Potencijalna neuroprotekcija alkaloida Dendrobium Nobile Lindl u modelima Alzheimerove bolesti, 2. dio

Dendrobium nobile Lindl alkaloid u tauhiperfosforilaciji

Tau je nesmotan, visoko topiv i višestruki neuronski protein koji stabilizira mikrotubule, čime potiče normalnu funkciju neurona (Duan et al., 2017.). U AD-u hiperfosforilirana agregacija tau proteina dovodi do NFT-a za koje se pretpostavlja da proizlaze iz neravnoteže između proizvodnje i uklanjanja A (Chong i sur., 2018; Twohig i sur., 2018; Shi i sur., 2020).

Neuronski protein važna je neuronska molekula koja igra važnu ulogu u našem pamćenju. Neuronski proteini čine prijenos informacija između neurona u našem mozgu bržim i učinkovitijim, što nam pomaže da bolje pamtimo i učimo.

Suvremena biološka istraživanja pokazuju da neuronski proteini mogu formirati stabilne sinaptičke veze u mozgu i održavati komunikaciju između neurona. Sinaptičke veze osnova su za pohranjivanje sjećanja u našem mozgu. Neuronski proteini potiču pamćenje novih informacija i stvaranje dugotrajnih sjećanja. U procesu pamćenja neuronski proteini igraju važnu ulogu u promicanju stabilnosti sinaptičkih veza između neurona, čime se održavaju normalne funkcije učenja i pamćenja mozga.

Osim toga, studija je također otkrila da je kod starijih osoba slabljenje pamćenja usko povezano sa smanjenjem neuronskih proteina. Stoga povećanje sadržaja neuronskih proteina može biti učinkovito sredstvo za poboljšanje opadanja pamćenja. U isto vrijeme, poboljšanje proizvodnje i održavanja neuronskih proteina putem razumne prehrane i životnih navika također može poboljšati pamćenje i ublažiti povezane bolesti.

Ukratko, neuronski proteini igraju izuzetno važnu ulogu u našem mozgu i pamćenju. Jačanje proizvodnje i održavanja neuronskih proteina kroz znanstvenu i razumnu prehranu i životne navike može pomoći u poboljšanju našeg pamćenja i sposobnosti učenja te nam donijeti zdraviji i bolji život. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje, jer Cistanche deserticola također može regulirati ravnotežu neurotransmitera, poput povećanja razine acetilkolina i faktora rasta. Te su tvari vrlo važne za pamćenje i učenje. Osim toga, Cistanche deserticola također može poboljšati protok krvi i pospješiti opskrbu kisikom, što može osigurati da mozak dobije dovoljno hranjivih tvari i energije, čime se poboljšava vitalnost i izdržljivost mozga.

Kliknite znati suplemente za poboljšanje pamćenja

Kada je tau hiperfosforiliran, fosforilacija tau inducira neto naboj koji utječe na konformaciju regije vezanja mikrotubula, uzrokujući tako stvaranje NFT-ova u mozgu (Chong et al., 2018). Za razliku od A plakova, tau patologija je pokazala bližu korelaciju s opadanjem kognitivnog učinka na temelju longitudinalnih patoloških i slikovnih studija (Aschenbrenneret sur., 2018; Vergallo et al., 2018).

Istraživani su učinci DNLA na suzbijanje agregacije hiperfosforiliranog tau proteina. Liječenje DNLA (40 mg/kg) tijekom 6 mjeseci smanjilo je signalni put endoplazmikretikulum kinaze povezane sa stresom endoplazmikretikulum kinaze (PERK), sekvencijalne inhibicije kalpaina1, glikogen sintaze kinaze-3 beta (GSK3 ) i kinaze ovisne o ciklinu 5 aktivnosti, i na kraju smanjio hiperfosforilaciju tau u SAMP8 miševa (Liu et al., 2020a).

Tstudija je objavila da je DNLA značajno smanjio tau hiperfosforilaciju, značajno oslabio gubitak neurona i posljedično poboljšao funkciju pamćenja.

Dendrobium nobile Lindl alkaloid kod neuroinflamacije
Druga prepoznata patološka značajka AD je neuroupala (Sofroniew, 2014; Fakhoury, 2018). Mikroglija i astrociti su glavne glija stanice uključene u imunološke odgovore središnjeg živčanog sustava i reagiraju na raznolik niz pro- i protuupalnih sredstava (Zilka i sur., 2006).

Nekoliko je studija pokazalo da upalni procesi mogu potaknuti gubitak neurona i kognitivni pad (Cai i sur., 2014.; Webers i sur., 2020.). Mikroglija igra ključnu ulogu u A homeostazi. Aktivirana mikroglija pokreće fagocitozu za uklanjanje A iz mozga. Međutim, pokazalo se da kod AD nakupljanje A uzrokuje upalu (Calsolaro i Edison, 2016.).

Mikrogliju aktiviraju A i APP, što dovodi do aktivacije mikroglije oko A plakova (Regen et al., 2017.). Aktivacija mikroglije održava otpuštanje proinflamatornih čimbenika, kao što su faktor nekroze tumora- (TNF-), interleukin-1 (IL-1) i IL-6(Chen i Zhong, 2017.; Rajendran i Paolicelli, 2018). Akumulacija ovih upalnih čimbenika dodatno stimulira imunološke reakcije i doprinosi degeneraciji neurona, uključujući progresivni gubitak neurona, što rezultira kognitivnim padom i demencijom.

Prijavljeno je da LPS, induktor upale, utječe na taloženje A. Injekcija LPS-a u moždanu klijetku miša može uzrokovati nedostatak pamćenja i nakupljanje A. Zabilježeno je da liječenje DNLA štiti mozak štakora od neuroupale izazvane LPS-om i kognitivne disfunkcije; čini se da je ovaj učinak posredovan supresijom prekomjerne ekspresije receptora faktora tumorske nekroze1 izazvane LPS-om i inhibicijom ekspresije fosforiliranih p38 mitogen-aktiviranih protein kinaza (p-p38 MAPK) ( Zhang i sur., 2011).

Osim toga, pokazalo se da DNLA suzbija aktivaciju mikroglije izazvanu LPS-om i smanjuje nuklearni faktor-Κb (NF-κB) p65, inhibitor NF-κB (IκB) i njihove fosforilacijske proizvode u staničnoj jezgri i citosolu BV2 mikroglije, te ekspresiju Receptor sličan Tollu 4 (TLR4), protein 3 koji sadrži pirinsku domenu obitelji NLR (NLRP3), protein sličan Specku povezan s apoptozom koji sadrži CARD i kaspazu-1 (Liu et al., 2020c).

Zajedno, ovi nalazi sugeriraju da DNLA štiti neurone od neuroinflamacije izazvane LPS-om putem slabljenja aktivacije glija stanica, smanjene proizvodnje proupalnog faktora i inhibicije p-p38 MAPK i nizvodnog NF-κB i NLRP3 signalnog puta.

Dendrobium nobile Lindl alkaloid u apoptozi

Drugi uobičajeni mehanizam AD je apoptoza (Obulesu i Lakshmi, 2014). Apoptoza je unaprijed programirana stanična smrt (Fleisher, 1997). Programirana stanična smrt bitan je biološki proces u razvoju i funkcionalnom održavanju ljudskog tijela (Tower, 2015).

Patološka apoptoza povezana je s raznim poremećajima, uključujući neurodegenerativne bolesti i rak. Apoptoza može dovesti do neurodegeneracije i doprinijeti AD (Radi i dr., 2014.). Apoptozu aktiviraju mnogi medijatori, kao što su kaspaze 2, 3, 8 i 9 (Friedlander, 2003), MAPK (Sunet i sur., 2015; Aghaei i sur., 2020), p53 (Wang i sur., 2015), Bax (Aghaei i sur., 2020.) i A.

Iako A pridonosi razvoju AD i inducira apoptozu neurona, temeljni mehanizmi su nedostižni (Li et al., 2018). Zabilježeno je da inducirana sinteza GD3 pridonosi apoptozi u kortikalnim neuronima (Kim et al., 2010.). Posljedično, inhibicija apoptoze smatra se obećavajućim pristupom za prevenciju AD. Prethodno je istraživanje izvijestilo da DNLA pokazuje zaštitne učinke protiv oštećenja PC12 stanica izazvanih A 25-35 kroz atenuaciju apoptoze, što je dokazano povećanom vitalnošću stanica i smanjenim oštećenjem stanične morfologije in vitro ( Zhanget sur., 2015).

Također, DNLA (2,5 mg/mL) pokazao je neuroprotektivne učinke protiv neuronalnog oštećenja izazvanog nedostatkom kisika/glukoze/reperfuzijom (OGD/RP) u primarnim kulturama neurona štakora stabiliziranjem potencijala mitohondrijske membrane, inhibiranjem intracelularnog preopterećenja slobodnim kalcijem i smanjenjem apoptoze neurona posredovane regulacijom mRNA naniže. ekspresija kaspaze-3 i kaspaze-12 (Wang et al., 2010.).

Nadalje, pokazalo se da DNLA smanjuje kognitivne nedostatke izazvane LPS-om kod štakora, a učinak bi mogao biti povezan s nižom regulacijom ekspresije mRNA kaspaze 3/8 i smanjenjem A 1-42 u hipokampusu (Chen et al., 2008). DNLA je inhibirao neuronalapoptozu i dodatno ublažio simptome demencije u modelima AD, koji bi mogli biti povezani s inhibicijom hiperfosforilacije tau proteina.

Dodatno, DNLA je poboljšao LPS-induciranu memoriju i kognitivna oštećenja kod štakora; mehanizam je bio usko povezan sa smanjenim brojem apoptotskih stanica, smanjenom ekspresijom hiperfosforiliranog tau proteina na serinu 396 (Ser396), Ser199-202, Ser404, tirozinu 231 (Tyr231), Thr205 mjestima i povećanom ekspresijom GSK-3 ( Yang i sur., 2014).

Ukratko, objavljena izvješća sugeriraju da je DNLA koristan za simptome demencije u AD modelima smanjenjem nakupljanja A i inhibicijom hiperfosforilacije tauproteina. Temeljni mehanizam mogao bi biti povezan sa suzbijanjem neuralne apoptoze.

Dendrobium nobile Lindl alkaloid u autofagiji

Bazalni autofagijski put neophodan je za neuronaldegradaciju (Funderburk et al., 2010.). Aktivirana autofagija sudjeluje u različitim fiziološkim procesima i patološkim stanjima, uključujući staničnu smrt, uklanjanje mikroorganizama koji napadaju stanicu i supresiju tumora (Glick et al., 2010). Nedavna studija je pokazala da je autofagija usko povezana sa starenjem (Madalina et al., 2017) .

Različite autofagne disfunkcije mogu pridonijeti neurodegeneraciji, uključujući inhibiciju fuzije autofagosoma i lizosoma (Tammineniand Cai, 2017.), smanjenje zakiseljavanja lizosoma (Tanakaet al., 2013.) ili nakupljanje proteina u neuronskim stanicama (Menzies et al., 2017.). Paralelno, autofagija je ključni regulator nakupljanja i uklanjanja A (Li et al., 2017).

Kod AD, fuzija autofagosoma s lizosomima i njihov retrogradni prolaz prema tijelu neurona je otežan (Uddin et al., 2018). Ova izvješća sugeriraju da su mehanizmi autofagije kritični za progresiju AD. DNLA je proučavan zbog svojih zaštitnih učinaka na autofagiju kao potencijalni mehanizam uključen u AD. DNLA je poboljšao učenje i oštećenje pamćenja kod APP/PS1 miševa, a zabilježeno je da je učinak posredovan promicanjem intracelularne razgradnje A povećanjem razina proteina v-ATPaze A1, a zatim poboljšanjem autolizosomske acidifikacije i proteolize (Nie et al., 2018). 

Nadalje, u modelu SAMP8, nakon 6 mjeseci liječenja, DNLA je pojačao aktivnost autofagije povećanjem ekspresije autofagijskog markera lakog lanca 3 (LC3), proteina Beclin1 i Klotho povezanog s autofagijom, i smanjenjem nukleoporina p62 u hipokampusu i korteksu (Lv et al., 2020.). ). U in vitro studiji, sličan učinak DNLA primijećen je u primarnim hipokampalneuronima.

Prethodni tretman DNLA značajno je potisnuo degeneraciju aksona izazvanu citotoksičnošću A 25-35; autori su izvijestili da bi učinak mogao biti povezan s pojačanim autofagičnim protokom promicanjem stvaranja i razgradnje autofagosoma u aksonskoj degeneraciji hipokampalneurona (Li et al., 2016.). Na temelju ovih nalaza izvlačimo pouzdani zaključak da DNLA štiti od degeneracije neurona putem aktivacije autofagije.

Dendrobium nobile Lindl alkaloid u neuronskoj sinaptičkoj vezi

Nažalost, brojni novi terapijski lijekovi pripremljeni na temelju tradicionalnih hipoteza naišli su na razočaravajuće rezultate u kliničkim ispitivanjima; nisu uspjeli zaustaviti progresiju bolesti niti potaknuti regeneraciju neurona (Alipour et al., 2019). Neurogeneza odraslih nosi potencijal samopopravljanja mozga endogenim stvaranjem novih neurona u mozgu odraslih. Međutim, on također opada s godinama. Farmakološke strategije za poboljšanje simptoma AD-a uključivale su različite pristupe stimulaciji neurogeneze. Stoga, dublje razumijevanje regulatornog mehanizma koji je u osnovi neurogeneze matičnih stanica ili funkcionalne integracije novorođenih neurona može doprinijeti razvoju novih i učinkovitih AD terapija (Vasic i dr., 2019.).

Naše prethodne studije pokazale su da DNLA štiti primarne kortikalne neurone od A 25–35-inducirane neurotoksičnosti i sinaptičkog oštećenja. DNLA je poništio A 25–35-inducirano smanjenje sinaptofizina (SYP) i postsinaptičke gustoće 95 (PSD-95) (Zhang et al., 2017.). SYP, PSD-95 i drugi proteini povezani sa sinapsom ključni su čimbenici za održavanje sinaptičke morfologije i funkcije. DNLA bi mogla igrati ključnu ulogu u regulaciji proteina povezanih sa sinapsama povezanih s neurogenezom kako bi se poboljšao sinaptički prijenos u živčanom sustavu.

Zaključak

Nutraceutici su postali novi spojevi koji obećavaju za prevenciju ili liječenje AD. Kao što je objavljeno, značajne pretkliničke studije pokazuju da je DNLA molekula koja obećava za suzbijanje različitih patofizioloških procesa AD, čime poboljšava kognitivne funkcije i inhibira neurodegeneraciju. Kao što je prikazano na slici 1.

Mehanizmi koji leže u podlozi učinaka DNLA mogli bi se povezati s inhibicijom proizvodnje A plaka i hiperfosforilacije tau proteina, smanjenjem neuroupale i apoptoze, aktiviranjem autofagije i jačanjem sinaptičkih veza. Studije koje istražuju mehanizme DNLA su u tijeku na modelima životinjskih bolesti. U ovom trenutku kliničke studije nisu provedene. Stoga su potrebna sveobuhvatna klinička istraživanja kako bi se razjasnila višestruka praktična i teorijska pitanja neuroprotekcije kod AD posredovane DNLA.

Prilozi autora: JSS je osmislio i dizajnirao prikaz. DDLand CQZ proveo je pretragu literature. DDL je napisao rukopis. FZ je znatno uredio i poboljšao rukopis. Svi su autori pridonijeli kritičkim komentarima i reviziji rukopisa te odobrili konačni rukopis.
Sukob interesa: Autori izjavljuju da nema sukoba interesa povezanih s ovim rukopisom.

Financijska potpora: Ovaj rad je podržao Shijingshanov Tutor Studioof Pharmacology, br. GZS-2016-07 (za JSS); Izgradnja Nacionalne prvorazredne farmaceutske discipline, br. GESR-2017-85 (za JSS); Zaklada MasterStart Medicinskog sveučilišta Zunyi, br. F-839 (za DDL); i agrant iz Uprave kineske medicine Guizhou, br. QZYY-2018-025(za DDL). Izvori financiranja nisu imali nikakvu ulogu u koncepciji i dizajnu studije, analizi ili interpretaciji podataka, pisanju rada ili odlučivanju o podnošenju ovog rada za objavljivanje.

Licencni ugovor o autorskim pravima: Ugovor o licenci za autorska prava potpisali su svi autori prije objave.

Izjava o dijeljenju podataka: Skupovi podataka analizirani tijekom trenutne studije dostupni su od odgovarajućeg autora na razuman zahtjev.

Provjera plagijata: iThenticate provjerava dva puta.

Recenzija: Eksterno recenzirano.

Izjava o otvorenom pristupu: Ovo je časopis s otvorenim pristupom, a članci se distribuiraju pod uvjetima licence Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4.0, koja drugima omogućuje nekomercijalno remiksiranje, ugađanje i nadogradnju djela, sve dok je dano odgovarajuće priznanje i ako su nove kreacije licencirane pod istim uvjetima.

Otvoreni recenzent: Hans-Gert Bernstein, Sveučilište Otto-von-Guericke, Njemačka; Paulina Carriba, Sveučilište Cardiff, UK.

Dodatna datoteka: Otvorite izvješća o recenziji 1 i 2.

Reference

1. Aghaei M, Khan Ahmad H, Aghaei S, Ali Nilforoushzadeh M, Mohaghegh MA, HejaziSH (2020) Uloga Baxa u apoptozi makrofaga zaraženih Leishmanijom. Microb Pathog 139:103892.

2. Alipour M, Nabavi SM, Arab L, Vosough M, Pakdaman H, Ehsani E, Shahpasand K (2019) Terapija matičnim stanicama u Alzheimerovoj bolesti: moguće koristi i ograničavajući nedostaci. Mol Biol Rep 46:1425-1446.

3. Andrade S, Ramalho MJ, Loureiro JA, Pereira MDC (2019.) Prirodni spojevi za terapiju Alzheimerove bolesti: sustavni pregled pretkliničkih i kliničkih studija. Int J Mol Sci 20:2313.

4. Aschenbrenner AJ, Gordon BA, Benzinger TLS, Morris JC, Hassenstab JJ (2018) Utjecaj tau PET-a, amiloidnog PET-a i volumena hipokampusa na kogniciju u Alzheimerovoj bolesti. Neurologija 91:e859-866.

5. Behl C, Ziegler C (2017.) Osim amiloida - širenje pogleda na Alzheimerovu bolest.J Neurochem 143:394-395.

6. Cai Z, Hussain MD, Yan LJ (2014) Mikroglija, neuroinflamacija i beta-amiloidni protein u Alzheimerovoj bolesti. Int J Neurosci 124:307-321.

7. Cakova V, Bonte F, Lobstein A (2017) Dendrobium: izvori aktivnih sastojaka za liječenje patologija povezanih sa starenjem. Starenje Dis 8:827-849.

8. Calsolaro V, Edison P (2016.) Neuroupala u Alzheimerovoj bolesti: trenutni dokazi i budući smjerovi. Alzheimerov dement 12:719-732.

9. Chen JW, Ma H, Huang XN, Gong QH, Wu Q, Shi JS (2008) Poboljšanje Dendrobiuma nobile Lindl. alkaloidi na kognitivni deficit kod štakora izazvan lipopolisaharidima. Chin J Pharmacol Toxicol 22:406-411.

10. Chen Z, Zhong C (2017) Oksidativni stres u Alzheimerovoj bolesti. Neurosci Bull30:271-280.

For more information:1950477648nn@gmail.com