Oksidativni stres i ishemija/reperfuzijska ozljeda kod transplantacije bubrega: fokus na feroptozu, mitofagiju i nove antioksidanse Ⅱ
Nov 13, 2023
4. Antioksidansi i regulatori feroptoze/mitofagije
Nekoliko farmakoloških sredstava saantioksidacijski potencijalpredloženi su za liječenje I/R ozljeda, uključujući one usmjerene na faktor 2 (Nrf2) povezan s nuklearnim čimbenikom eritroidom 2, sumporovodik (H2S), antioksidanse koji ciljaju na mitohondrije, lijekove s antioksidativnim potencijalom i druge specifične feroptoze i regulatori mitofagije (Tablica 1).
Tablica 1. Molekule antioksidansa s njihovom klasom, mehanizmom i ciljevima
4.1. Regulacija nuklearnog faktora Eritroid 2 – faktor 2 (Nrf2)
Nuklearni faktor eritroidni 2-srodni faktor 2 (Nrf2) je inducibilni transkripcijski faktor koji regulira ekspresiju elemenata antioksidativnog odgovora [66] (Slika 2).
U fiziološkim uvjetima, Nrf2 se veže na protein povezan s ECH-om sličan Kelchu -1 (Keap1) u citoplazmi i razgrađuje se putem ubikvitin-proteasoma [67]. Pod oksidativnim stresom, Nrf2 bježi od razgradnje zahvaljujući inaktivaciji Keap1, formira dimere s članom malih Maf proteina u jezgri, veže se na elemente antioksidativnog odgovora i aktivira transkripciju antioksidativnih gena [68].
Tijekom bubrežne I/R, hiperaktivacija Nrf2 1-[2-cijano-3-, 12-dioksolan- 1,9(11)-dien -28-oil] imidazol (CDDO) u početnoj fazi procesa ishemije sprječava napredovanje tubularnog oštećenja posredovanog ROS inducirajući ekspresiju gena uključenih u antioksidativni odgovor [NADPH: kinon akceptor oksidoreduktaza 1 (Nqo1) , sulfiredoksin-1 (Srxn1) i tioredoksin reduktaza 1 (Txnrd1)], metabolizam glutationa [podjedinica modifikatora glutamat-cistein ligaze (Gclm) i glutation S-transferaza Mu 1 (Gstm1)] i sinteza NADPH [glukoza{{ 22}}Fosfat dehidrogenaza (G6pd) i fosfoglukonat dehidrogenaza (Pgd)] [69].
Slika 2. Mehanizam regulacije Nrf2 u liječenju renalne I/R. U fiziološkim uvjetima, Nrf2 se veže na protein povezan s ECH-om sličan Kelchu-1 (Keap1) u citoplazmi i razgrađuje se putem ubikvitin-proteasoma. Tijekom bubrežnog I/R hiperaktivacija Nrf2 pomoću CDDO, H2S i donora H2S topljivog u vodi (kao što je GYY4137) dovodi do nuklearne translokacije Nrf2 koji se veže na elemente antioksidativnog odgovora i aktivira transkripciju gena koji kodiraju proteine uključene u antioksidativne mehanizme i metabolizam željeza čime se sprječava oštećenje tubula posredovano ROS-om i kaskada feroptoze
KLIKNITE OVDJE DA DOBIJETE BILJNU CISTANKU ZA BUBREGE
Nrf2 također regulira ekspresiju gena koji kodiraju proteine koji posreduju u metabolizmu željeza i mogu spriječiti kaskadu feroptoze, kao što su laki i teški lanac feritina (FTL/FTH1), feroportin (SLC40A1) [70,71], GPX4 i HO{{7 }}, čime se inhibira feroptoza i ublažava ozljeda bubrega povezana s I/R (7273). Suprotno tome, utišavanje Nrf2 u miševa koji su bili podvrgnuti I/R ozljedi, izazvalo je lošiju bubrežnu funkciju i povećano histološko oštećenje tubula, povećanu propusnost bubrežnih žila, oksidativni stres, i apoptozu u usporedbi s miševima divljeg tipa [74-76].
4.2. Antioksidativni učinci vodikovog sulfida (H2S)
Sumporovodik (1S) je membranski propusni plinoviti posrednik koji inhibira oksidativno oštećenje uklanjanjem slobodnih radikala i ROS povećanjem razine GSH i tioredoksina i aktivacijom Nrf2 signalizacije inaktivacijom Keap1 (77,78). Nekoliko je studija izvijestilo o zaštitnom učinku topivih oblika HS (kao što je natrijev hidrosulfid ili natrijev sulfid) u životinjskim modelima l/R ozljede (79-84] (Tablica 2)
Tijekom oštećenja I/R bubrega, ekspresija enzima cistationin gama-liaze koji katalizira stvaranje H2S je pojačano regulirana i posljedično se povećava proizvodnja H2S, kao i njegova koncentracija u plazmi [80]. To bi moglo predstavljati obrambeni mehanizam bubrega protiv I/R. Zapravo, primjena egzogenog NaHS (15 minuta prije ishemije i 5 minuta prije reperfuzije) spriječila je I/R-induciranu aktivaciju kaspaze-3 kao i pad ekspresije apoptotskih markera Bid i Bcl{ {9}} [79] s pozitivnim funkcionalnim i histološkim učincima.
Drugi zaštitni mehanizam posredovan H2S temelji se na njegovoj sposobnosti da inducira hipometabolizam (50% smanjenje potrošnje kisika i 60% proizvodnje ugljičnog dioksida) [85]. Potreba za O2 smanjena je do te mjere da miševi tretirani s H2S mogu preživjeti u 5% O2 više od 6 sati [86].
U mišjem modelu bubrežne I/R ozljede, H2S primijenjen prije ishemijskog inzulta može očuvati funkciju bubrega, spriječiti apoptozu i ograničiti priljev leukocita i granulocita u bubrežni intersticij [82]. Suprotno tome, postishemično liječenje s H2S možda neće imati nikakve zaštitne učinke. Ovi rezultati su pokazali da smanjenje potrebe za O2 tijekom hipoksije sprječava aktivaciju štetnih putova povezanih s I/R [82].
Prema ovim nalazima, Han i sur. demonstrirao je, u modelu ishemijskog bubrega miša, sposobnost liječenja NaHS-om da ubrza regeneraciju oštećenih tubularnih stanica aktiviranjemantioksidativno djelovanje [83].
Nedavno su Zhao i sur. također je otkrio da je donor H2S topiv u vodi (GYY4137) mogao ublažiti pogoršanje bubrežne funkcije i morfologije u bubrežnom I/R modelu povećanjem nuklearne lokalizacije Nrf2 [84].
Ovi nalazi pokazuju da sustav koji proizvodi H2S može igrati ključnu ulogu u oporavku odakutna ozljeda bubregaiprevencija progresije u kroničnu bubrežnu bolest.
4.3. Antioksidansi usmjereni na mitohondrije
Često korišteni antioksidansi mogli bi biti neučinkoviti u ograničavanju mitohondrijske proizvodnje ROS-a, zbog njihove niske penetracije u unutrašnjost mitohondrija. Kako bi se prevladala ta ograničenja, razvijeni su antioksidansi koji ciljaju mitohondrije kako bi osigurali njihovu dostavu u unutrašnjost mitohondrija [87]. Ove su molekule korištene u brojnim pretkliničkim i kliničkim studijama (tablica 3) [88-102].
MitoQ: kinon sadrži lipofilni trifenilfosfonij (TPP) kation kovalentno vezan alifatskim 10-ugljikovim lancem na antioksidativni ubikinon dio [103]. TPP lipofilni kation brzo prolazi kroz biološke membrane i njegov pozitivni naboj pokreće opsežno nakupljanje ovih molekula u mitohondrijima gdje djeluje kao antioksidans koji prekida lanac kako bi spriječio oksidativno oštećenje [104]. U mišjem modelu obostrane bubrežne ishemije, praćene reperfuzijom do 24 sata, intravenska primjena MitoQ-a 15 minuta prije ishemije smanjila je ozbiljnost I/R ozljede bubrega smanjenjem oksidativnog oštećenja [88,89].
Njegova sposobnost očuvanja integriteta i funkcije mitohondrija ograničava feroptozu izazvanu gubitkom GPX4 ili izlaganjem RSL3 [105]. Szeto-Schillerov peptid SS-31 (također poznat kao MTP-131, elamipretid i bendavia) peptidni je agens koji stupa u interakciju s kardiolipinom [106] u unutarnjoj mitohondrijskoj membrani i pokazuje snažno antioksidativno svojstvo [ 107].
U štakorskom modelu bubrežne I/R ozljede, tretman sa SS{{0}} zaštitio je mitohondrijske strukture i disanje tijekom rane reperfuzije, ubrzao oporavak ATP-a, smanjio apoptozu i nekrozu tubularnih stanica i ukinuo tubularnu disfunkciju [ 93]. Osim toga, čini se da SS-31 može modulirati ekspresiju članova RAS sustava (važnog regulatora bubrežnih funkcija), posebno aminopeptidaze A (APA) i Ang receptora (AT2R) [94]. U nedavnoj prospektivnoj, multicentričnoj, randomiziranoj, dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji faze 2a, Saad i sur., procijenili su sigurnost, podnošljivost i djelotvornost intravenski primijenjenog elamipretida (klinička formulacija SS-31) za smanjenje reperfuzijske ozljede u bolesnika s teškom aterosklerotičnom stenozom bubrežne arterije koji su podvrgnuti revaskularizaciji perkutanom transluminalnom bubrežnom angioplastikom (PTRA) [95]. Bolesnici su prije i tijekom PTRA liječeni elamipretidom (0,05 mg/kg po satu intravenskom infuzijom) ili placebom. U usporedbi s placebo skupinom, pacijenti koji su primali elamipretid pokazali su povećanu procijenjenu GFR i pad sistoličkog krvnog tlaka nakon 3 mjeseca.
Tempol (4-hidroksi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-N-oksil ili 4-hidroksi-tempo) je stabilni piperidin nitroksid koji hvata superoksidne anione i smanjuje unutarstanične koncentracije Fe2+ i, prema tome, stvaranje hidroksilnih radikala putem Fentonovih ili Haber-Weissovih reakcija [108,109]. U štakorskom modelu bubrežne I/R ozljede, primjena tempola prije i tijekom reperfuzije smanjila je bubrežnu disfunkciju barem djelomično kroz smanjenu bubrežnu aktivnost mijeloperoksidaze (MPO) i razine malondialdehida (MDA) [100].
Ovaj se spoj trenutno ispituje u kliničkom ispitivanju koje procjenjuje njegovu sposobnost sprječavanja mnogih toksičnosti povezanih s cisplatinom i liječenjem zračenjem (uključujući prevenciju mukozitisa, nefrotoksičnosti i ototoksičnosti) kod pacijenata s rakom glave i vrata (NCT03480971). Mito-TEMPO je kombinacija intracelularnog antioksidansa piperidin nitroxide TEMPO (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-iloksi) i TPP kationa koji olakšava 1000-struko nakupljanje u mitohondrijski matriks i selektivno cilja mitohondrijski ROS [110]. Primjena mito-TEMPO-a u štakora nakon reperfuzije i 3 ili 5 uzastopnih dana nakon operacije obnovila je razinu bubrežne mtDNA, mitohondrijsku masu i proizvodnju ATP-a s posljedičnim smanjenjem upale i oštećenja bubrega [101].
Peptidi XJB sastoje se od 4-NH2-TEMPO, stabilnog nitroksidnog radikala s antioksidativnim svojstvima konjugiranog na pentapeptidni fragment iz gramicidina S (Leu-d-Phe ProVal-Orn), prirodne membrane aktivni ciklopeptidni antibiotik lokaliziran u unutarnjoj mitohondrijskoj membrani [111]. Najviše proučavan od svih XJB peptida je XJB-5-131. Miševi kojima je intraperitonealno ubrizgan XJB-5-131 (10 mg/kg) 30 minuta prije ishemije i 3 uzastopna dana nakon operacije pokazali su smanjenu upalu bubrega, regeneraciju i popravak ozlijeđenih stanica bubrežnih tubula barem djelomično putem inhibicije I/ R inducirana feroptoza [102].
4.4. Lijekovi s antioksidativnim svojstvima
Deksmedetomidin je visoko selektivan i specifičan 2-agonist adrenoreceptora sa sedativnim učinkom. U štakorskom modelu I/R, deksmedetomidin, primijenjen intraperitonealno u različitim dozama (od 10 do 100 ug/kg) na početku ishemije ili reperfuzije ili nakon operacije, oslabio je bubrežnu disfunkciju, akutnu tubularnu nekrozu i upalni odgovor barem djelomično kroz povećani bubrežni p38 MAPK, razine antioksidansa i održavanje autofagije [112-115].
Edaravon (3-metil-1-fenil-2-pirazolin-5-on) moćan je hvatač hidroksilnih i peroksilnih radikala. Kao što je nedavno objavljeno u literaturi, primjena edaravona (od 3 do 10 mg/kg) intravenozno u mišjem modelu I/R ozljede (stezanjem bubrežne arterije) štitila je od oštećenja bubrega smanjenjem oksidativnog stresa, inhibicijom apoptoze i poboljšanjem ozljeda mitohondrija putem JAK/STAT signalizacije [116,117]. U budućnosti bi se edaravon mogao potencijalno koristiti u kliničkom očuvanju i transplantaciji organa.
4.5. Agensi specifični za feroptozu i mitofagiju:
Osim gore spomenutih antioksidansa koji mogu imati neizravnu ulogu u feroptozi i mitofagiji, predložene su specifične molekule za izravnu regulaciju ova dva puta, uključujući ferostatin-1 i liproksstatin, dva specifična inhibitora feroptoze koji zbog svojih reaktivnost jer antioksidansi koji hvataju radikale mogu omogućiti smanjenje nakupljanja lipidnih hidroperoksida [118]. Prijavljeno je da liproxstatin-1 može potisnuti feroptozu u epitelnim stanicama proksimalnih tubula ljudskih bubrega, u Gpx4−/− bubregu i u modelima oštećenja tkiva izazvanih I/R [37]. Međutim, potrebno je provesti dodatne studije (uključujući klinička ispitivanja) kako bi se bolje ispitala klinička korist ovih sredstava.
5. Zaključci
U kliničkoj praksi nema dostupnih terapijskih strategija za usporavanje početka i razvoja oštećenja alografta izazvanog I/R ozljedom. Međutim, podaci dobiveni in vitro i na životinjskim modelima sugeriraju da bi modulacija feroptoze i mitofagije mogla predstavljati budući terapeutski alat za sprječavanje ili usporavanje progresije I/R ozljede alografta. Štoviše, neke komponente obaju bioloških mehanizama mogu se predložiti kao novi (a ne invazivni) rani dijagnostički biomarkeri za komplikacije alografta izazvane ozljedom I/R (uglavnom odgođena funkcija presatka).
Doprinosi autora: SG, VV, FS, VC i GZ pretražili su literaturu i napisali rukopis. ER, GSN i GS pridonijeli su analizi literature i revidirali rukopis. Svi su autori pročitali i složili se s objavljenom verzijom rukopisa.
Financiranje: Ovo istraživanje nije dobilo vanjska sredstva.
Sukob interesa: Autori izjavljuju da nema sukoba interesa.
Reference
1. Tonelli, M.; Wiebe, N.; Knoll, G.; Bello, A.; Browne, S.; Jadhav, D.; Klarenbach, S.; Gill, J. Sustavni pregled: Transplantacija bubrega u usporedbi s dijalizom u klinički relevantnim ishodima. Am. J. Transplant. 2011, 11, 2093–2109. [CrossRef] [PubMed]
2. Serrano, OK; Vock, DM; Chinnakotla, S.; Dunn, TB; Kandaswamy, R.; Pruett, TL; Feldman, R.; Matas, AJ; Finger, EB Odnosi između vremena hladne ishemije, duljine boravka u transplantaciji bubrega i troškova povezanih s transplantacijom. Transplantacija 2019, 103, 401–411. [CrossRef] [PubMed]
3. Qureshi, F.; Rabb, H.; Kasiske, BL Tiho akutno odbacivanje tijekom produljene odgođene funkcije presatka smanjuje preživljavanje alografta bubrega. Transplantacija 2002, 74, 1400–1404. [CrossRef] [PubMed]
4. Yarlagadda, SG; Coca, SG; Formica, RN, Jr.; Poggio, ED; Parikh, CR Povezanost između odgođene funkcije presatka i alografta i preživljavanja pacijenata: sustavni pregled i meta-analiza. Nefrol. Biraj. Transpl. 2009, 24, 1039–1047. [CrossRef]
5. Perico, N.; Cattaneo, D.; Sayegh, MH; Remuzzi, G. Odgođena funkcija presatka kod transplantacije bubrega. Lancet 2004, 364, 1814–1827. [CrossRef]
Usluga podrške Wecistanche-najvećeg izvoznika cistanche u Kini:
E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/telefon:+86 15292862950
Kupite za više pojedinosti o specifikacijama:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
