Dio Ⅱ Blokator receptora angiotenzina II povezan s manjim rizikom ishoda kod bolesnika s akutnom bubrežnom bolešću

Rezultati

Kliničke karakteristike bolesnika

Studija je uključila ukupno 41.731 pacijenata koji su bili podvrgnuti dijalizi tijekom svojih epizoda AKI unutar razdoblja istraživanja, od kojih je 17.141 (41,1 posto) pacijenata preživjelih moglo biti prekinuto s dijalize najmanje 7 dana tijekom razdoblja AKD. Među njima je bilo 748 (4,36 posto) bolesnika s prethodnom primjenom ACEi i 1263 (7,37 posto) bolesnika s prethodnom primjenom ARB-a (Slika 1). Bilo je 116 (0.68 posto) pacijenata koji su kontinuirano koristili ACEi i 113 (0.66 posto) pacijenata koji su kontinuirano koristili ARB nakon odvikavanja od AKI-D. Tijekom razdoblja AKD, 100 novih korisnika uzelo je ARB, a 319 novih korisnika uzelo je ACEi.

Kliničke karakteristike uključenih pacijenata prije primanja u indeks prikazane su u tablici 1. Indikacija upotrebe RASi uglavnom se pripisuje hipertenziji (n=1711, 85,1 posto), a zatim dijabetesu (n=507, 25,2 posto ), i prethodni cerebrovaskularni inzult (266, 13,2 posto). Korisnici ACEi ili ARB prije AKI-D imali su viši Charlsonov rezultat komorbiditeta (2,21 ± 2,58, 3,32 ± 2,57 naspram 1,48 ± 2,23, p < 0.001) od onih koji nisu koristili. Razine početne vrijednosti eGFR bile su značajno niže u prethodnih korisnika ACEi ili ARB (44,5 ± 37,7, 38,8 ± 41,5 naspram 50,1 ± 48,1 ml/min/1,73 m2, redom, oba p < 0,001) od onih pacijenata koji prethodno nisu primali ACEi ili ARB.

Kliknite ovdje za preuzimanjedobrobiti Cistanche

Tijekom indeksne hospitalizacije (tablica 2), u usporedbi s pacijentima koji su koristili ACEi ili ARB, oni koji nisu koristili imali su značajno visoke omjere korištenja mehaničke ventilacije i prijema na intenzivnu njegu, ali su imali nizak omjer primanja presatka koronarne arterije ili perkutane transluminalne koronarne angioplastike. Pacijenti koji su primali ACEi ili ARB također su imali veću vjerojatnost da će uzimati druge antihipertenzive nego oni koji ih nisu koristili tijekom razdoblja AKD-a. Osim toga, u usporedbi s onima koji nisu koristili, korisnici ACEi i ARB imali su visok omjer propisanih statina i lijekova protiv urata nakon prekida dijalize.

Rizik od smrtnosti kod korisnika ACEi, korisnika ARB-a i onih koji ne koriste ACEi/ARB među pacijentima s AKI-D

Ispitanici su podijeljeni u tri skupine: korisnici ACEi (n=650), korisnici ARB (n= 650) i korisnici koji nisu RASi (n=1,300) nakon podudaranja rezultata sklonosti ( Slika 1; Dodatna slika S1).

Nakon srednjeg razdoblja praćenja od 1.01 ± 0.94 godine (Slika 2A i Tablica 3), utvrđeno je da su pacijenti koji su primali ARB imali manji rizik od svih uzroka mortalitet za post-AKI-D (prilagođeni omjer rizika (HR); 95 postotni interval pouzdanosti (CI): 0.88; 0.77–1.00, p=0.038) nego korisnici koji nisu RASi prema Coxovoj proporcionalnoj analizi opasnosti

za indeksnu dijalizu) ili nastavak (prije i tijekom razdoblja AKD-a) RASi upotrebe za utvrđivanje učinka odgovarajućeg RASi-ja. U daljnjoj analizi, u usporedbi s korisnicima koji nisu koristili RASi, pacijenti koji su kontinuirano primali ARB nakon AKI-D imali su značajno nizak rizik za smrtnost od svih uzroka nakon prestanka dojenja (prilagođeni HR 0.51; 95 posto CI: {{6 }}.30–0.87, str {{10}}.013) (Slika 2B; Tablica 3). Koristan HR za nižu smrtnost kod korisnika ARB-a koji nastavljaju uzimanje ARB-a pokazao je postojano slabljenje ovisno o vremenu latencije od 90- dana (HR, 0,20), 180- dana (HR, 0,31), čak do srednjeg broja praćenja -do 1,23 (±1,06) godine (HR, 0,51).

Hospitalizacija zbog MACE-a i smrti povezane s MACE-om među korisnicima ACEi/ARB

Što se tiče hospitalizacije zbog MACE-a, nismo identificirali statistički značajan zaštitni učinak za ARB u odnosu na ACEi (prilagođeni HR {{0}}.86; p=0.145). Podaci nisu pokazali statistički značajan zaštitni učinak za ARB u pogledu smrti povezane s MACE-om (prilagođeni HR 0,83; p=0.537).

Rizik od dugoročnog ESKD-a kod prijašnjih korisnika, kontinuiranih korisnika i onih koji ne koriste ACEi/ARB

Prethodni korisnici ACEi i prethodni korisnici ARB-a nisu imali povećani rizik od naknadnog ESKD-a nakon korištenja smrtnosti kao konkurentskog faktora rizika u usporedbi s korisnicima koji nisu bili RASi (Slika 3A, Dodatna tablica S1). Bolesnici koji su imali kontinuiranu terapiju ACEi nakon AKI-D nisu mogli smanjiti rizik od smrtnosti iz svih uzroka i naknadnog ESKD-a u usporedbi s onima koji nisu koristili RASi čak ni nakon prilagodbe funkcije bubrega kod AKD-a i uzimanja smrtnosti kao kompetitivnog čimbenika rizika (tablica 3; slika 3B). ).

U drugim kompatibilnim skupinama, oni pacijenti koji su imali samo prethodnu/stalnu upotrebu ARB-a ili samo prethodnu upotrebu ACEi nisu imali povećani rizik za ponovnu dijalizu nakon odvikavanja od AKI-D u ovom podudarnom COX modelu proporcionalnog rizika, uzimajući smrtnost kao kompetitivnu rizik. Međutim, novi korisnici ACEi tijekom razdoblja AKD-a imali su povećani rizik od ponovne dijalize (prilagođeni omjer rizika poddistribucije (sHR) 2,22; 95 posto CI: 1,55–3,18, p=0.037).

Analiza osjetljivosti ARB u odnosu na ACEi

Što se tiče smrtnosti od svih uzroka, korisnici ARB-a prije dijalize imali su nižu stopu nego korisnici ACEi (HR, 0.824; p=0.017). Kako bismo usporedili razlike između ACEi i ARB, identificirali smo odgovarajuće nalaze u analizi podskupina (Slika 4). U bolesnika s prethodnom hipertenzijom, dijabetesom, mehaničkom ventilacijom i srčanom intervencijom, rizici od smrtnosti bili su značajno niži u onih koji su uzimali ARB nego u onih koji su uzimali ACEi, prije početka dijalize.

Analiza komplikacija

Nadalje smo analizirali epizode hiperkalemije, definirane kalijem u serumu većim od 5,3 mmol/L (gornja granica normalnog raspona), i otkrili da kontinuirana uporaba ARB-a (p=0.070) i ​​ACEi (p { {4}}.219) nije povećao rizik od hiperkalijemije nakon odvikavanja od AKI-D. Za svakog smo bolesnika također prikupili podatke o eGFR u 1 godini nakon prekida dijalize i izračunali srednju razinu. Srednje vrijednosti eGFR za korisnike ARB-a, korisnike ACEi i one koji ne koriste su 32,7, 28,7, odnosno 30,6. Nije otkrivena statistički značajna razlika (p=0.103).

Negativna analiza

Kako bismo pripisali moguće pogrešne zdravstvene indikacije ili neopažene zbunjujuće faktore, dodatno smo identificirali rizik od nove pojave gastrointestinalnog krvarenja nakon uporabe ACEi ili ARB. Bolesnici s kontinuiranom upotrebom ACEi (p=0.198) ili ARB (p=0.157) imali su slične rizike od gastrointestinalnog krvarenja nakon odvikavanja od AKI-D.

Cistanche suplementi

Rasprava

Ova je studija prva velika populacijska kohortna studija koja istražuje ulogu ACEi naspram ARB-a u dugoročnim rizicima smrtnosti i ponovne dijalize u pacijenata s AKD-om koji su prestali s AKI-D. Gotovo dvije petine bolesnika s AKI-D moglo bi se prekinuti s dijalizom najmanje 7 dana. Pokazali smo da su pacijenti koji su odvikli od AKI-D i koji su prije AKID-a nastavili koristiti ARB bili povezani s nižim rizikom od dugoročne smrtnosti iz svih uzroka. Daljnja analiza pokazala je da korist od ARB-a uglavnom proizlazi iz kontinuirane upotrebe ARB-a, ali oni koji su kontinuirano koristili ACEi nisu smanjili rizik od smrtnosti. Tijekom srednjeg razdoblja praćenja od 1,01 godinu nakon odvikavanja od AKI-D, bolesnici s de novo upotrebom ACEi imali su veći rizik od ponovne dijalize nego oni bez upotrebe ACEi/ARB, čak i nakon prilagodbe njihove bubrežne funkcije zabilježene na AKD. Također smo pokazali da nije bilo povećanog rizika od hiperkalemije povezane s korištenjem ACEi/ARB nakon odvikavanja od AKI-D.

ACEi i ARB razlikuju se u kliničkim scenarijima

U stvarnoj praksi, prekid ACEi/ARB tijekom prijema i/ili akutne bolesti je čest, osobito u bolesnika s AKI-D. I ACEi i ARB su RASi i tradicionalno se smatra da imaju slične kliničke učinke. Doista, pri liječenju pacijenata s hipertenzijom, zatajenjem srca, dijabetesom, kardiovaskularnim bolestima i kroničnom bubrežnom bolešću, izravne studije su otkrile da su antihipertenzivna učinkovitost i različiti klinički ishodi između ACEi i ARB-a bili usporedivi (15). Međutim, naša trenutna studija pružila je prve dokaze da njihovi učinci na smanjenje rizika od smrtnosti iz svih uzroka nakon odvikavanja od AKI-D mogu biti različiti pri prijelazu s AKI na CKD.

Utvrdili smo da su pacijenti s AKD-om koji su kontinuirano uzimali ARB imali manji rizik od smrtnosti iz svih uzroka, dok nije bilo povećanog rizika od ponovne dijalize nakon AKI-D/AKD-a. Međutim, stopa smrtnosti kod kontinuiranih korisnika ACEi nije bila značajno niža nego kod onih koji nisu koristili RASi. Budući da je prijelaz s AKI na AKB i CKD međusobno povezan sindrom, naša studija pruža novi uvid u izvedivost različitih farmakoloških terapija koje utječu na skrb nakon AKI, pa čak i na prognozu ovih bolesnika (Ostermann et al., 2017.).

U nekim kliničkim scenarijima, ARB bi mogao pružiti bolju zaštitu od ACEi. Na primjer, u kohorti REACH, praksi u stvarnom svijetu, ARB je bio superiorniji od ACEi u smanjenju kardiovaskularnih događaja među visokorizičnim pacijentima (Potier et al., 2017.); štoviše, u bolesnika koji su bili podvrgnuti presađivanju koronarne arterije (CABG), incidencija velikih kardiovaskularnih događaja bila je znatno niža u korisnika ARB-a tijekom 12-mjesečnog razdoblja praćenja (Kim i sur., 2020.). Osim kardiovaskularne zaštite, ARB je bio povezan s nižom stopom sepse nego ACEi u bolesnika s kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (Lai et al., 2019.); nadalje, pacijenti koji su primali ARB, a ne ACEi, imali su niže stope hospitalizacije zbog sepse nego neliječeni pacijenti (Dial i sur., 2014.).

Prema sekundarnoj analizi studije RENAL u kritično bolesnih bolesnika s AKI, primjena ACEi tijekom razdoblja praćenja bila je rijetka i nije bila povezana sa statistički značajnim utjecajem na preživljenje bolesnika (Wang i sur., 2014.). Prethodno istraživanje pokazalo je da uporaba RASi-ja nije pokazala veće stope ESKD-a vjerojatno zato što se pogoršani učinci ACEi-ja mogu ublažiti uporabom ARB-a (Brar et al., 2018.). Međutim, u ovoj smo studiji primijetili veći rizik od ESKD-a, kao solidnog ishoda bubrežnih događaja kod pacijenata kojima su dodani ili de novo inhibitori RAS-a nakon što su prestali uzimati AKI-D.

Cistanche

ACEi i ARB razlikuju se u farmakološkim mehanizmima

U bolesnika koji su primali ARB ili ACEi, razine angiotenzina II u plazmi bile su povećane u skupini koja je primala ARB, ali slični nalazi nisu primijećeni u skupini koja je primala ACEi (Nakamura et al., 2009.); stoga bi ARB mogao olakšati učinke odgovora posredovanih receptorom angiotenzina II tipa 2 (AT2R) na povećane razine angiotenzina II. Protuupalni učinak ARB-a mogao bi biti snažniji od onog ACEis; na primjer, ramipril, ACEi, povećava IL-1 i IL-10 u pacijenata s bolestima bubrega (Gamboa et al., 2012.). ACEi povećava plazmatske razine asimetričnog dimetilarginina (ADMA), endogenog inhibitora sintaza dušikovog oksida u usporedbi s valsartanom, ARB (Gamboa et al., 2015.).

Ekspresija ACE2 prisutna je u izobilju u bubrezima i smatra se da štiti od oštećenja bubrega (Williams i Scholey, 2018). Pretklinička analiza pokazala je nedosljedne nalaze u pogledu učinaka RASi na ekspresiju ACE2 (Ferrario et al., 2005.). ACEi se mogao smanjiti (Hamming i sur., 2008.) ili nije utjecao na aktivnost ACE2 (Rice i sur., 2004.), dok se pokazalo da ARB povećava izlučivanje ACE2 u urinu kod hipertenzivnih pacijenata, što ukazuje da bi regulacija ACE2 mogla biti prisutan kod ljudi (Furuhashi i sur., 2015.). ARB bi mogao igrati ključnu ulogu povećanjem ekspresije ACE2 i angiotenzina-(1-7) u plazmi kod životinja i ljudi, modificirajući tako procese povezane s akutnom upalom i inhibirajući aktivaciju i regrutiranje leukocita (Simoes e Silva i sur., 2013.). Povećane razine angiotenzina II koje se javljaju nakon liječenja ARB-om, ali ne i nakon ACEi, povećale bi opterećenje supstrata na ACE2, što bi dovelo do njegove regulacije (Esler i Esler, 2020.). U svjetlu naših nalaza, nastavak (ponovno započinjanje) upotrebe ARB-a, ali ni dodavanje novih ACEi ili ARB-a u pacijenata koji prethodno nisu primali RASi niti nastavak (ponovno započinjanje) upotrebe ACEi nakon što su pacijenti s AKI-D prestali s AKI-D, mogli bi biti od pomoći smanjiti kasniju smrtnost od svih uzroka.

Povezanost upotrebe ACEi i ARB s hiperkalemijom

Hiperkalijemija je moguće upozorenje kod propisivanja RASi. Međutim, otkrili smo da pacijenti koji su primali ARB ili ACEi nisu imali povećan rizik od hiperkalijemije nakon AKI-D.

Snage i ograničenja studije

To je prva studija velikih razmjera koja istražuje individualni učinak ACEi naspram ARB-a kod pacijenata nakon odvikavanja od AKI-D korištenjem dobro održavane visokokvalitetne populacije populacije, u kojoj se pristranost odabira može razumno smanjiti. Osim toga, imali smo dulje razdoblje praćenja od onog koje se obično navodi u kliničkim ispitivanjima i tako omogućili procjenu dugoročnih rizika i dobrobiti RASi terapije u stvarnoj praksi.

Naša studija također ima neka ograničenja. Prvo, naše je istraživanje bilo promatračko; stoga povezanost nije bila perspektivna i ne može se zaključiti o snažnoj uzročnosti. Neke važne kovarijable, poput krvnog tlaka, količine urina i indeksa tjelesne mase nakon otpusta, nisu bile dostupne u našoj kohorti. Promatračka priroda ove studije bila je intrinzično i neizbježno ograničenje jer je nedostatak randomizacije onemogućio definitivno istraživanje prednosti liječenja. Drugo, liječnici su u vrijeme propisivanja lijeka već napravili procjenu rizika i odlučili da su dobrobiti ACEi ili ARB-a veće od potencijalne nefrotoksičnosti. Neki pacijenti mogu imati AKI povezan s inhibitorima RAS-a. Međutim, otkrili smo da pacijenti koji su nastavili koristiti ACEis ili ARB među pacijentima s AKD-om nisu imali povećan rizik od ponovne dijalize. Iako pad eGFR-a ima snažnu povezanost s kasnijom progresijom u završni stadij bubrežne bolesti (Khan et al., 2022.), trenutne smjernice ilustriraju "permisivnu ozljedu bubrega", u smislu manje od 30 posto povećanja kreatinina nakon početne uporabe ACEi ili ARB (Kidney Disease, 2020).

Međutim, vrlo je izazovno provesti randomizirano kontrolirano ispitivanje jer su ACEi i ARB standardni terapeutski agensi i široko se koriste u liječenju hipertenzije, dijabetičke bolesti bubrega i kongestivnog zatajenja srca. Štoviše, korištenjem validiranog ishoda gastrointestinalnog krvarenja na koje nisu utjecali ACEi/ARB, mogli smo potvrditi da je pristranost odabira bila minimalna, ako je uopće bila, iz našeg dizajna studije. Dodatno, rezultat težine bolesti nakon podudaranja rezultata sklonosti sličan je između ispitivanih skupina. Zapravo, što se tiče funkcije bubrega na početku i razdoblja AKD-a nakon odvikavanja, korisnici ARB-a u ovoj studiji imali su najniži eGFR od ostalih prije usklađivanja. Iako su omjeri komorbiditeta (dijabetes, cerebrovaskularna bolest i infarkt miokarda) bili ozbiljniji kod korisnika ARB-a u našoj kohorti, ipak smo primijetili značajnu korist od upotrebe ARB-a u pogledu preživljavanja.

Cistanche pilule

Prospektivno

S obzirom na bolju učinkovitost ishoda, ali manje nuspojava s ARB-om (Messerli et al., 2018.), analiza odnosa rizika i koristi u agregatu pokazuje da trenutačno postoji dovoljno dokaza koji podupiru prethodnu ili kontinuiranu upotrebu ARB-a za liječenje bolesnika koji bi mogli biti odviknut od AKI-D. Naši nalazi podupiru hipotezu da ARB može stabilizirati rezultate bubrega i smanjiti mortalitet među pacijentima koji su prestali uzimati AKI-D i stoga sugeriraju upotrebu ARB čak i u uznapredovalom stadiju KBB-a.

U budućnosti, prospektivna izravna usporedna ispitivanja jedini su pouzdani način za objektivnu usporedbu učinkovitosti i sigurnosti ARB-a i testiranje je li "paradoks" ishoda ARB-a doista čvrst.

Zaključak

Zaključno, naša je sadašnja studija otkrila da je prethodna i kontinuirana uporaba ARB-a bila povezana s nižim rizikom od smrtnosti nakon što su pacijenti s AKI-D odviknuti od dijalize, dok uporaba ACEi nije imala koristi za preživljavanje. Novi korisnici ACEi među tim pacijentima s AKD-om imali su veći rizik od ponovne dijalize nakon što je smrtnost kontrolirana kao konkurentski rizik. Korištenje ACEi ili ARB tijekom razdoblja AKD-a nije povećalo rizik od hiperkalemije. Potrebne su daljnje prospektivne randomizirane studije kako bi se potvrdili naši nalazi.

Kako koristiti ekstrakt Cistanche za smanjenje rizika povezanih s akutnom bolešću bubrega kod pacijenata?

Pokazalo se da ekstrakt cistanke, tradicionalne ljekovite biljke, pokazuje potencijal u smanjenju rizika povezanih s akutnom bubrežnom bolešću (AKB). AKD je uobičajeno i teško zdravstveno stanje koje karakterizira iznenadni gubitak funkcije bubrega, što dovodi do povećane stope morbiditeta ako se ne liječi. Dokazano je da bioaktivni spojevi u ekstraktu Cistanche imaju protuupalne, antioksidativne i imunomodulatorne učinke, što ga čini obećavajućom opcijom liječenja za pacijente s AKD-om. Za korištenje ekstrakta Cistanche kao dodatka za smanjenje rizika povezanih s AKD-om, preporučuje se uzimati ga oralno u odgovarajućoj dozi, obično u obliku kapsula ili praha. Važno je posavjetovati se sa zdravstvenim radnikom prije uzimanja bilo kakvih biljnih dodataka prehrani jer oni mogu stupiti u interakciju s drugim lijekovima i izazvati neželjene nuspojave. Osim toga, održavanje zdravog načina života, kao što je uravnotežena prehrana, održavanje hidratacije i izbjegavanje pušenja i konzumiranja alkohola, također može pomoći u smanjenju rizika povezanih s AKD-om. Ukratko, dok ekstrakt Cistanche obećava u smanjenju rizika povezanih s AKD-om, pojedinci bi se ipak trebali posavjetovati sa svojim liječnikom i usvojiti zdrave životne navike kako bi optimizirali svoje cjelokupno zdravlje.

Vin-Cent Wu 1, Yu-Feng Lin 1, Nai-Chi Teng 2, Shao-Yu Yang 1, Nai-Kuan Chou 3, Chun-Hao Tsao 3, Yung-Ming Chen 1, Jeff S Chueh 4,5 i Likwang Chen 2

1. Odjel za internu medicinu, Nacionalna tajvanska sveučilišna bolnica, Taipei, Tajvan,

2. Institut za populacijske zdravstvene znanosti, Nacionalni zdravstveni istraživački instituti, Miaoli, Tajvan,

3. Odjel kirurgije, National Taiwan University Hospital, Taipei, Tajvan,

4. Glickman Urological and Kidney Institute, Cleveland Clinic Lerner College of Medicine, Cleveland Clinic, Cleveland, OH, Sjedinjene Države,

5. Odjel za urologiju, Nacionalna tajvanska sveučilišna bolnica, Taipei, Tajvan