Usmjeravanje energetskih putova kod bolesti bubrega: Uloge sirtuina, AMPK i PGC1, 2. dio
Apr 18, 2023
PGC1 i bubrežna fibroza
Prema relevantnim studijama,cistancheje tradicionalna kineska biljka koja se stoljećima koristi za liječenje raznih bolesti. Znanstveno je dokazano da posjedujeprotuupalno, protiv starenja, iantioksidansSvojstva. Studije su pokazale da je cistanche korisna za pacijente koji pate odbolest bubrega. Poznato je da aktivni sastojci cistankesmanjiti upalu,poboljšati rad bubregai vratitioštećene bubrežne stanice. Stoga, integracija cistanche u plan liječenja bolesti bubrega može ponuditi velike prednosti pacijentima u upravljanju njihovim stanjem. Cistanche pomaže smanjiti proteinuriju, snižava razinu BUN i kreatinina te smanjuje rizik od daljnjegoštećenje bubrega. Osim toga, cistanche također pomaže u smanjenju razine kolesterola i triglicerida što može biti opasno za pacijente koji boluju od bolesti bubrega.
Antioksidativna svojstva i svojstva protiv starenja Cistanche pomažu uštite bubregeod oksidacije i oštećenja uzrokovanih slobodnim radikalima. Ovajpoboljšava zdravlje bubregate smanjuje rizik od razvoja komplikacija. Cistanche također pomaže da sejačanje imunološkog sustava,koji je neophodan u borbi protiv bubrežnih infekcija i promicanju zdravlja bubrega. Kombinirajući tradicionalnu kinesku biljnu medicinu i modernu zapadnu medicinu, oni koji pate od bolesti bubrega mogu imati sveobuhvatniji pristup liječenju stanja i poboljšanju kvalitete života. Cistanche treba koristiti kao dio plana liječenja, ali se ne smije koristiti kao alternativa konvencionalnim medicinskim tretmanima.
Kliknite na Koji Cistanche je najbolji
Za više informacija:
david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501
PGC1 i njegovi aktivatori također su uključeni u napredovanje fibrotične bolesti bubrega. Transkriptomska analiza bubrežnog tkiva ljudi i miševa sa i bez fibroze otkrila je da fibrotično tkivo ima nižu ekspresiju PGC1 i -oksidacijskih enzima i viši sadržaj lipida od kontrola.15 Daljnja istraživanja su pokazala da je profibrotski citokin, TGF 1, potisnuo PGC1.15 Druga studija ispitivanje uzoraka biopsije bubrega dijabetičara sa i bez DKD-a pokazalo je da su i TLR4 i NFκ visoko eksprimirani u bolesnim bubrezima i da su povezani sa supresijom PGC1. Inhibicija TLR4 ili NFκ obnovila je PGC1 i poboljšala fibrotični fenotip u db/db dijabetičkih miševa.121 Još jedna studija identificirala je povećanu ekspresiju fosfodiesteraze 4 (PDE4) u fibrotičnom bubrežnom tkivu iz mišjeg modela opstrukcije uretera kao pokretača supresije PGC1 putem cAMP signalizacije i pokazalo je da inhibicija PDE4 sa siRNA ili selektivnim PDE4 inhibitorom, rolipramom, oslabljuje fibrozu.122 Konačno, dokazano je da kontinuirano signaliziranje razvojnih putova kao što je Notch potiče fibrozu potiskivanjem PGC1 i drugih gena uključenih u oksidaciju masnih kiselina. Pretjerana ekspresija Notch signalizacije dovela je do ozbiljne fibroze u mišjim modelima, dok je prekomjerna ekspresija PGC1 ublažila Notch-induciranu fibrozu.123
Neovisno o vanjskoj supresiji, nedostatak PGC1 u nokautiranih miševa doveo je do spontane tubulointersticijske upale s povećanom ekspresijom upalnih citokina i receptora kao što su IL-6 i TNF, koji su neovisno povezani s razvojem fibroze.99 Isto tako, genetska prekomjerna ekspresija PGC1, farmakološka aktivacija AMPK i farmakološki agonizam ciljeva PGC1, PPAR ili PPAR, zaštićenih od progresije fibroze.15, 91, 124, 125 Malo je poznato o mehanizmima koje PGC1 koristi za ublažavanje progresije fibroze. U kultiviranim stanicama, prekomjerna ekspresija PGC1 potisnula je TGF 1/Smad signalizaciju, glavni put povezan s napredovanjem fibroze.126 Značajno je da TGF 1 sam po sebi potiskuje PGC1, vjerojatno stvarajući pojačanu povratnu petlju za normalno zdravlje koja se prebacuje kao odgovor na profibrotične podražaje .127 Iako se raspravlja, epitelno-mezenhimalni prijelaz (EMT) može igrati ulogu u patogenezi bubrežne fibroze. EMT je povezan sa širokom disfunkcijom mitohondrija uključujući povećani stanični oksidativni stres, gubitak potencijala mitohondrijske membrane, smanjenu mitohondrijsku DNA i smanjenu ekspresiju ETC kompleksa—sve funkcije koje regulira PGC1.128 Inhibicija replikacije mitohondrija inducira EMT dok prekomjerna ekspresija PGC1 spriječio EMT u stanicama tretiranim aldosteronom.128
Postoji optimizam da bi putovi povezani s PGC1 mogli biti klinički korisni ciljevi za sprječavanje fibroze bubrega. Međutim, manje je vjerojatno da će se fibrotične bolesti riješiti akutnim terapijama, a trenutno postoji veliki nedostatak podataka koji proučavaju dugoročne posljedice promjena u metabolizmu mitohondrija povezanih s PGC1 -. To će se morati riješiti prije nego što se za kliničku upotrebu razviju kronične terapije usmjerene na fibrozu.
PGC1 i NAD plus metabolizam
PGC1 regulira NAD plus biosintezu. Kao redoks kofaktor, NAD plus je uključen u većinu glavnih putova metabolizma energije uključujući glikolizu, ciklus limunske kiseline, oksidaciju masnih kiselina i ETC. NAD plus također igra ključnu ulogu kao supstrat za enzime koji provode posttranslacijske modifikacije proteina. NAD plus se može biosintetizirati kroz tri puta. Većina NAD plusa stvara se kroz put spašavanja, koji reciklira NAD plus putem niacinamida (NAM), ali NAD plus se također sintetizira iz niacina putem Preiss-Handlerovog puta ili iz triptofana kroz put de novo biosinteze. Metabolomička analiza ispitala je koji su metaboliti različito zastupljeni u ishemijskim bubrezima i bubrezima s PGC1 nokautom. I ishemijski bubrezi i bubrezi s nokautom PGC1 bili su deficitarni u NAM i NAD plus. Nasuprot tome, miševi s tubularno specifičnom prekomjernom ekspresijom PGC1 imali su povećan NAM. Nadalje, suplementacija NAM-a u PGC1 nokautiranih miševa bila je dovoljna za uspostavljanje normalne razine NAD plus, sprječavanje ishemijskog AKI-a i normaliziranje bubrežne akumulacije masnoće povezane s AKI-om.10 RNK sekvenciranje koje uspoređuje PGC1 prekomjerno izražene bubrege s ozlijeđenim postishemijskim bubrezima i PGC1 nokautiranim bubrezima otkrilo je da je PGC1 ekspresija je bila povezana s povećanim razinama prijepisa gotovo svih enzima u de novo NAD plus biosintetskom putu, dok su ti enzimi bili potisnuti u ozlijeđenim bubrezima i PGC1 nokautiranim bubrezima.10 Metabolomsko uzorkovanje urina uzoraka humane AKI naknadno je pokazalo dokaze de novo NAD plus biosintetskog oštećenja sa specifičnom supresijom kinolinatske fosforiboziltransferaze (QPRT), enzima uskog grla puta.82 Mišji QPRT nokauti bili su s nedostatkom NAD plus i pretrpjeli su goru ozljedu bubrega nakon IRI. Nadopunjavanje razina NAD plus s NAM-om kroz put spašavanja, i tako zaobilazeći potisnuti put, ublažio je AKI i kod miševa s nedostatkom QPRT-a i u malom pilot randomiziranom placebom kontroliranom ispitivanju na ljudima koji su bili podvrgnuti kardiokirurškom zahvatu.82
Uz biosintetsko oštećenje, NAD plus se vjerojatno troši većim stopama tijekom AKI, pridonoseći smanjenju NAD plus. Poli ADP-riboza polimeraze (PARP) reagiraju na stres kao mehanizam popravka DNK i cijepaju NAD plus. PARP-ovi su regulirani prema gore u modelu septičke AKI kod kunića i povezani su sa smanjenim ATP-om i NAD plus. Inhibicija PARP-a poboljšala je razine NAD plus i ATP i ublažila AKI.129 Isto tako, sirtuini konzumiraju NAD plus, odnos koji može objasniti mnoga slična otkrića između povećanja NAD plus i aktivacije sirtuina koji potiče dugovječnost u eksperimentalnim sustavima. Sirtuini aktiviraju PGC1, koji zauzvrat stimulira biosintezu NAD plus, stvarajući tako delikatnu ravnotežu potrošnje i proizvodnje koja čvrsto regulira razine NAD plus (Slika 5).
Iako je jasno da su razine NAD plus važne za zdravlje stanica i otpornost na bubrežne ozljede te da PGC1 igra ključnu ulogu u toj regulaciji, ima još mnogo toga za naučiti o NAD plus metabolizmu i regulaciji. Evolucijska redundantnost u NAD plus biosintetskim putovima ukazuje na kritičnu potrebu da se ovaj kofaktor robusno proizvodi, ali i da pokazuje precizno podesivu proizvodnju. Zanimljivo je da biosintetski put de novo NAD plus čini samo otprilike 10 posto ukupne proizvodnje NAD plus,130 no u AKI je taj put posebno smanjen do stupnja koji postaje klinički relevantan. Isto tako, mutacije u ovom inače manjem putu povezane su s anomalijama razvoja bubrega,131-133 dok mutacije u nikotinamid mononukleotid adenililtransferazi 1 (NMNAT1) puta spašavanja nisu povezane s anomalijama bubrega unatoč značajnijem doprinosu tog puta zalihama NAD plus i drugi klinički nalazi u tih pacijenata koji su u skladu s nedostatkom NAD plus.134 Razmrsivanje pojedinačnih učinaka različitih putova sinteze NAD plus, unatoč njihovoj redundantnosti, i razjašnjavanje etiologije kritičnog utjecaja de novo puta na bubreg, bit će ključno za razumijevanje puni doseg PGC1 .
Farmakološko ciljanje AMPK/Sirtuin/PGC1 puta
Kao što je gore raspravljeno, mnogi farmakološki agensi utječu na uzvodne ili nizvodne efektore PGC1. AICAR i resveratrol dva su opširnije proučavana sredstva koja stimuliraju PGC1 aktivatore. AICAR, agonist AMPK povećava ekspresiju PGC1 i pokazalo se da smanjuje ozbiljnost AKI posredovane cisplatinom,44 IRI,103 fibrotične aktivacije miofibroblasta,124 i disfunkcije autofagije povezane s hiperglikemijom.92 Resveratrol je značajan prirodni proizvod koji aktivira sirtuine. U modelima bolesti bubrega, resveratrol je povećao ekspresiju AMPK i PGC1 i ublažio dijabetičku nefropatiju. 107, 111, 112 Slično, resveratrol je smanjio profibrotičnu signalizaciju47 i bubrežne ožiljke u mišjem modelu folne kiseline.64 U modelu AKI, resveratrol je smanjio ozbiljnost toksične ozljede ili IRI101, 102, 135 i obnovio respiratorni kapacitet mitohondrija nakon hemoragičnog šoka. 136
Suplementacija NAD plus također se pokazala kao metoda za postizanje renoprotekcije poput PGC1 -povećavanjem nizvodnih učinaka. Razine NAD plusa smanjuju se kod oštećenja bubrega zbog oslabljene biosinteze i povećane potrošnje NAD plusa. Liječenje NAM-om ne samo da je obnovilo razine NAD plus kod miševa nakon ishemijske ozljede, već je također ublažilo bubrežno nakupljanje masnoće i bubrežnu insuficijenciju povezanu s ishemijom i ozljedom cisplatinom.10 U malom placebom kontroliranom randomiziranom kliničkom ispitivanju, oralni NAM pojačao je biosintezu NAD plus i smanjio AKI nakon operacije srca.82 Još jedan NAD plus prekursor, nikotinamid mononukleotid (NMN), zaštitio je mišje bubrege od osjetljivosti AKI povezane sa starenjem obnavljanjem aktivnosti SIRT1,60 dok je NAM zaštitio miševe od fibroze povezane s opstrukcijom uretera i smanjio ekspresiju fibrotičnih proteina u TGF -stimulirane stanice.137
Pokazalo se da mnogi drugi agensi utječu na aktivnost PGC1 kroz manje jasne mehanizme. Salidrozid, aktivna komponenta biljke Rhodiola rosea, i glicirizinska kiselina iz korijena sladića doveli su do povećanja SIRT1 i PGC1 i zaštitili miševe od dijabetičke nefropatije.138, 139 Druga je studija pokazala da melatonin također može stimulirati AMPK aktivnost i ekspresiju PGC1 radi zaštite miševa od dijabetičke ozljede bubrega.140 Pokazalo se da agonisti 5HT1F serotoninskog receptora povećavaju mitohondrijske proteine, povećavaju PGC1 i ubrzavaju oporavak bubrega nakon IRI.141 Ekstrakti zelenog čaja također povećavaju PGC1 i štite miševe od oštećenja bubrega izazvanih ciklosporinom.142
Međutim, unatoč mnogim dostupnim i obećavajućim opcijama za modulaciju tih energetskih putova za zaštitu od akutne i kronične bubrežne bolesti, niti jedno liječenje nije napredovalo u kliničkoj praksi. Mnogi od gore navedenih pristupa nemaju potrebnu specifičnost za modulaciju PGC1. Štoviše, dostupni su samo ograničeni podaci o dugoročnim učincima aktivacije PGC1. Bubreg je najbolji primjer ovog izazova. Bubrežne tubularne stanice dobro reagiraju na prekomjernu ekspresiju PGC1 s akutnom zaštitom od ozljeda, dok podociti unutar istog organa doživljavaju štetnu hiperproliferaciju kao odgovor na prekomjernu ekspresiju PGC1. Ipak, čini se da ti isti podociti koji ne reagiraju dobro na prekomjernu ekspresiju PGC1 dobro reagiraju na uzvodne PCG1 aktivatore ili agonizam PPAR-a. Izazovi s ciljanjem PGC1 u bubregu također se proširuju na razmatranja drugih organa. Na primjer, prekomjerna ekspresija srčanog PGC1 smanjuje patološko preoblikovanje starenja srca u nekim studijama,143 dok je u drugima dovela do dilatacijske kardiomiopatije144 i smanjene tolerancije na srčanu ishemiju145. Dugoročni srčani učinci sustavno primijenjenog aktivatora PGC1 usmjerenog na bubrežnu bolest mogu stoga spriječiti klinički razvoj. Ovi primjeri naglašavaju važnost nastavka identificiranja mehanizama koji leže u osnovi osi AMPK-Sirtuin-PGC1.
Zaključci
Kroz brojne studije, uspostavljena je jasna veza između zdravlja mitohondrija i otpornosti bubrega na AKI, glomerularne bolesti i fibrozu. Ključni regulatori zdravlja mitohondrijskog bazena, naime AMPK, sirtuini i PGC1, pojavljuju se kao obećavajući terapeutski ciljevi. Prepreka koju sada treba prevladati je sigurno prenošenje ovih spoznaja s klupe na krevet. Da bi se to postiglo, zamršena mreža koja povezuje sve te regulatore mora se nastaviti odmotavati. Možda umjesto ciljanja glavnih regulatora kao što su AMPK i PGC1, sigurnije terapije mogu proizaći iz povećanog razumijevanja nizvodnih efektora. Također postoji velika potreba za razumijevanjem uloga ovih efektora specifičnih za organe i stanice budući da pojedinačna tkiva različito reagiraju na terapije temeljene na metabolizmu na temelju njihovih urođenih potreba za proizvodnjom goriva i energije. Sve u svemu, cilj propisivanja metaboličke rehabilitacije kao oblika bubrežne terapije koja se vrti oko PGC1 i njegovih regulatora ima golemo obećanje.
Energetski putovi i novi lijekovi za bubrege: SGLT2 inhibitori i HIF stabilizatori
Iako još nisu definitivno povezane s osi AMPK-Sirtuin-PGC1, dvije nove klase lijekova vjerojatno će utjecati na bubrežni metabolizam na korisne načine. Inhibitori natrij-glukoza kotransportera 2 (SGLT2) sada se naširoko koriste za liječenje dijabetesa tipa 2 inhibicijom bubrežne reapsorpcije glukoze. Pokazalo se da inhibitori SGLT2 smanjuju AKI, progresiju do završnog stadija bubrežne bolesti i smrt.146 Uz poboljšanu kontrolu glikemije, zaštitu bubrega mogu osigurati metaboličke promjene u stanicama bubrežnih tubula. Nedavna studija pokazala je da je dijabetes doveo do hiperaktivacije mTOR kompleksa 1, što je uzrokovalo pomak proizvodnje ATP-a s lipolize na ketozu u proksimalnim tubulima. Inhibitori SGLT2 povećali su razine ketonskih tijela, što je ublažilo smanjenje bubrežnog ATP-a i nefropatiju kod miševa povezano s dijabetesom.147 Druga studija koristila je slikovnu masenu spektrometriju kako bi pokazala da se metaboliti Krebsovog ciklusa abnormalno nakupljaju u bubrežnom korteksu dijabetičkih miševa, odražavajući povećano korištenje ovog puta za metaboliziranje viška glukoze. Inhibicija SGLT2 pretvorila je profil metabolita natrag u omjere divljeg tipa u kojima su najveći udjeli metabolita bili iz glikolize.148 Konačno, podaci o stanicama bubrežnih tubula pokazali su da i inzulin i reapsorpcija glukoze potiskuju glukoneogenezu smanjenjem PGC1 posredovanog SIRT1- aktivacija i inhibicija SGLT2 poništili su ovaj učinak.149
Trenutno se manje koriste, ali se pojavljuju kao moćna klasa lijekova za liječenje anemije povezane s CKD-om, inhibitori prolil hidroksilaze faktora inducibilnog hipoksijom (HIF), zvani stabilizatori HIF-a, također imaju metaboličke učinke u bubrezima. U kulturi stanica bubrežnih tubula i bubrezima štakora tretiranih streptozotocinom, stabilizatori HIF-a smanjili su protok Krebsovog ciklusa i povećali bazalnu glikolizu.150 Funkcionalno, pokazalo se da stabilizatori HIF-a smanjuju albuminuriju u modelima dijabetičkih glodavaca i smanjuju nakupljanje proizvoda peroksidacije lipida.150 , 151
Usmjerenje na energetske putove stanica bubrežnih tubula može se pokazati korisnim u liječenju niza bubrežnih bolesti. Buduće studije za inhibitore SGLT2 i stabilizatore HIF-a mogle bi identificirati nove veze s osi AMPK-SIRT-PGC. Bez obzira na to, pojava ove dvije klase lijekova obećava primjenu uvida iz energetskog metabolizma u bubrežnu farmakologiju.
Financijska podrška:
AJC podržava NIH grant K12-HD000850. Laboratorij SMP-a podržavaju potpore Nacionalnog instituta za zdravlje: R35-HL139424; R01-DK095072; R01-AG027002; i R01-HL125275
Za više informacija: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501
