Neuromelanin u Parkinsonovoj bolesti: tirozin hidroksilaza i tirozinaza 1. dio

Sažetak:

Parkinsonova bolest (PD) je bolest povezana sa starenjem i druga najčešća neurodegenerativna bolest nakon Alzheimerove bolesti. Glavni simptomi PD-a su poremećaji kretanja popraćeni nedostatkom neurotransmitera dopamina (DA) u striatumu zbog stanične smrti nigrostriatalnih DA neurona.

Posljednjih godina sve više i više studija pokazalo je blisku vezu između poremećaja kretanja i pamćenja. Pamćenje i kognitivne sposobnosti ljudi mogu se poboljšati odgovarajućom tjelovježbom, no dugotrajno sjedenje i nedostatak tjelovježbe utjecat će na ljudski živčani sustav, pa čak dovesti do kognitivnog pada, slabljenja pamćenja i drugih problema.

Prije svega, vježbanje može pospješiti cirkulaciju krvi u mozgu, čime se povećava opskrba neurona hranjivim tvarima, ubrzava metabolizam i potiče stvaranje novih neurona. Ovo poboljšanje može povećati kapacitet i fleksibilnost mozga, istovremeno promičući stvaranje i održavanje neuronskih mreža, čime se poboljšava pamćenje i sposobnost učenja ljudi.

Drugo, tjelovježba također može pospješiti tjelesnu cirkulaciju krvi, poboljšati tjelesni metabolizam i imunološki sustav, čime se povećava otpornost tijela i sprječava pojava raznih bolesti. Ove bolesti ne samo da utječu na fizičko zdravlje ljudi, već također utječu na njihov mozak, smanjujući njihove kognitivne sposobnosti i pamćenje.

Osim toga, kroz odgovarajuću tjelovježbu ljudi se mogu osloboditi fizičkog i psihičkog stresa i osloboditi emocija poput tjeskobe, napetosti i depresije. Ove emocije ne samo da će utjecati na mentalno stanje osobe, već će također ozlijediti mozak, utječući na pamćenje i sposobnost učenja. Stoga pravilna tjelovježba može promicati tjelesno i mentalno zdravlje te poboljšati pamćenje i sposobnost učenja ljudi.

Ukratko, postoji bliska povezanost između poremećaja kretanja i pamćenja. Pravilna tjelovježba može promicati zdravlje tijela i mozga te poboljšati kognitivne sposobnosti i pamćenje ljudi. Stoga bismo se trebali aktivno baviti sportom i održavati zdrav način života kako bismo poboljšali svoje tjelesno i mentalno zdravlje i kvalitetu života. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje jer je Cistanche deserticola tradicionalni kineski ljekoviti materijal koji ima mnogo jedinstvenih učinaka, a jedno od njih je i poboljšanje pamćenja. Djelotvornost Cistanche deserticola proizlazi iz brojnih aktivnih sastojaka koje sadrži, uključujući taninsku kiselinu, polisaharide, flavonoidne glikozide itd. Ovi sastojci mogu promicati zdravlje mozga na različite načine.

short term memory how to improve

Pritisnite Know za poboljšanje kratkoročnog pamćenja

Dva glavna histopatološka obilježja postoje kod PD-a: citosolna inkluzijska tjelešca nazvana Lewyjeva tjelešca koja se uglavnom sastoje od -sinukleinskog proteina, čiji se oligomeri nastali pogrešnim savijanjem smatraju neurotoksičnima, uzrokujući smrt DA stanica; i crni pigmenti nazvani neuromelanin (NM) koji su sadržani u DA neuronima i značajno smanjuju PD.

Smatra se da je sinteza ljudskog NM slična onoj melanina u melanocitima; Sinteza melanina u koži je preko DOPAkinona (DQ) pomoću tirozinaze, dok je sinteza NM u DA neuroni preko DAkinona (DAQ) pomoću tirozin hidroksilaze (TH) i dekarboksilaze aromatske L-aminokiseline (AADC).

DA u citoplazmi je vrlo reaktivan i pretpostavlja se da se oksidira spontano ili pomoću neidentificirane tirozinaze u DAQ i potom sintetizira u NM. Zabilježeno je da je unutarstanično nakupljanje NM iznad određenog praga povezano sa smrću DA neurona i fenotipovima PD.

Ovaj pregled izvještava o nedavnom napretku u biosintezi i patofiziologiji NM u PD-u.

Ključne riječi:

dopamin; locus coeruleus; melanin; neuromelanin; norepinefrin; Parkinsonova bolest; substantia nigra; tirozinaza; tirozin hidroksilaza.

1. Neuromelanin (NM) u Parkinsonovoj bolesti

Parkinsonova bolest (PD) je specifična za ljude, progresivna bolest povezana sa starenjem i druga najčešća neurodegenerativna bolest nakon Alzheimerove bolesti [1]. Godine 1817. James Parkinson u Londonu je objavio "Essay on the Shaking Palsy", prvi sveobuhvatan klinički opis poremećaja kasnije nazvanog Parkinsonova bolest. Glavni simptomi PD-a su motorički simptomi, poput drhtanja, bradikinezije, rigidnosti i posturalne stabilnosti, kao i nemotorički simptomi uključujući anosmiju, konstipaciju, nesanicu, REM-sleep poremećaje ponašanja (RBD), anksioznost, depresiju, umor, kognitivno oštećenje [1].

Većina PD-a je sporadična bez obiteljske anamneze (sPD). Samo 5-15 posto slučajeva je obiteljska PD (fPD) [2,3]. Patofiziologija PD-a istraživana je biokemijskom analizom postmortalnih PD-ovih mozgova sredinom 20. stoljeća [4-7].

increase memory

Iako je patofiziologija PD-a i dalje nepoznata, smatra se da je sPD uzrokovan kombiniranim učincima okolišnih i genetskih čimbenika. Poznato je da su glavni simptomi PD-a, koji je poremećaj kretanja, uzrokovan smanjenjem neurotransmitera dopamina (DA) u striatumu u bazalnim ganglijima zbog neurodegeneracije nigrostriatalnih DA neurona i suplementacije DA izravnim prekursorom L{ {0}},4-dihidroksifenilalanin (L-DOPA) još je uvijek zlatni standard farmakoterapije PD-a nakon pet desetljeća od 1970-ih [1,7,8].

Liječenje L-DOPA-om vrlo je učinkovito za ublažavanje mnogih ključnih simptoma PD-a, ali ne sprječava napredovanje neurodegeneracije i kasnije rezultira smanjenjem neučinkovitosti i raznih nuspojava kao što je diskinezija [7,8].

Otkriće uzročnih gena ili gena osjetljivosti na različite fPD-e, od kraja 20. stoljeća, uvelike je promicalo razjašnjenje molekularnog mehanizma sPD-a [3]; fPD se naziva prema redoslijedu otkrivanja genskih lokusa kao što je PARK1 ( -sinuklein,SNCA [9,10]) i PARK2 (parkin, PRKN [3,11,12]). Prijavljeno je više od 20 PARK-ova. Kratica PARK izvedena je iz imena PARKinson.

Mutacije u nekim genima u fPD-u smatraju se uzročnima i također su povezane s lokusima osjetljivosti u sPD-u, na primjer, -sinukleinski gen (SNCA i PARK1) [9,10], parkin (PARK2) [3,11], PTEN-inducirana navodna kinaza 1 (PINK1 i PARK6) [13,14], i ponovljena kinaza 2 bogata leucinom (LRRK2 i PARK8) [15-18].

Dva su glavna histopatološka obilježja PD-a u degenerirajućim nigrostrijatalnim DA neuronima, tj. Lewyjevim tjelešcima i smanjenju neuromelanina (NM) u substantia nigra (SN) (Slika 1): (1) Friedrich Heinrich opisao je citosolna inkluzijska tjelešca nazvana Lewyjeva tjelešca 1912. [ 19]. Lewyjeva tjelešca sadrže protein -sinuklein kao glavnu proteinsku komponentu, a za fibrilarne oligomere proteina -sinukleina proizvedene pogrešnim savijanjem pretpostavlja se da su beneurotoksični i da uzrokuju smrt DA stanica [20].

Utvrđeno je 1997. da mutacija gena za -sinuklein (SNCA) uzrokuje dominantni fPD (PARK1) u kojem degenerirajući neuroni dopamina sadrže oba Lewyjeva tjelešca koja sadrže -sinuklein i crni pigment NM [9,10].

Iz tih razloga, protein -sinuklein je opsežno ispitivan u DA neurodeath u sPD-u. Međutim, ostaje pitanje jesu li Lewyjeva tjelešca uočena u dominantnoj fPD kao što je PARK1 (SNCA), ali ne i u recesivnoj fPD kao što je PARK2 (PARKIN). (2) NM crnog pigmenta, koji se opaža u ljudskom SN-u, postupno se povećava tijekom normalnog starenja kod zdravih subjekata [21].

NM je bogat mozgovima ljudi, ali njegova prisutnost također je zabilježena u mozgovima majmuna, miševa, štakora, pasa i konja [22,23]. Konstantin Tretiakoff [24] je 1919. izvijestio da je NM značajno smanjen u SN mozgova PD-a.

Smanjenje NM u nekim nigrostrijatalnim DA neuronima u SN pars compacta (SNpc), vidljivo golim okom, glavni je histopatološki znak PD-a. Za razliku od Lewyjevih tjelešaca, NM se opaža kod sPD-a, dominantnog fPD-a i recesivnog fPD-a.

NM je također sadržan u norepinefrinskim (NE) neuronima u ljudskom locus coeruleusu (LC), gdje NE neuroni također degeneriraju u PD. Za razliku od -sinukleinskog proteina u Lewyjevim tjelešcima koji je dobio veliku pozornost, biosinteza i patofiziologija NM u PD ostaju manje poznati. Jedan od razloga je taj što je objašnjenje kemijske strukture NM bilo teško zbog malog sadržaja samo u postmortalnom ljudskom mozgu.

ways to improve brain function

Međutim, kemijska svojstva i put biosinteze NM razjašnjeni su u posljednja dva desetljeća na temelju razvoja kemijske mikroanalize NM izoliranog iz SN ljudskih mozgova nakon smrti [25-27], a patofiziologija NM je također postupno razjašnjena.

improve memory

Slika 1. Dva histopatološka obilježja PD-a u nigrostrijatalnom DA. Pretpostavlja se da su fibrilarni oligomeri proizvedeni pogrešnim savijanjem neurotoksični i uzrokuju smrt DA stanica.

Neuromelanin (NM) također je povezan s neurodegeneracijom i smrću stanica DA jer NM smanjuje oksidativni stres radi neuroprotekcije. a-Syn, a-sinuklein; NM, neuromelanin; TH, tirozin hidroksilaza; AADCaromatska aminokiselina dekarboksilaza; ROS, reaktivne vrste kisika.

2. Biosinteza neuromelanina (NM): tirozin hidroksilaza i tirozinaza

Procijenjeno je da pigmentirani NM u ljudskom SN potječe iz DA i cisteina u molarnom omjeru 2:1 [27.

Zabilježeno je da su različiti metaboliti katehola ugrađeni u NM u SN dopaminskim neuronima i NE neuronima u LC, nastali oksidativnom deaminacijom kateholamina monoaminooksidazom (MAO) i nakon redukcije i oksidacije aldehid dehidrogenazom (ALDH i aldehid reduktazom (AR). ): DOPA, 3,4-dihidroksifeniloctena kiselina (DOPAC) i 3,4-dihidroksifeniletanol (DOPET) kao metaboliti 3,4-dihidroksibademove kiseline (DOMA) i 3,4-dihidroksifeniletilen; glikol (DOPEG) kao NE metaboliti [27-30](Slika 2).
Na temelju ovih rezultata, predloženo je da je put biosinteze NM preko DA oksidacije u DAkinon (DAÃ) ili NE oksidacije u NEkinon sličan onom biosinteze melanina koji uključuje intrinzični put DOPAkinona (DQ) u ljudskoj koži i kosi [31] .

Osim toga, sugerirano je da su različiti metaboliti katehola ugrađeni u NM, uključujući DOPA, DOPAC, DOMA, DOPET i DOPEG, koji su metaboliti DA i NE nastali oksidativnom deaminacijom monoaminooksidazom nakon koje slijedi oksidacija/redukcija 29] (Slika 3).

boost memory

Slika 2. Metabolizam kateholamina. (DOPA) 3,4-dihidroksifenilalanin; (DA)dopamin; (NE) norepinefrin; (EN) epinefrin; (3-OMD) 3-O-metildopa; (3MT) 3-metoksitiramin; (DOPAL) 3,4-dihidroksifenilacetaldehid; (NMN) normetanefrin; (DOPEGAL) 3,4-dihidroksifenilglikolaldehid; (MN) metanefrin; (MOPAL) 3-metoksi4-hidroksifenilacetaldehid; (DOPAC) 3,4-dihidroksifeniloctena kiselina; (DOPET) 3,4-dihidroksifeniletanol; (MOPEGAL) 3-metoksi-4-hidroksifenilglikolaldehid; (DOMA)3,4-dihidroksibademova kiselina; (DOPEG/DHPG) 3,4-dihidroksilfeniletilenglikol/3,4-dihidroksifenilglikol; HVA: homovanilna kiselina; MOPET: 3-metoksi-4-hidroksifeniletanol; (VMA) vanililbademova kiselina; (MOPEG/MHPG) 3-metoksi-4-hidroksifeniletilenglikol/3-metoksi-4-hidroksifenilgikol. (TH) tirozin hidroksilaza; (AADC) dekarboksilaza aromatskih amino kiselina; (DBH) dopamin- -hidroksilaza; (PNMT) feniletanolamin N-metiltransferaza; (COMT) katehol-O-metiltransferaza; (MAO) monoaminooksidaza; (ALDH) aldehid dehidrogenaza; (AR) aldehid reduktaza. Nazivi enzima prikazani su kurzivom radi jasnoće. Prilagođeno iz [28] s manjim izmjenama.

10 ways to improve memory

Slika 3. Sinteza neuromelanina u SN ili LC. Moguće sudjelovanje različitih kateholaminskih metabolita za koje se zna da su prisutni u različitim regijama mozga koji mogu biti ugrađeni u NM u substantia nigra (SN) ili locus coeruleus (LC).

improve your memory