Prediktivna vrijednost urinarnog akvaporina 2 za akutnu ozljedu bubrega u pacijenata s akutnim dekompenziranim zatajenjem srca Ⅱ

3. Rezultati

3.1. Karakteristike pacijenata

Sveukupno je ispitano 189 odraslih pacijenata (129 muškaraca i 60 žena).AKIdijagnosticiran je u 69 (36,5%) bolesnika. U usporedbi s pacijentima u skupini bez AKI, oni u skupini s AKI imali su sljedeće karakteristike: bili su stariji, manje je vjerojatno da će imati LVEF i vjerojatnije je da će imatikronična bolest bubrega(CKD) ili hipertenziju i imali su višu početnu vrijednostkreatinin u serumu, nižihemoglobin, iviše razine kalija(p < 0.05). Što se tiče biomarkera od interesa, medijanrazine BNP u serumubile su 1210 pg/mL i 479 pg/mL, a srednje razine UAQP2 bile su 61,5 ng/mL odnosno 30,9 ng/mL uAKI i ne-AKIgrupe (p < {{0}}.001). Kako bi se kompenzirale varijacije u razrjeđenju urina, vrijednosti UAQP2 u urinu prilagođene su prema UCr. Srednje razine UAQP2/Cr u skupinama s AKI i skupinama bez AKI bile su 1,09 fmol/mg odnosno 0,35 fmol/mg (p < 0,001; Tablica 1). Osim toga, razine serumskog BNP-a i UAQP2 porasle su s težinom AKI (Slika 1).

KOLIKO JE POTREBNO DA CISTANCHE DJELUJE KOD BUBREŽNIH PACIJENATA?

Tablica 1. Osnovne karakteristike pacijenata primljenih zbog zatajenja srca sa ili bez AKI.

AKI,akutna ozljeda bubrega; BNP,moždani natriuretski peptid; Hb,hemoglobina; LVEF, ejekcijska frakcija lijeve klijetke; MAP, srednji arterijski tlak; UAQP2, izlučivanje akvaporina 2 mokraćom; UCr,kreatinin u mokraći; WBC, broj bijelih krvnih stanica. Kontinuirani podaci prikazani su kao srednja vrijednost ± standardna devijacija ili medijan (25., 75. percentil).

Slika 1. Razine BNP-a u serumu (a) i AQP2 u urinu (b) kroz stadije KDIGO. Kratice: AQP2, akvaporin 2; BNP, moždani natriuretski peptid; KDIGO, Bolest bubrega: poboljšanje globalnih ishoda. Kratice: BNP, moždani natriuretski peptid; UAQP2, izlučivanje akvaporina 2 mokraćom; UCr, kreatinin u mokraći. Slika 1. Razine BNP-a u serumu (a) i AQP2 u urinu (b) kroz stadije KDIGO. Kratice: AQP2, akvaporin 2; BNP, moždani natriuretski peptid; KDIGO, Bolest bubrega: poboljšanje globalnih ishoda. Kratice: BNP, moždani natriuretski peptid; UAQP2, izlučivanje akvaporina 2 mokraćom; UCr, kreatinin u mokraći.

Otprilike polovica bolesnika s AKI imala je AKI stadija 2 ili 3 (Tablica 2). Na kraju je sedam (11,1%) pacijenata s AKI bilo podvrgnuto hemodijalizi. Ukupno 24 bolesnika imalo je kompozitni ishod AKI i bolničku smrtnost. Bolesnici u skupini AKI imali su znatno duži boravak u bolnici. Pacijenti su također imali tendenciju većeg mortaliteta u bolnici, većeg ponovnog prijema unutar 180 dana i većeg ponovnog prijema unutar 365 dana nego njihovi kolege koji nisu imali AKI, iako razlika nije bila značajna (Tablica 2).

Tablica 2. Bolnički ishod i stopa ponovnog prijema pacijenata primljenih zbog zatajenja srca sa ili bez AKI.

3.2. Povezanost serumskog BNP-a, UAQP2 i rizika od AKI

Kada poznati rizici od AKI nisu prilagođeni, viši serumski BNP, UAQP2 i normalizirani UAQP2 bili su značajno povezani s povećanim rizikom od AKI (Model 1 u tablici 3). Ti su biomarkeri ostali značajno povezani s rizikom od AKI unatoč daljnjim prilagodbama za sve kovarijable (Model 5 u tablici 3). Nasuprot tome, povezanost između ova tri biomarkera i rizika od kompozitnog ishoda (AKI stadija 3 i bolničke smrtnosti) nije bila značajna s prilagodbom za kovarijate.

Tablica 3. Povezanost BNP-a, UAQP2 i UAQP2/Cr s rizikom od AKI i kompozitom AKI stadija 3 i smrtnosti u bolnici

Tablica 4. Razlikovanje između AKI i kompozita AKI stadija 3 i bolničke smrtnosti: analiza radne karakteristike prijemnika biomarkera zatajenja srca i bubrežne disfunkcije.

3.4. 180-Stope dnevnog preživljavanja podskupina s visokim i niskim biomarkerom

The optimal cutoffs of UAQP2 and normalized UAQP2 were >35.3 ng/mL and >0.83 fmol/mg (Tablica 4). Međutim, bez obzira na to je li UAQP2 normaliziran ili ne, nije primijećena značajna razlika u 180-dnevnim stopama preživljavanja visoko naspram nisko podskupina (Slika 3).

Slika 3. Kumulativne stope smrtnosti tijekom 180--dnevnog praćenja pacijenata, sa stratifikacijom optimalne granične vrijednosti UAQP2 (a) i UAQP2/UCr (b). Kratice: UAQP2, izlučivanje akvaporina 2 mokraćom; UCr, kreatinin u mokraći.

4. Rasprava

Koliko znamo, ovo je prva studija koja je procijenila razine UAQP2 u AKI među CCU pacijentima s ADHF-om. Bez obzira na to jesu li normalizirane pomoću UCr, razine UAQP2 bile su značajno više u onih s AKI nego u onih bez. Osim toga, razine UAQP2 porasle su sa stadijem AKI. Čak i nakon što su dob, spol, dijabetes melitus, hipertenzija, srednji arterijski tlak, LVEF i početni kreatinin prilagođeni, razina UAQP2 bila je povezana s rizikom od AKI. UAQP2 je također pokazao poštenu diskriminaciju AKI i kompozitni ishod stadija 3 AKI i smrtnost u bolnici. Naši nalazi podupiru dijagnostički potencijal UAQP2 u AKI za osobe s ADHF-om.

Neurohormonalna aktivacija ima ključnu ulogu u kardiorenalnom sindromu. Kako zatajenje srca postaje teže, krvni tlak se snižava, a bubrežna perfuzija pogoršava, uzrokujući aktivaciju baroreceptora odnosno renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava [34]. Neuhormonalna aktivacija dodatno pogoršava već oštećenu srčanu funkciju, što zauzvrat dovodi do daljnjeg pogoršanja funkcije ciljnog organa, stvarajući začarani krug [35]. Među složenim putovima neurohormonalne aktivacije, AVP ima važnu ulogu u zatajenju srca [36]. U bolesnika sa zatajenjem srca, smanjenje efektivnog cirkulacijskog volumena krvi paradoksalno uzrokuje povećanje [37,38]. U bubregu se AVP veže na V2 receptor, što dovodi do povećane proizvodnje cikličkog adenozin monofosfata, dalje uzrokujući fosforilaciju AQP2 putem protein kinaze A i transportirajući AQP2 do apikalne membrane glavnih stanica [39,40]. Zadržavanje vode posredovano AVP-om i dilucijska hiponatrijemija prevladavaju u bolesnika sa zatajenjem srca i nakon kardiokirurškog zahvata [41,42]. Naime, razina UAQP2 usko je povezana s AQP2 u bubrezima [23,24]. Naši su nalazi u skladu s trenutačnim teorijama o patofiziološkoj ulozi AVP-a u kardiorenalnom sindromu i podupiru dijagnostičku vrijednost UAQP2 za otkrivanje AKI-a u bolesnika s ADHF-om.

AKI je čest u osoba s ADHF-om, a tradicionalna dijagnoza AKI metodom kreatinina ograničena je kašnjenjem od 24-72 sata od početka do povišenja [13]. Prethodne studije također su podržale upotrebu biomarkera za poboljšanje dijagnoze i prognoze AKI u kritično bolesnoj populaciji [43,44]. Kliničari mogu primijeniti nefroprotektivne mjere za poboljšanje ishoda bolesnika ako se AKI rano prepozna [6]. Iako su neki stručnjaci izrazili sumnju u vezi s upotrebom biomarkera za otkrivanje AKI u bolesnika s ADHF zbog njihove nedosljednosti, trenutni nalaz povišenja UAQP2 u AKI među pacijentima sa zatajenjem srca je obećavajući zbog njegove potencijalne terapeutske uloge. Trenutačno su komercijalno dostupni antagonisti V2 receptora kao što je tolvaptan i koriste se za pacijente sa stanjima koja variraju od otpornog na zatajenje srca do konvencionalnih diuretika [45]. Nedavno istraživanje Imamure i sur. predložio korištenje UAQP2 za predviđanje odgovora na tolvaptan u bolesnika s dekompenziranim zatajenjem srca [46]. U relativno očuvanom sabirnom kanalu, AVP u plazmi stimulira fosforilaciju AQP2 i transport do apikalne membrane glavnih stanica, a UAQP2 se može koristiti kao funkcionalni biomarker za sabirni kanal [46]. Nasuprot tome, UAQP2 se gotovo ne može detektirati u pacijenata koji ne reagiraju na terapiju tolvaptanom, kao što su pacijenti s uznapredovalom KBB ili dijabetičkom nefropatijom, vjerojatno zbog pogoršanja funkcije sabirnog kanala [46-49]. Štoviše, nedavna studija također je predložila promjene u UAQP2 koje bi se mogle koristiti za predviđanje odgovora na tolvaptan u bolesnika s autosomno dominantnom policističnom bolešću bubrega [50]. Naše otkriće povećanih razina UAQP2 u bolesnika s AKI s ADHF-om može pomoći u identificiranju mogućeg kandidata za pacijente koji reagiraju na terapiju tolvaptanom. Osim toga, sigurnosni profil tolvaptana bio je povoljan, a pacijenti su iskusili samo manje nuspojave, kao što su žeđ i suha usta [51]. Potrebna su daljnja istraživanja kako bi se procijenila upotreba UAQP2-vođene terapije tolvaptanom u bolesnika s ADHF-om i AKI.

Elevacija UAQP2 u AHI izazvanoj AKI ne mora biti univerzalna u svim scenarijima AKI. Smanjenje egzosomalnih razina UAQP2 izmjereno je u nekoliko životinjskih modela AKI, uključujući I/R, ozljedu bubrega izazvanu lipopolisaharidima (LPS), cisplatinom i gentamicinom [30-32,39,52]. Asvapromtada i sur. izvijestili su o značajno smanjenim razinama egzosoma UAQP2 tijekom teške AKI izazvane I/R. Apikalni promet AQP2 u glavnoj stanici također se smanjuje kod I/R-induciranog oštećenja bubrega. Osim toga, u štakora s jednostranim I/R AKI zabilježena je smanjena osmolalnost urina i povećani volumen urina, što ukazuje na ozbiljan poremećaj koncentracije u urinu [30]. Dodatno, kod AKI izazvanog LPS-om, ekspresija AQP2 također je smanjena unatoč značajnom povećanju razine AVP u serumu [53]. Jedno od objašnjenja za takvu razliku u razinama UAQP2 može biti različita patofiziologija AKI; AKI je sindrom s heterogenom etiologijom, a različiti modeli AKI imaju različite mehanizme oštećenja bubrega. Na primjer, AVP igra bitnu ulogu u patofiziologiji AKI povezanog s ADHF-om, ali mnogo manje u drugim tipovima AKI. U unilateralnom I/R AKI, povećanje endotelina-1 može inhibirati propusnost vode izazvanu AVP-om preko receptora endotelina tipa B [30,54]. Ubrzana razgradnja proteina AQP2 predložena je za AKI izazvanu LPS-om [53]. Drugo moguće objašnjenje može biti različito vrijeme mjerenja UAQP2 u odnosu na događaj početka. Mjerili smo UAQP2 kada su pacijenti primljeni u CCU, dok se smanjene razine UAQP2 mogu primijetiti 7. dana u bilateralnom I/R modelu štakora. Sekvencijalno mjerenje UAQP2 u bolesnika s ADHF-om može pružiti bolji uvid. Za razliku od prethodnih studija, koje su mjerile egzosomalni UAQP2, u ovoj smo studiji analizirali ukupni UAQP2. AQP2 postoji i u topljivom obliku i u obliku vezanom za membranu u mokraći, a UAQP2 je pretežno lokaliziran u egzosomu niske gustoće [55]. UAQP2 u egzosomu je stoga proporcionalan razinama UAQP2 u cjelini [20,55]. Slično topljivom UAQP2, egzosomalna razina UAQP2 u korelaciji je s bubrežnom razinom AQP2 [56]. ELISA je korištena u našoj studiji za kvantificiranje UAQP2, koja mjeri i egzosomalne i topive oblike UAQP2 s dobrim performansama [57]. Iako mjerenje egzosomskog UAQP2 može biti dobar kandidat, još uvijek se raspravlja o optimalnoj metodi za izolaciju egzosoma [58]. Potrebno je dodatno proučavanje.

Naša studija ima nekoliko ograničenja. Prvo, izmjerili smo UAQP2 samo jednom kako bismo predvidjeli AKI u bolesnika s ADHF-om. Sekvencijalno mjerenje biomarkera može bolje odražavati ozljedu bubrega i poboljšati moć predviđanja. Osim toga, razine AVP-a u plazmi nisu bile dostupne u našem istraživanju. Drugo, i uloge i ekspresija UAQP2 u AKI s ADHF zahtijevaju dodatna istraživanja. Mehanizam izlučivanja AQP2 u urinu još je nedovoljno poznat. Daljnje modeliranje na životinjama može pomoći u ekstrapolaciji točnog mehanizma i primjene UAQP2 u ADHF s AKI. Treće, urinarni egzosomi nisu procijenjeni u našoj studiji zbog tehničkih ograničenja. Naposljetku, potrebna su dodatna prospektivna ispitivanja kako bi se istražila upotreba UAQP2 za AKI, s obzirom na malu veličinu uzorka i promatrački dizajn naše studije.

5. Zaključci

Ukratko, UAQP2 pokazuje prihvatljivu diskriminirajuću snagu za rano otkrivanje AKI u bolesnika s ADHF-om, kao i BNP u serumu. Osim toga, kombinacija dvaju markera može poslužiti kao novi, neinvazivni biomarker za razlikovanje AKI. Kombinacija je imala najveći AUROC; stoga ima potencijal za ranu identifikaciju AKI. Potrebna su daljnja istraživanja kako bi se procijenio odnos između razina UAQP2 i odgovora na tolvaptan kod AKI za pacijente s ADHF-om.

Autorski doprinos: Konceptualizacija, C.-HC i Y.-CC; metodologija, C.-HC i Y.-CC; softver, M.-JC; validacija, GK i C.-CL; formalna analiza, M.-JC, GK i C.-CL; istraga, P.-CF i C.-HC; resursi, M.-JC, C.-HC i Y.-CC; kustos podataka, M.-JC; pisanje-originalna priprema nacrta, M.-JC; pisanje-recenzija i redakcija, M.-JC i C.-HC; vizualizacija, C.-HC; nadzor, C.-HC; administracija projekta, C.-HC; prikupljanje sredstava, C.-HC i M.-JC Svi su autori pročitali i složili se s objavljenom verzijom rukopisa.

Financiranje: Ova studija je podržana potporama Ministarstva znanosti i tehnologije i Istraživačkog programa Chang Gung Memorial Hospital (NSC 103-2314-B-182A-040, 103-2314-B{ {4}}A-018- MY3, CORPG3J0591 i CORPG5H0081).

Izjava Institucionalnog odbora za reviziju: Studija je provedena u skladu sa smjernicama Helsinške deklaracije i odobrena od strane Institucionalnog odbora za reviziju Memorijalne bolnice Chang Gung. (br. 201401993B0, odobreno 6. veljače 2017.).

Izjava o informiranom pristanku: Informirani pristanak dobiven je od svih subjekata uključenih u studiju.

Izjava o dostupnosti podataka: Podaci prikazani u ovoj studiji dostupni su na zahtjev odgovarajućeg autora. Podaci nisu javno dostupni zbog privatnosti/etičkih ograničenja.

Zahvale: Autori zahvaljuju Alfredu Hsing-Fen Linu i Ben Yu-Lin Chouu na njihovoj pomoći u statističkoj analizi.

Sukob interesa: Autori izjavljuju da nema sukoba interesa.

Reference

1. Ronco, C.; Haapio, M.; Kuća, AA; Anavekar, N.; Bellomo, R. Kardiorenalni sindrom. J. Am. Coll. Cardiol. 2008, 52, 1527–1539. [CrossRef] [PubMed]

2. Bagshaw, SM; Cruz, DN Epidemiologija kardiorenalnih sindroma. Doprinos Nefrol. 2010, 165, 68–82. [CrossRef] [PubMed]

3. Heywood, JT; Fonarow, GC; Costanzo, MR; Mathur, VS; Wigneswaran, JR; Wynne, J.; Odbor, istražitelji ASA. Visoka prevalencija bubrežne disfunkcije i njezin utjecaj na ishod kod 118 465 bolesnika hospitaliziranih s akutnim dekompenziranim zatajenjem srca: Izvješće iz baze podataka ADHERE. J. Card. Iznevjeriti. 2007., 13, 422–430. [CrossRef] [PubMed]

4. Doši, R.; Dhawan, T.; Rendon, C.; Rodriguez, MA; Al-Khafaji, JF; Taha, M.; Win, TT; Gullapalli, N. Učestalost i implikacije akutne ozljede bubrega u bolesnika hospitaliziranih s akutnim dekompenziranim zatajenjem srca. intern. Emerg. Med. 2020, 15, 421–428. [CrossRef] [PubMed]

5. Ostermann, M.; Zarbock, A.; Goldstein, S.; Kashani, K.; Macedo, E.; Murugan, R.; Bell, M.; Forni, L.; Guzzi, L.; Joannidis, M.; et al. Preporuke o biomarkerima akutne ozljede bubrega s konsenzusne konferencije Inicijative za kvalitetu akutne bolesti: Konsenzusna izjava. JAMA Netw. Otvoreno 2020., 3, e2019209. [CrossRef]

6. Mehta, RL; McDonald, B.; Gabbai, F.; Pahl, M.; Farkaš, A.; Pascual, MT; Zhuang, S.; Kaplan, RM; Chertow, GM Konzultacije s nefrologom kod akutnog zatajenja bubrega: je li vrijeme važno? Am. J. Med. 2002., 113, 456–461. [CrossRef]

7. Guerchicoff, A.; Stone, GW; Mehran, R.; Xu, K.; Nichols, D.; Claessen, BE; Guagliumi, G.; Witzenbichler, B.; Henriques, JP; Dangas, GD Analiza biomarkera za rizik od akutne ozljede bubrega nakon primarne angioplastike za akutni infarkt miokarda s elevacijom ST segmenta: Rezultati ispitivanja HORIZONS-AMI. Kateter. Cardiovasc. Interv. 2015, 85, 335–342. [CrossRef]

8. Ventilator, PC; Chang, CH; Chen, YC Biomarkeri za akutni kardiorenalni sindrom. Nefrologija 2018, 23 (Suppl. S4), 68–71. [CrossRef]

9. Maisel, AS; Mueller, C.; Fitzgerald, R.; Brikhan, R.; Hiestand, prije Krista; Iqbal, N.; Clopton, P.; van Veldhuisen, DJ Prognostička korisnost lipokalina povezanog s neutrofilnom želatinazom u plazmi u bolesnika s akutnim zatajenjem srca: procjena NGAL zajedno s natriuretičkim peptidom tipa B u ispitivanju s akutnim dekompenziranim zatajenjem srca (GALLANT). Eur. J. Heart Fail. 2011, 13, 846–851. [CrossRef]

10. Yang, CH; Chang, CH; Chen, TH; Ventilator, PC; Chang, JZ; Chen, CC; Chu, PH; Chen, YT; Yang, HY; Yang, CW; et al. Kombinacija urinarnih biomarkera poboljšava rano otkrivanje akutne ozljede bubrega kod pacijenata sa zatajenjem srca. Circ. J. 2016, 80, 1017–1023. [CrossRef]