Dio Ⅱ: Patologija biosinteze aldosterona i njegovo djelovanje

Patologija djelovanja aldosterona

Djelovanje aldosterona u ljudskim plućima i njegovi poremećaji

Po prvi put izvješćujemo o ekspresiji 11 -HSD2 u stupastom epitelu respiratornih finih bronha ljudskih pluća, lokaliziranom zajedno s MR-om, što također sugerira da aldosteron može biti uključen u lokalnu ili in situ regulaciju natrija i vode u ljudskim plućima. U modelima štakora, aldosteron je također izvijestio da povećava razinu mRNA i proteina Na plus, K plus -ATPaze, a zatim povećava uklanjanje plućnog edema. Osim toga, zabilježeno je veće povećanje ekspresije 11 -HSD2 u plućnom tkivu fetusa u usporedbi s plućima odrasle osobe kako bi se izbjegli potencijalno štetni učinci viška glukokortikoida i kako bi se dodatno induciralo zadržavanje tekućine u dišnim putevima kako bi se stimulirao njihov rast. Osobito je zanimljivo primijetiti da se također navodi da je aldosteron uključen u karcinogenezu pluća. Poznato je da glukokortikoidi inhibiraju nastanak tumora u plućima posredstvom ciklooksigenaze-2-. Stoga bi inhibicija 11 -HSD2 mogla imati antitumorske učinke povezane s povišenim razinama tkivno aktivnih glukokortikoida i smanjenom ekspresijom COX-2 u plućnom tkivu. Nadalje, blokatori RAAS-a u kombinaciji sa sustavnom terapijom za uznapredovali rak pluća nemalih stanica poboljšali su kliničke ishode pacijenata. Stoga se djelovanje aldosterona kao i 11 -HSD2 može smatrati jednim od loših prognostičkih čimbenika u pacijenata s rakom pluća, a studije u ovom zanimljivom području su trenutno u tijeku. Uloga aldosterona na kardiovaskularni sustav i njegovi poremećaji

U početku se smatralo da aldosteron regulira homeostazu natrija i vode u tijelu uglavnom svojim djelovanjem u bubrezima. Međutim, rezultati nekoliko studija pokazali su da aldosteron izravno inducira miokardijalnu i vaskularnu fibrozu, što dovodi do povećanog morbiditeta i mortaliteta, neovisno o sustavnoj hipertenziji ili abnormalnom statusu elektrolita. Zabilježeno je da je fibroza srčanog tkiva ovisna o aldosteronu posredovana aktivacijom NADPH oksidaze, proizvodnjom reaktivnih kisikovih vrsta (ROS) u tkivu miokarda zbog djelovanja aldosterona i proupalnih medijatora. U štakorskom modelu infarkta miokarda, infarkt miokarda rezultirao je 2-strukim povećanjem razine mRNA aldosteron sintaze (CYP11B2) i 3.7-strukim povećanjem razine aldosterona u plazmi. U bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca također su otkrivene povišene razine MR mRNA i proteina u lijevoj klijetki posustalog srca. Povećana ekspresija MR također je zabilježena u tkivu atrija pacijenata s fibrilacijom atrija. Osim toga, 11 -HSD2 je prekomjerno izražen u lijevom ventrikulu štakora s fibrozom miokarda i u tkivu atrija pacijenata s fibrilacijom atrija. Posebno treba napomenuti da su razine mRNA kolagena tipa 1 i tipa 3 bile značajno više u spontano hipertenzivnih štakora sklonih moždanom udaru nego u kontrolnih štakora. U normalnim srcima, kardiomiociti su stalno okupirani endogenim glukokortikoidima zbog relativno niske razine ekspresije 11 -HSD2. Dakle, endogeni MR okupiran glukokortikoidima može pružiti zaštitni učinak u odnosu na aktivaciju MR-a posredovanu aldosteronom, iako u tom pogledu postoje kontroverze. Osim toga, zabilježeno je da liječenje MR blokatorom spironolaktonom značajno smanjuje rizik od smrti kao posljedica progresivnog zatajenja sluha i iznenadne smrti kod zatajenja srca te poboljšava različite simptome zatajenja srca. To je uglavnom zbog gubitka kalija posredovanog spironolaktonom i prevencije fibroze miokarda.

Kliknite ovdje za kupnjuproizvodi Cistanche Supplements

Djelovanje aldosterona na glatke mišićne stanice krvnih žila i njihovo značenje u vaskulopatiji

O prisutnosti MR-a u ljudskom krvožilnom sustavu prvi put su 1986. izvijestili Sasano i sur. Naknadno je objavljeno da je MR prisutan ne samo u endotelnim stanicama ljudskog vaskularnog sustava, već i u stanicama glatkih mišića. Vaskularno strukturno preoblikovanje također je zabilježeno u malim rezistentnim arterijama srednje veličine u bolesnika s primarnim aldosteronizmom u usporedbi s onima s primarnom hipertenzijom, što sugerira da MR u glatkim mišićnim stanicama može izravno posredovati u procesu vaskularnog preoblikovanja. Prethodno smo također pokazali da aldosteron potiče ekspresiju MDM2, nuklearnog proteina uključenog u p53-posredovanu prevenciju staničnog ciklusa, koji je naknadno oslabljen blokatorom aldosteronskih receptora eplerenonom. Nadalje, naši rezultati in vivo također su pokazali da je ekspresija MDM2 bila značajno veća u APA glatkim mišićnim stanicama malih arterija nego u nefunkcionalnim adenomima i normalnim nadbubrežnim žlijezdama. Vaskularno preoblikovanje posredovano aldosteronom također je zabilježeno u stanicama glatkih mišića MR nokautiranih mišjih modela. Osim toga, putovi posredovani MR-om također su bili povezani s 11 -aktivnošću HSD2, iako na niskim razinama ekspresije. Također je objavljeno da je MR uključen u proliferaciju SMC-a putem signalizacije Rho-kinaze, signalizacije faktora rasta placente, gal{{ 10}}, i int-alpha 5 puteva. Gornji nalazi sugeriraju da antagonisti MR igraju ključnu ulogu u sprječavanju vaskularnog preoblikovanja i razvoja daljnjih kardiovaskularnih bolesti neovisno o razinama aldosterona u plazmi.

Djelovanje aldosterona na kroničnu bolest bubrega

Prethodno smo izvijestili da je prevalencija kronične bubrežne bolesti (CKD) u bolesnika s PA bila znatno niža prije liječenja PA nego nakon liječenja tijekom 12--mjesečnog razdoblja praćenja. Bolesnici s adenomom koji proizvodi aldosteron i bilateralnim hiperaldosteronizmom (BHA) imali su povećanu prevalenciju CKD zbog smanjene procijenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR), koja je dosegla približno 20 posto. Gornji rezultati također sugeriraju značajan učinak PA na patogenezu CKD. Zabilježeno je da su povišene razine aldosterona u plazmi jedan od glavnih čimbenika rizika za razvoj oštećenja bubrega kod ljudi, koji se može ublažiti terapijom antagonistom MR-a. Na primjer, histološki potvrđeno oštećenje bubrega u bolesnika s APA izraženije je nego što se očekivalo iz preoperativne procjene bubrega. Aktivacija MR-a također može uzrokovati disfunkciju bubrežnog endotela karakteriziranu upalnom aktivacijom, oslabljenom vazodilatacijom i fibrozom. Osim toga, glomeruloskleroza posredovana MR-om može smanjiti kapacitet kapilarne oksigenacije, što u konačnici dovodi do ishemijske ozljede bubrega. Za spironolakton, jedan od blokatora MR, također je objavljeno da smanjuje pad eGFR-a i težinu histopatoloških lezija, u konačnici štiteći pacijente od potencijalne ishemijske ozljede bubrega. Također je zabilježeno da spironolakton ima renoprotektivne učinke smanjenjem proteinurije. Za eplerenon, još jedan antagonist MR-a sa oslabljenim učincima u CKD, objavljeno je da je selektivniji za MR u usporedbi sa spironolaktonom, koji se također veže na receptore progesterona. Eplerenon je novorazvijeni antagonist MR-a koji je selektivniji za MR u usporedbi sa spironolaktonom i eplerenonom, a njegov antihipertenzivni učinak dokazan je u in vitro studijama. Rezultati kliničkih ispitivanja faze III eplerenona također su pokazali njegovu učinkovitost ne samo u bolesnika s hipertenzijom, već i u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i mikroalbuminurijom, što bi eplerenon također moglo učiniti izborom lijeka za liječenje bolesnika s KBB-om.

Herba Cistanche

Patologija primarnog aldosteronizma

Primarni aldosteronizam čini 5-10 posto svih hipertenzivnih pacijenata i smatra se jednim od najčešćih endokrinih poremećaja u ovom razdoblju. Uzimajući u obzir gore navedene izravne štetne učinke aldosterona na različita tkiva, rano otkrivanje i liječenje pacijenata s PA je kritičnije od drugih hipertenzivnih poremećaja. Osim toga, pojašnjenje patoloških značajki ranih ili prodromalnih lezija u primarnom aldosteronizmu ključno je za uspostavljanje odgovarajućeg kliničkog liječenja bolesnika s PA. Ovo će također pružiti kliničku korist za pacijente koji ne ispunjavaju klasične kriterije za PA, uzimajući u obzir sustavne štetne učinke viška aldosterona neovisno o krvnom tlaku i razinama elektrolita u serumu, te visoku učestalost PA u općoj populaciji. Stoga ćemo u sljedećim odjeljcima raspravljati o najnovijim dostignućima u patologiji primarnog aldosteronizma.

Somatske mutacije u PA bolesnika

Novi koncept u patologiji PA je da velika većina adrenokortikalnih stanica uključenih u autonomnu proizvodnju i izlučivanje aldosterona ima somatske mutacije u ionskim kanalima ili pumpama, uključujući potfamiliju kalijevih cjelobrojnih kanala J člana 5 (KCNJ5), podjedinicu kalcijevog naponskog kanala 1D ( CACNA1D), ATPaza Na plus /K plus transportna podjedinica 1 (ATP1A1) i ATPaza plazma membrana Ca2 plus transport 3 (ATP2B3), kao što je prethodno opisano. Gore navedeni rezultati također sugeriraju značaj ili važnost ovih somatskih mutacija u patologiji PA. Osim toga, objavljeno je da prevalencija somatskih mutacija u bolesnika s PA ovisi o rasi ili etničkoj pripadnosti bolesnika, a kliničko-patološke i histopatološke značajke razlikuju se između somatskih mutacija. Na primjer, mutacije KCNJ5 najčešće su od svih somatskih mutacija prijavljenih u pacijenata s PA, ali su također češće u pacijenata s APA iz istočne Azije, s prevalencijom od gotovo 70 posto svih pacijenata s PA u usporedbi s 38 posto u pacijenata bijele rase. S druge strane, mutacije ATP1A1 i CACNA1D bile su češće u bijelaca nego u istočnoazijskih PA pacijenata.

Mutacije u KCNJ5, koji kodira prema unutra ispravljajući K plus kanal 4, dovode do povećane propusnosti za Na plus, što zauzvrat dovodi do trajne depolarizacije stanične membrane stanica koje proizvode aldosteron. Ova depolarizirana stanična membrana inducira citoplazmatski Ca2 plus influks kao drugog glasnika, koji u konačnici inicira biosintezu aldosterona. mutacije u CACNA1D kodiraju l-tip kalcijevog kanala - podjedinicu CaV1.3, koja regulira intracelularnu homeostazu kalcija. mutacije u genu ATP1A1 podjedinice Na plus /K plus -ATPaze 1 dovode do priljeva kalcija mijenjanjem homeostaze natrija i kalija. mutacije u ATP2B3 izravno utječu na stanje transporta Ca2 plus u plazma membrani kalcijeve pumpe, čime se povećavaju razine kalcija u citoplazmi. Sve to mijenja unutarstanične razine Ca, što u konačnici dovodi do prekomjerne proizvodnje aldosterona u mutiranim stanicama.

Somatske mutacije u normalnim nadbubrežnim žlijezdama

Somatske mutacije prisutne su ne samo u APA već i u APM u normalnim adrenokortikalnim ZG. Prethodno smo izvijestili o prisutnosti somatskih mutacija u 21/61 APM (34 posto) normalnih adrenokortikalnih ZG stanica, uključujući 14 mutacija CACNA1D; 3 mutacije ATP2B3, 2 mutacije ATP1A1 i 2 istovremene mutacije CACNA1D i ATP2B3. U normalnim adrenokortikalnim ZG stanicama bilo je 6 mutacija CACAN1D i 2 ATP1A1, a somatske mutacije također su pronađene u 8/23 APM (35 posto). Uz to, somatske mutacije u KCNJ5 otkrivene su u 5 APM-ova u adrenokortikalnom ZG-u uz nepatološke APA-e. S druge strane, starenje je navedeno kao jedan od potencijalnih čimbenika za razvoj APM-a, budući da se broj APM-a u normalnim ZG povećava sa starenjem. Ovo također ukazuje na povezanost između starenja i somatskih mutacija u srodnim genima u razvoju nadbubrežnih APM-ova kod ljudi, no potrebna su daljnja istraživanja da bi se to razjasnilo.

Standardizirani Cistanche

Razlika između APM, APN i mikro APA

Sve veći broj slučajeva PA dijagnosticira se klinički uzimanjem uzoraka iz nadbubrežne vene, ali većina lezija nije uvijek otkrivena na rutinskom CT snimanju. Ove takozvane "CT-negativne lezije" uključuju APDH, APN, APM i mikro APA koja proizvodi aldosteron, što mora biti potvrđeno detaljnim histopatološkim pregledom. Kao što je gore spomenuto, rezovi tkiva obojeni H&E mogu histopatološki razlikovati APN od APM-a; međutim, mikro APA također pokazuju histološke značajke slične APN ili APM i prijavljeno je da su manje od 10 mm u maksimalnoj veličini i vidljive samo kada se ispituju na rutinskim rezovima tkiva obojenim H&E. Stoga bi se definitivna razlika između APN/APM i mikro-APA trebala temeljiti na detaljnoj histopatološkoj analizi uključujući validiranu imunohistokemiju CYP11B2. Gradijent obrazaca imunoreaktivnosti CYP11B2 od vanjskog prema unutarnjem može se otkriti u netumorogenim APN/APM, dok se polaritet ovog jedinstvenog obrasca ekspresije CYP11B2 nikada ne može otkriti u tumorogenim mikro-APA.

Moguće povezanosti između APM-a, APN-a i APA-e

S otkrivanjem APM-a, nedavno je prijavljena povezanost između ovih lezija koje proizvode aldosteron u svakom podtipu. Doista, nije prijavljen nikakav utvrđeni prijelazni put s jedne lezije na drugu. Međutim, naši prethodno objavljeni nalazi pokazuju da i APN i APM dijele sličan profil somatskih mutacija, tj. CACNA1D mutacije su pretežno otkrivene, iako se APM i APN također nisu dobro razlikovali u vrijeme analize. Gore navedeni rezultati također sugeriraju da bi mogao postojati netumogeni prijelazni put između APN i APM. Međutim, mogu li se netumorogene APN transformirati u tumorogene APA ostaje nepoznato, budući da se glavni uzorak somatske mutacije KCNJ5 APA uspoređuje s glavnim obrascem somatske mutacije CACNA1D APN.

Morfologija adenoma koji stvara aldosteron

Normalni korteks nadbubrežne žlijezde sastoji se od ZG, ZF i retikularne zone (ZR) izvana prema unutra, ali kada se normalne adrenokortikalne stanice diferenciraju ili razviju u čvorove ili tumore, uključujući lezije koje proizvode aldosteron, stanice tih lezija obično su složena mješavina stanica koje oponašaju normalne kortikalne stanice, posebice ZF i ZR stanice. Nedavno smo te stanice koje oponašaju ZF i ZG/ZR stanice nazvali čistim i kompaktnim stanicama, a ne stanicama sličnim ZG ili ZF kako bismo izbjegli potencijalnu zabunu i eventualno aludirali na funkcionalne karakteristike gore navedenih pojmova. Guste stanice imaju relativno visoku jezgru i siromašne citoplazmatskim eozinofilnim lipidima. Nasuprot tome, bistre stanice imaju relativno nizak omjer jezgre i citoplazme i citoplazmu bogatu lipidima. U APA smo prethodno pokazali da se KCNJ5 mutant APA sastoji uglavnom od čistih stanica u usporedbi s KCNJ5 divljim tipom APA. Nadalje, relativni intenzitet imunološkog odgovora CYP11B2 bio je u značajnoj i pozitivnoj korelaciji s brojem čistih stanica, posebno u KCNJ5 mutiranih APA. S druge strane, također smo pokazali da se mutantni APA ATP1A1 i CACNA1D sastoje od gušćih stanica nego čistih stanica. Nasuprot tome, ATP2B3 mutant APA sastojao se uglavnom od hijalinskih tumorskih stanica, u istoj mjeri kao KCNJ5 mutant APA. U APM-ovima ili APN-ovima, 13 od 32 čvorića ili mikronodula sastojalo se uglavnom od gustih stanica, a 18 od 32 čvorića sastojalo se uglavnom od bistrih stanica. Dominantni genotip CACNA1D imao je niži omjer hijalinskih stanica prema gustim stanicama u usporedbi s APA s dominantnom mutacijom genotipa KCNJ5. lezije koje proizvode aldosteron u APDH sastojale su se od morfološki normalnih ZG stanica, a ne od gustih ili hijalinskih stanica.

Ekstrakt cistančeiCistanche prah

Kliničkopatološke korelacije lezija koje proizvode aldosteron

APA i BHA odgovorni su za veliku većinu klinički očitih slučajeva PA, što obično ne predstavlja dijagnostičke poteškoće za većinu kliničara koji liječe pacijente s PA. Međutim, zabilježeno je da neki pacijenti sa smanjenom aktivnošću renina u plazmi, ali normalnim ili blago povišenim razinama aldosterona u plazmi imaju normalan krvni tlak. APM se obično otkriju u normalnom adrenokortikalnom ZG, što rezultira fiziološkom proizvodnjom aldosterona. Međutim, također je prijavljeno da se APM nalaze u normalnim ZG u blizini lezija APA, što sugerira da su APM neovisni o Autorenu. Nadalje, kao što je gore spomenuto, APM-ovi često prolaze kroz somatske mutacije, a njihov broj raste s godinama. Gornji nalazi sugeriraju da se fiziološki APM-ovi ovisni o reninu mogu razviti u patološke APM-ove ovisne o reninu zbog starenja ili genetskih poremećaja, što bi također moglo objasniti normalan krvni tlak u PA. Osim toga, područje APM-ova ili APN-ova bilo je veće u bolesnika s IHA nego u normalnih pacijenata, što sugerira da patološki APM-ovi također mogu biti povezani s promjenom iz normalnog u dominantni PA, no potrebna su daljnja istraživanja kako bi se to razjasnilo.

Xin Gao¹. Yuto Yamazaki¹, Yuta Tezuka^2,3, Kei Omata^2,3, Yoshikiyo Ono³, Ryo Morimoto³, Yasuhiro Nakamura⁴, Takashi Suzuki⁵, Fumitoshi Satoh^2,3, i Hironobu Sasano¹.

1. Odjel za patologiju, Sveučilište Tohoku, Medicinski fakultet, Sendai, Miyagi, Japan

2. Odjel za kliničku hipertenziju, endokrinologiju i metabolizam, Medicinski fakultet Sveučilišta Tohoku, Sendai, Miyagi, Japan

3. Odjel za nefrologiju, endokrinologiju i vaskularnu medicinu, Sveučilišna bolnica Tohoku, Sendai, Miyagi, Japan

4. Odjel za patologiju, Medicinski fakultet, Medicinsko i farmaceutsko sveučilište Tohoku, Sendai, Miyagi, Japan

5. Odjel za patologiju i histotehnologiju, Medicinski fakultet Sveučilišta Tohoku, Sendai, Miyagi, Japan