim odrednicama zdravlja. Kao takva, naša studija može biti bliža mjeri 'zdravog starenja' nego 'normalnog starenja' prosječnog pojedinca u našim društvenim iskustvima.

Iako naša kohorta možda nije reprezentativna za širu populaciju, ona smanjuje vjerojatnost da neki nemjereni čimbenici zbunjuju naše mjere starenja. Vaskularna bolest jedan je od takvih nemjerenih čimbenika koji je čest unutar populacije zastupljene u ovoj studiji i vjerojatno utječe na naše rezultate. Razlike u krvnom tlaku, čak i kod osoba bez hipertenzije, korelirale su s volumetrijskim razlikama (Lockhart & De Carli, 2014.). Dodatno, regionalna volumetrija može biti pod utjecajem drugih neurodegenerativnih patoloških procesa koji nisu povezani s AD-om, a koji su rjeđi i teže ih je detektirati (npr. argirofilna bolest zrna, primarna tauopatija povezana sa starenjem, hipokampalna skleroza starenja, limbički prevladavajući TDP povezan sa starenjem{{ 6}} encefalopatija, neuropatološka promjena, tau astrogliopatija povezana sa starenjem, frontotemporalna lobarna degeneracija, bolest Lewyjevih tjelešaca). Za našu otkrivenu patologiju, amiloid, ograničeni smo jer nismo longitudinalno pratili naše pretkliničke sudionike AD. Očekujemo da će neki, ali ne svi od ovih sudionika razviti AD u bliskoj budućnosti, a ove dvije podskupine vjerojatno će imati različite stope i obrasce atrofije. Jedno posljednje ograničenje je da su FreeSurfer regije korištene u ovoj studiji bile relativno grube regije definirane na temelju giralnih i sulkalnih orijentira koje sadrže značajnu strukturnu i funkcionalnu heterogenost. To ograničava neurobiološku interpretabilnost regionalnih učinaka u usporedbi s kortikalnim područjima na temelju višestrukih modaliteta (Glasser, Coalson i sur., 2016.) ili homogenijim funkcionalnim regijama (Gordon i sur., 2016.).

Unatoč ovim ograničenjima, naši rezultati pokazuju da je atrofija povezana sa starenjem regionalno heterogen proces, pri čemu ozbiljnost atrofije i životni vijek atrofije variraju neovisno od regije. Također smo pokazali da atrofija povezana sa starenjem nije značajno povezana s amiloidnom pozitivnošću u odsutnosti kognitivnih simptoma. Ovo sugerira da volumetrijske studije u starijih odraslih osoba ne moraju uključivati ​​amiloidne PET pretrage za probir predkliničke AD ili longitudinalno praćenje sudionika za demenciju ako umjesto toga koriste isti rigorozan probir demencije koji smo koristili na početku (integracija sveobuhvatne povijesti s pouzdanim kolateralni izvor i neurološki pregled). Prethodne slične studije imale su manje uzorke i nisu bile u mogućnosti provjeriti ni longitudinalnu kognitivnu ni razinu amiloida, dajući novu težinu našim negativnim nalazima. Buduće studije trebale bi dodatno istražiti povezanost koju smo vidjeli između razine mijelina i uzorka atrofije životnog vijeka, kao i potencijalni utjecaj neurodegenerativnih patologija koje nisu povezane s AD-om.

5. Zaključci

Količina atrofije koja se javlja s godinama i obrazac opadanja tijekom životnog vijeka pokazuju dva jedinstvena prostorna obrasca, pri čemu je samo drugi obrazac povezan s regionalnom mijelinizacijom. Općenito, ovi obrasci ukazuju na najveću atrofiju u temporalnom režnju i subkortikalnim regijama, s linearnim obrascima opadanja u regijama temporalnog režnja, ubrzavajućim padom u subkortikalnim regijama i usporavajućim padom u frontalnim regijama. Unatoč mjerenju amiloidnog PET-a i longitudinalnog CDR-a, naša starija kohorta i pretklinička kohorta Alzheimerove bolesti nisu pokazale mjerljive razlike u atrofiji.

Izjava o otkrivanju podataka

Autori izjavljuju da podaci sadržani u rukopisu koji se dostavljaju nisu bili prethodno objavljeni, nisu bili predani nigdje drugdje, niti će biti dostavljeni drugdje dok se razmatraju na Neurobiology of Aging.

Od: ' Regionalna atrofija povezana sa starenjem nakon probira na predkliničku Alzheimerovu bolest' odLauren N. Koenig, et al

---LN Koenig, P. LaMontagne, MF Glasser et al. / Neurobiology of Aging 109 (2022) 43–51