Neuromelanin u Parkinsonovoj bolesti: tirozin hidroksilaza i tirozinaza 2. dio

Periferni melanin u ljudskoj koži i kosi klasificira se u dva glavna pigmenta, tj. crni do smeđi pigmenti koji se nazivaju eumelanin (EM) i žuti do crvenkastosmeđi pigmenti koji se nazivaju feomelanin (PM); EM se sintetizira u odsutnosti cisteina, a PM se sintetizira u prisutnosti cisteina.

Melanin je prirodni pigment koji ima mnoge učinke na ljudsko tijelo, poput antioksidansa, izbjeljivanja itd. Sada su studije otkrile da melanin također može pomoći u poboljšanju pamćenja, omogućujući nam postizanje boljih rezultata u učenju i pamćenju.

Prije svega, melanin pomaže u promicanju cirkulacije krvi, čineći cirkulaciju krvi u različitim dijelovima tijela glatkijom, tako da mozak može dobiti dovoljno hrane i opskrbu kisikom. Ovo igra vrlo važnu ulogu u poboljšanju pamćenja. Zato što je mozgu potrebno puno kisika i hranjivih tvari za njegovo normalno funkcioniranje, posebice u smislu učenja i pamćenja.

Drugo, melanin je također dobra antioksidativna tvar, koja se može učinkovito oduprijeti slobodnim radikalima u ljudskom tijelu. Istraživanja pokazuju da slobodni radikali mogu oštetiti naše moždane stanice i tako utjecati na naše pamćenje. Stoga nam melanin može pomoći da zaštitimo naše moždane stanice i učinimo ih zdravijima, čime poboljšavamo naše pamćenje.

Dodatno, melanin potiče izlučivanje faktora rasta, koji pomažu našim neuronima da se bolje povežu, čime se jača povezanost neuronske mreže. Ovo je vrlo važno u smislu učenja i pamćenja jer se naše pamćenje temelji na neuronskim mrežama. Samo kada su ti neuroni povezani mogu se formirati sjećanja.

Ukratko, melanin igra vrlo važnu ulogu u poboljšanju pamćenja. Može pospješiti cirkulaciju krvi i pomoći našem mozgu da dobije odgovarajuću prehranu i opskrbu kisikom; također se može oduprijeti oštećenju slobodnih radikala i zaštititi zdravlje moždanih stanica; konačno, melanin također može promovirati povezanost neurona i ojačati povezanost neuronskih mreža. Stoga bismo trebali pravilno konzumirati melanin u svakodnevnom životu kako bismo postigli bolje učinke učenja i pamćenja. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje, jer Cistanche deserticola ima antioksidativno, protuupalno i anti-age djelovanje, što može pomoći u smanjenju oksidacije i upalnih reakcija u mozgu, čime štiti zdravlje živčanog sustava. Osim toga, Cistanche deserticola također može pospješiti rast i popravak živčanih stanica, čime se poboljšava povezanost i funkcija neuronskih mreža. Ovi učinci mogu poboljšati pamćenje, učenje i brzinu razmišljanja, a također mogu spriječiti razvoj kognitivne disfunkcije i neurodegenerativnih bolesti. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje, jer Cistanche deserticola ima antioksidativno, protuupalno i anti-age djelovanje, što može pomoći u smanjenju oksidacije i upalnih reakcija u mozgu, čime štiti zdravlje živčanog sustava. Osim toga, Cistanche deserticola također može pospješiti rast i popravak živčanih stanica, čime se poboljšava povezanost i funkcija neuronskih mreža. Ovi učinci mogu poboljšati pamćenje, učenje i brzinu razmišljanja, a također mogu spriječiti razvoj kognitivne disfunkcije i neurodegenerativnih bolesti.

Kliknite znati suplemente za poboljšanje pamćenja

Sinteza NM u DA neuronima odvija se putem dopamin kinona (DAQ), dok je sinteza perifernog melanina u koži i kosi putem DQ [29-31] (Slika 4).

Još jedna razlika između sinteze NM i perifernog melanina je prisutnost sinteze melanina tirozinaze koja je enzim koji ograničava brzinu sinteze melanina u perifernoj koži i kosi [32-35], te prisutnost u sintezi NM tirozin hidroksilaze (tirozin{{ 3}}monooksigenaza (TH)) koji je enzim koji ograničava brzinu sinteze kateholamina (DA, NE i epinefrina (EN)) u DA i NE neuronima.

TH je monooksigenaza ovisna o tetrahidrobiopterinu (BH4) koja sadrži aniron [36-39] (Slika 2). Melanin u ljudskoj koži i kosi sintetizira se oksidacijom L-tirozina u DQ pomoću enzima tirozinaze koji sadrži bakar, u kojem je DOPA autoaktivan -aktivator [32–35].

Budući da je predložena zajednička genetska osjetljivost između kožnog malignog melanoma i PD-a [40-43], provedena je analiza rijetkih varijanti gena kožnog malignog melanoma u PD-u. Vrlo rijetka varijanta gena tirozinaze, varijanta TYR p.V275F, apatogen je alel za recesivni albinizam i bila je češća u slučajevima PD-a nego u kontrolama u tri neovisne skupine.

Potrebne su daljnje studije u većim kohortama PD-a kako bi se točno odredila uloga ovih gena/varijanti u patogenezi bolesti [40,42]. Prisutnost NM zabilježena je u mozgovima 25 ispitanika s albinizmom, za koje se obično pretpostavlja da nemaju aktivnost tirozinaze [44].

Slika 4. Put biosinteze koji vodi proizvodnju eumelanina, feomelanina i neuromelanina. (DAQ) DAkinon; (NEQ) NEkinon; (DAC) DAkrom; (DHI) 5,6-dihidroksiindol; (5SCDA) 5-Scisteinildopamin; (5SCNE) 5-S-cisteinilnorepinefrin; (DQ) DOPAkinon; (DC) DOPAkrom; (DHICA) 5,6-dihidroksiindol-2-karboksilna kiselina; (5SCD) 5-S-cisteildopa; (Tyr) tirozinaza; (Tyrp2) protein 2 srodan tirozinazi; (Tyrp1) protein povezan s tirozinazom 1. Nazivi enzima prikazani su kurzivom radi jasnoće. (O) predstavlja oksidanse.

U biosintezi melanina ljudske kože u odsutnosti cisteina, DQ nastao iz tirozina kataliziranog tirozinazom dalje se pretvara u dopakrom (DC), a zatim, putem 5,6-dihidroksiindola (DHI) ili 5,6-dihidroksiindola -2-karboksilna kiselina (DHICA), potonja je katalizirana proteinom 2 srodnim tirozinazi (Tyrp2, dopakrom tautomeraza) [45,46].

Tirozinaza ima optimalni pH od 7,4 i njezina je aktivnost znatno smanjena pri nižim pH vrijednostima [47]. Ispitivani su učinci pH (5,3–7,3) na pretvorbu DC u DHI i DHICA i naknadnu oksidaciju DHI i DHICA u EM. Cu2+ također može katalizirati ovaj proces [48].
Oksidativna polimerizacija DHI i DHICA u različitim omjerima proizvodi crni do tamnosmeđi EM. Oksidativnu polimerizaciju DHI katalizira izravno tirozinaza ili neizravno DQ, dok se čini da je oksidacija DHICA katalizirana proteinom 1 povezanim s tirozinazom (Tyrp1; DHICA oksidaza) barem kod miševa [49,50].

Međutim, ljudski homolog TYRP1 možda neće djelovati na isti način kao kod miševa [51], a njegova točna enzimska funkcija kod ljudi još nije jasna.

U prisutnosti cisteina, DQ se pretvara u 5-S-cisteinildopu (5SCD) i 2-S-cisteinildopu (2SCD) sve dok je cistein prisutan [52,53]. Oksidacija CD-a odvija se redoks izmjenom s DQ da bi se formirao kinonski oblik.

Ciklizacija i njegovo preuređivanje daju međuprodukte benzotiazina koji se oksidiraju u PM [54,55] (Slika 4).

Za razliku od melanocita u koži i kosi, u nigrostrijatalnim DA neuronima, prisutnost tirozinaze za oksidaciju DA je još uvijek kontroverzna [56-61]. U nekim studijama imunoreaktivnost tirozinaze nije otkrivena u ljudskim SN neuronima [58,61], dok je u drugim studijama pokazano da je tirozinaza izražena na niskim razinama u ljudskom mozgu [57,59,60].

Jedna je studija otkrila da su mRNA, protein i enzimska aktivnost tirozinaze prisutni, ali na jedva mjerljivim razinama [60]. Kao što je gore opisano, DA, koji je prekursor NM u DA neuronima, sintetizira se iz tirozina pomoću dva enzima: tirozin se oksidira u L-DOPA pomoću TH [36,38,39], a zatim se L-DOPA brzo dekarboksilira u DA pomoću dekarboksilaze aromatske L-aminokiseline (AADC, koja se također naziva DOPA dekarboksilaza (DDC)).

Budući da su i TH i AADC citosolicenzimi, DA stvoren u citoplazmi, koji je vrlo reaktivan i lako se autooksidira, brzo se transportira u sinaptičke vezikule i stabilno pohranjuje u njih vezikularnim monoaminskim transporterom-2 (VMAT-2) .

Postoje dvije hipoteze za sintezu NM iz DA u DA neuronima. Uobičajena je hipoteza da se DA sintetiziran iz tirozina pomoću TH i AADC putem DOPA neenzimatski pretvara autooksidacijom vjerojatno uz katalizu željeznim ili bakrenim toeumelanskim NM (euNM) i feomelanskim NM (pheoNM) sličnim putovima kao što su EM i PM sinteza katalizirana tirozinazom [23, 61,62].

Zabilježeno je da je u prisutnosti cisteina DA oksidiran pomoću Fe2+/Fe3+ ili Mn2+ da bi se formirali izomeri cisteinil dopamina (CDA) i srodni metaboliti [63]. Cu2+ također može oksidirati DA [62,64]. Uz ove prijelazne metale, poznato je da katalizirane oksidacije, reaktivne kisikove vrste (ROS) kao što su superoksidanion [65], hidroksilni radikal [66] i vodikov peroksid u prisutnosti peroksidaze [67] potiču oksidaciju DOPA-e za proizvodnju { {10}}S-cisteinildopa (5SCD) i 2-S-cisteinildopa (2SCD).

Druga hipoteza pretpostavlja prisutnost tirozinaze za sintezu feoNM (kao što je gore razmotreno). S tim u vezi, 5SCDA, glavni izomer CDA, prvi je put otkriven u ljudskom mozgu 1985. [68]. Zatim je detektiran u homogenatima pluća štakora pripremljenim u prisutnosti DA [69]. Povišene razine 5SCDA otkrivene su u striatumu zamorca i razine rastu s godinama [70].

Ovo je pokazatelj oksidacije DA koja se odvija u SN, što na kraju dovodi do stvaranja NM (pheoNM). Prijavljeno je da je L-DOPA supstrat TH u prisutnosti SH spojeva u in vitro testu aktivnosti.

Teoretski, oksidacija L-DOPA pomoću TH može pridonijeti stvaranju NM (pheoNM) [71]. U nedostatku cisteina, smatra se da se DAQ pretvara u dopaminkrom (DAC), a zatim putem 5,{{3} }dihidroksiindola (DHI) (Slika 4) u euNM.

Zanimljivo je da je kod Drosophile nedavno pročišćen i identificiran enzim koji katalizira pretvorbu DAC u DHI [72]. Stoga bi bilo zanimljivo je li ova aktivnost tautomerizacije prisutna u SN jer se DAC čini neurotoksičnim kroz vezanje na proteine ​​[62,64].

U prisutnosti cisteina, smatra se da se DAQ pretvara u 5SCDA i 2SCDA, a zatim u pheoNM [25,27,73]. Smatra se da su u NE neuroni u LC, NE i cisteinil-NE ugrađeni u euNM, odnosno pheoNM [31].

Površinski oksidacijski potencijal ljudskog NM-a otkriva sferičnu arhitekturu s PM jezgrom i EM površinom [74]. Ovaj poseban raspored NM može zaštititi neurotoksični pheoNM okolnim zaštitnim euNM, sve dok je euNM dovoljno prisutan. Vjeruje se da euNM djeluje kao fotoprotektivni antioksidans, a pheoNM kao fototoksični prooksidans [74].

NM je sastavljen zajedno sa složenim agregatima oksidiranih DA proizvoda, proteina i lipida, koji su najzastupljeniji u SNpc [27,75,76]. Pigmenti NM sadržani su unutar organela s dvostrukom membranom zajedno s kapljicama lipida i proteinskim matriksom [77].

Dominantne lipidne komponente su dolihol i dolihoična kiselina. Značajan broj glikolipida, glicerofosfolipida, glicerolipida i sfingolipida također je pronađen u NM [78,79].

Ove organele koje sadrže NM su specifična vrsta lizosoma koji potječu od fuzije s autofagičnim vakuolama [80]. Organele koje sadrže neuromelanin vrlo se sporo mijenjaju tijekom života neurona i predstavljaju unutarstanični odjeljak konačnog odredišta za brojne molekule koje drugi sustavi ne razgrađuju [81].

3. Neuromelanin (NM): Uzrok Parkinsonove bolesti?

Patofiziologija PB ostaje nepoznata. Postoje dvije hipoteze o staničnoj smrti DA neurona temeljene na dva histopatološka obilježja PD-a, tj. hipoteza -sinukleina (an-sinukleinopatija) i hipoteza NM (Slika 1).

-Sinukleinska hipoteza o mogućem molekularnom mehanizmu neuronske smrti DA neurona u insPD-u može se sažeti na sljedeći način: mitohondrijski oksidacijski stres različitim egzogenim ili endogenim čimbenicima može uzrokovati mitohondrijsku disfunkciju, osobito složene nedostatke [82-87], oksidaciju DA u citoplazmi [ 64,88,89], i stvaranje nakupljanja oksidiranog DA, posebno toksičnog 3,4-dihidroksifenilacetaldehida (DOPAL), stvaranje toksičnih ROS, nakupljanje citotoksičnih fibrilarnih agregata -sinukleinskih oligomera, disfunkcija mitofagije/autofagije i neuroupala [90 –97].

Smatra se da se DOPAL akumulira u PD-u zbog niske aktivnosti aldehid dehidrogenaze koja oksidira DOPAL u DOPAC u SN-u u PD-u [98], a DOPAL stvara potencijalne reaktivne međuprodukte kao uzročnike svoje neurotoksičnosti [99,100]. Od 1990-ih, utvrđeno je da Lewyjeva tjelešca uglavnom sastojao od -sinukleinskog proteina i da su fibrilarni oligomeri nastali pogrešnim savijanjem proteina neurotoksični i mogu biti povezani s uzrokom smrti DA stanica [95,101,102].

Godine 1997. otkriveno je da mutacija -synuclein gena (SNCA) uzrokuje obiteljski PD (PARK1) [9,10]. Prionska svojstva -sinukleina predložio je Braak (Braakova hipoteza); -sinuklein proizveden u crijevima ili olfaktornom bulbusu mogao bi se širiti preko živca vagusa ili olfaktornog puta do srednjeg mozga i bazalnih ganglija prijenosom od stanice do stanice [103-105]. - Sinukleinski agregati mogu se širiti od neurona do neurona, očito prenoseći proces bolesti kroz mozak. Međutim, još uvijek nije poznato kako se točno agregati sinukleina izgrađuju i šire na ovaj način.

Drugo je pitanje da -sinuklein nije specifičan za PD, a nalazi se i u bolesti Lewyjevih tjelešaca (LBD) i multiploj sistemskoj atrofiji (MSA) [106]. Predloženo je da agregati -sinukleina u različitim sinukleinopatijama, PD i MSA, predstavljaju različite konformacijske sojeve -sinukleina [107].

Čak i uz ova pitanja o hipotezi o -sinukleinu, -sinuklein je opsežno ispitivan o smrti DAneurona u PD-u. Protein p62 inače pomaže u autofagiji, sustavu upravljanja otpadom koji pomaže stanicama da se riješe potencijalno štetnih proteinskih nakupina. U staničnim i životinjskim modelima PD-a, p62 je S-nitroziliran na abnormalno visokim razinama u zahvaćenim neuronima.

Ova promjena p62 inhibira autofagiju, uzrokujući nakupljanje agregata -sinukleina, što zauzvrat dovodi do izlučivanja segregata od strane pogođenih neurona, a neke od tih agregata preuzimaju obližnji neuroni [108].

Postoje mnoge reference koje podupiru citotoksične učinke -sinukleina in vitro, posebno u sustavima staničnih kultura [10,20,95]. Smanjeni i optimizirani peptid izveden iz intracelularne biblioteke sprječava primarnu nukleaciju i toksičnost -sinukleina bez utjecaja na vezanje lipida [109].

Prijavljen je životinjski model PD-a s prodromalnim simptomima kao kod PD-a kod ljudi [110].

Gen -sinuklein, SNCA, rizičan je gen za sPD. Bakterijski umjetni kromosom transgenog miša koji nosi SNCA i njegovu regiju koja regulira ekspresiju gena za održavanje tadanjeg obrasca ekspresije -sinukleina pokazao je prodromalne simptome u ljudskom PD-u kao što su RBD i anosmija bez motoričkih simptoma [110,111]. Ovaj mišji model sličan je ljudskom sPD-u i pokazuje da sam -sinuklein može uzrokovati PD [110].

For more information:1950477648nn@gmail.com