Upala, limfne i kardiovaskularne bolesti: pojačavanje kroničnom bolešću bubrega Ⅱ

Kongenitalna srčana bolest može dovesti do limfnih abnormalnosti—Gradijent tlaka diktira formiranje intersticijske tekućine kao i povratak tekućine posredovan limfom ukardiovaskularni sustav. Kongenitalna srčana bolest često povećava središnji venski tlak, što može spriječiti limfnu drenažu iz torakalnog kanala. Ove strukturne anomalije također mogu dovesti do abnormalne hemodinamike koja rezultira povećanim hidrostatskim tlakom u vaskularnoj mreži što zauzvrat može povećati nakupljanje intersticijske tekućine u već oštećenom sustavu odvodnje. Posljedično, pacijenti s prirođenim srčanim greškama, osobito oni s defektima jednog ventrikula, mogu razviti limfne komplikacije koje duboko utječu na njihove kratkoročne i dugoročne ishode [31]. Naime, približno 13% pacijenata s kongenitalnim srčanim bolestima koji su podvrgnuti palijativnim postupcima, npr. Fontan, razvijeenteropatija s gubitkom proteina (PLE), stanje opasno po život karakterizirano istjecanjem limfne tekućine i proteina u crijeva [32]. Pretpostavlja se da povišeni središnji venski tlak povećava proizvodnju limfe i otežava intratorakalnu limfnu drenažu, što dovodi do dilatacije intestinalnih limfnih žila i istjecanja limfne tekućine i proteina u intestinalni lumen [33]. Zanimljivo je da većina pacijenata s Fontanom koji razviju PLE imaju povišene razine IFN-a i TNF-a, citokina za koje se zna da ometaju uske spojeve u crijevnom epitelu i pridonose istjecanju proteina [34]. Slično tome, plastični bronhitis, rijetka ali značajna komplikacija kod pacijenata s Fontanom, karakterizira proširene plućne limfne žile i neodgovarajuće nakupljanje limfe bogate proteinima u plućima, koja se skrutne, tvoreći plastične odljevke koji začepljuju lumene dišnih puteva. Upala također može pridonijeti napredovanju ove bolesti, budući da se nagađa da bi posrednici upale mogli poremetiti plućni epitel, olakšavajući limfnoj tekućini curenje u bronhijalno stablo [32].

KLIKNITE OVDJE DA DOBIJETE CISTANCHE ZA LIJEČENJE CKD

Limfna regulacija upalei KVB—Kao što je gore navedeno, kronična upala je glavni faktor rizika za KVB. Limfangiogeneza i remodeliranje krvnih žila ponovno se aktiviraju kao odgovor na upalu [30], a limfni sustav ima integralnu ulogu u posredovanju upalnog odgovora reguliranjem drenaže intersticijske tekućine i prometa makromolekula uključujući citokine, fragmente tkiva, hormone i strane antigene [35] . Prema tome, limfni sustav ima veliki utjecaj na progresiju KVB i može biti neiskorišteni terapijski cilj. Limfne žile igraju sastavnu ulogu u napredovanju ateroskleroze kao što je pokazano u studijama na životinjama, koje su pokazale da su miševi s oštećenom limfnom funkcijom križani s aterosklerotskim miševima imali povišene razine aterogenih lipoproteina i ubrzanu aterosklerozu, u usporedbi s hiperkolesterolemičnom kontrolom s funkcionalnim limfnim žilama [36]. Destabilizacija plaka i prestanak progresije bolesti uključuje uklanjanje i izlučivanje kolesterola iz makrofagnih zaliha unutar arterijske stijenke, proces koji se naziva obrnuti transport kolesterola. Kolesterol se prvo hidrolizira, a zatim mobilizira u akceptore lipoproteina kao što je apoAI, što rezultira stvaranjem HDL-a. Limfne žile tada su potrebne za olakšavanje transporta HDL-a iz arterijske stijenke u krvotok gdje teče u jetru i izlučuje se [37, 38]. Iako različiti pristupi ometanju rasta i funkcije limfnih žila ubrzavaju aterosklerozu, točnu ulogu neučinkovitog obrnutog prijenosa kolesterola tek treba utvrditi.

Limfnih žila također ima u izobilju u cijelom miokardu, subendokardijalnom prostoru, pa čak iu atrioventrikularnim i polumjesečevim zaliscima, a značajna limfangiogeneza slijedi nakon MI u regijama uz infarkt kao iu neozlijeđenim područjima [39]. Limfni doprinos upalnom odgovoru nakon ozljede uključuje uklanjanje mrtvih kardiomiocita i početak popravka i remodeliranja tkiva [40]. Čini se da je ovo kritičan korak za popravak tkiva kao što je pokazano u studijama na životinjama gdje je pojačana limfangiogeneza. U tim studijama, miševi s povećanom srčanom limfangiogenezom imali su smanjeno stvaranje ožiljaka i poboljšanu srčanu funkciju u usporedbi s kontrolnim miševima [41]. Štoviše, u mišjim modelima gdje je limfangiogeneza bila inhibirana, srčana ozljeda i disfunkcija su se pogoršali nakon reperfuzije ishemije miokarda [42]. Na temelju međudjelovanja limfnih žila i infarkta miokarda, ciljana indukcija limfangiogeneze predložena je kao nova terapijska strategija za ovaj oblik KVB [43].

Hipertenzija je glavni čimbenik rizika za KVB koji se povezuje s drugim čimbenicima rizika kao što su starost, BMI i dijabetes. Studije su pokazale da se limfangiogeneza u koži i mišićima pokreće kao odgovor na hipertenziju izazvanu solju i uključuje izlučivanje faktora rasta vaskularnog endotela-C (VEGF-C) iz makrofaga te da blokiranje limfangiogeneze rezultira povišenim krvnim tlakom kao odgovor na opterećenje solju [ 44]. Zanimljivo je da su nedavne studije pokazale da selektivna regulacija limfangiogeneze ububreg zaštićen od soli- i izazvane angiotenzinom IIhipertenzija[45, 46]. Zajedno, ova opažanja naglašavaju kritičnu ulogu limfnih žila u srčanom i ekstrakardijalnom tkivu u promicanju KVB.

Uloga upale i limfnog sustava u pojačavanju kardiovaskularnih bolestiKronična bolest bubrega 

Bolest bubrega ubrzava KVB—Kronična bolest bubrega(CKD), definiran premaBolest bubrega: Poboljšanje globalnih ishoda (KDIGO) kao abnormalnosti u strukturi ili funkciji bubrega koje traju dulje od tri mjeseca, pogađa 15-20% svjetske populacije [47]. Sveobuhvatna posljedica KBB-a je KVB. Bolesnici s kroničnom bubrežnom bolesti imaju veću vjerojatnost da će umrijeti od KVB-a nego napredovati u završni stadij KBB-a [48]. U posljednjih pet godina, i American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) i National Kidney Foundation (NKF) preporučili su da se CKD smatra ekvivalentom već postojećemkoronarna bolest (CAD) as a risk predictor. The increased cardiovascular risk is apparent with even modest kidney impairment, and measurable increases in risk have been identified when GFR falls to < 60 mL/min/1.73m2 [49]. CVD risk continues to increase as kidney function declines, becoming especially pronounced in patients requiring dialysis who are at >15 puta veći rizik od umiranja od kardiovaskularnih bolesti u odnosu na opću populaciju bez KBB-a [50]. Pretjerana prevalencija kardiovaskularnih bolesti u populaciji KBB-a dodatno je komplicirana činjenicom da prediktivna vrijednost tradicionalnih čimbenika rizika, uključujući hiperlipidemiju, hipertenziju, dijabetes, pušenje i pretilost, postaje oslabljena s opadanjem funkcije bubrega, a neki utvrđeni rizici, kao što su BMI i hiperlipidemija, mogu se preokrenuti [51]. Štoviše, terapije za snižavanje lipida pokazale su malu ili nikakvu korist u nekoliko velikih kliničkih ispitivanja uznapredovalog CKD-a, uključujući pacijente na dijalizi, unatoč snažnom smanjenju LDL kolesterola u serumu [52]. Daljnje kompliciranje pristupa KVB-u u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti jest činjenica da se, kako se funkcija bubrega pogoršava, tip KVB-a mijenja, pri čemu neaterosklerotična bolest postaje sve važnija. Stoga, za razliku od infarkta miokarda i moždanog udara, koji su središnji događaji aterosklerotskih KVB, kalcifikacija arterija, zatajenje srca, hipertrofija lijeve klijetke, aritmije, bolest perifernih arterija i iznenadna srčana smrt češći su u osoba s teškim oštećenjem bubrega u usporedbi s bolesnika s umjerenom bubrežnom disfunkcijom ili osoba s intaktnim bubrezima [53]. Stoga, populacija KBB-a predstavlja jedinstvenu ljudsku okolnost značajnog viška KVB-a s ograničenim odgovorom na liječenje snižavanjem lipida koji nudi priliku i izazov za razvoj sveobuhvatnijih koncepata mehanizama i inovativnih terapijskih pristupa za KVB-e.

Upala kod bolesti bubregaOdražava narušeni intestinalni integritet i mikrobiom—iako je KVB glavna posljedica KBB-a, tradicionalni rizični kardiovaskularni čimbenici, npr. dislipidemija, dijabetes, pretilost, mogu biti više ili manje važni u različitim fazama KBB-a. Nasuprot tome, upala i oksidativni stres koji se stalno povećavaju u cijelom spektru bubrežne disfunkcije vjerojatno su ključni u patogenezi KVB-a povezanih s CKD-om [54, 55]. Pod-analiza ispitivanja CANTOS koja je uključivala 1875 bolesnika s GFR < 60 ml/min praćenih tijekom 48 mjeseci otkrila je da Canakinumab značajno smanjuje kardiovaskularne događaje u usporedbi s placebom u bolesnika s kroničnom bubrežnom bubrežnošću (56). Ta je dobrobit primijećena u odsutnosti bilo kakvih učinaka na aterogene lipide. Kao iu glavnoj studiji CANTOS, blagotvorni učinci na CVD povezane s CKD-om paralelno s smanjenim hsCRP-om naglašavajući da upala koja karakterizira CKD može biti posebno relevantna za ulogu "upalna hipotezaaterosklerotičnih CVD" u okruženju bubrežne bolesti. Zanimljivo je da je post hoc analiza dvaju randomiziranih kliničkih ispitivanja, IL-1 trap u bolesnika s umjerenom CKD i IL-1 receptor antagonist u bolesnika na održavanju hemodijalize, pokazala Blokada IL-1 poboljšala je funkcionalnost HDL-a, uključujući njegovu protuupalnu aktivnost, npr. blokadu IL-6, TNF-a i NLRP3, i antioksidacijsku funkciju, npr. smanjenje proizvodnje superoksida, što može doprinijeti prednostima ovog terapijska intervencija [57].

Theproupalnia visoko oksidativno stanje koje prevladava u cijelom spektru bubrežne bolesti je, barem djelomično, povezano s abnormalnostima u cjelovitosti crijevne barijere i nepromijenjenim mikrobiomom [58]. Nekoliko čimbenika koji prevladavaju u KBB-u pridonosi disfunkciji barijere, uključujući disbiozu crijeva, sporo vrijeme prolaska kroz crijevo, nizak unos dijetalnih vlakana, metaboličku acidozu, ishemiju i edem crijeva, terapiju željezom i čestu izloženost antibioticima. Rezultirajuće povećanje propusnosti potiče translokaciju čimbenika koji potječu iz crijeva kao što su bakterijske komponente, endotoksini, crijevni metaboliti koji cure u cirkulaciju, a zatim pokreću imunološku aktivaciju i proupalnu signalizaciju. Endotoksinska stimulacija TNF-a i NF-kB uključuje receptor 4 sličan Tollu, koji aktivira upalni odgovor u endotelnim stanicama, transformira makrofage u pjenaste stanice i potiče prokoagulantnu aktivnost. Poremećeni intestinalni integritet potiče istjecanje crijevnih metabolita uključujući metabolite ugljikohidrata, npr. slobodnih masnih kiselina i proteina kratkog lanca, npr. trimetilamin N-oksida, p-krezol sulfata i indoksil sulfata i proizvoda peroksidacije lipida. Svaki od ovih metabolita može izravno poremetiti metabolizam kolesterola i povećati ekspresiju receptora čistača, što potiče stvaranje pjenastih stanica. Zajedno, ova opažanja pokazuju da su crijeva važan izvor upalnih i oksidativnih čimbenika te da bolest bubrega povećava stvaranje ovih potencijalno štetnih spojeva.

Bolest bubregaPotiče intestinalnu limfangiogenezu—Tradicionalno se krvne žile i živci smatraju primarnim kanalima pomoću kojih bakterijske komponente i endotoksini pokreću sustavnu imunološku aktivaciju i proupalnu signalizaciju. Malo se pažnje pridavalo limfnim žilama, čija je glavna funkcija transport tekućine, otopljenih tvari, makromolekula, lipida i stanica. Upalne ozljede i bolesti povećavaju rast limfe i protok limfe u zahvaćenom organu. Naše su skupine otkrile da ozljeda bubrega ne samo da uzrokuje intrarenalnu limfangiogenezu, već također stimulira limfangiogenezu u crijevima [59]. Koristeći dva modela oštećenja bubrega, pokazali smo da proteinurijska ozljeda bubrega kod miševa, kao i proteinurički model kod štakora, povećava intestinalnu limfangiogenezu, što je dokazano povećanom mRNA i imunološkim bojenjem za podoplanin, LYVE-1 i VEGF receptor 3. Intestinalni limfangiogeneza je bila popraćena infiltracijom makrofaga, koji se kolokalizirao s proteinom VEGF-C, što sugerira da su crijevni makrofagi izvori povišenih razina VEGF-C koje su dokumentirane u crijevnim limfnim žilama proteinuričnih životinja. Budući da je poznato da ozljeda bubrega stimulira proizvodnju VEGF-C u proksimalnim tubulima, bubreg može biti dodatni izvor za VEGF-C u ovom okruženju. Proširena limfna mreža pokazala je povećanu brzinu protoka limfe, a volumen limfe bio je > tri puta veći u mezenteričnim limfnim žilama proteinuričnih štakora u usporedbi s normalnim kontrolama. Ova otkrića podupiru ideju da su intestinalni limfni sustavi put koji dovodi metabolite stvorene u crijevima u cirkulaciju i udaljene organe.

IsoLG koji potječe iz crijeva posrednik je mezenterične limfne disfunkcije i aktivacije limfnih endotelnih stanica—Osim limfangiogeneze i povećanja protoka limfe,ozljeda bubregatakođer modificira sastav mezenterične limfe. Naše je istraživanje pokazalo da su citokini, uključujući IL-6, IL-10 i IL-17, bili povišeni u mezenterijskoj limfi proteinuričnih životinja u usporedbi s limfom neozlijeđenih štakora. Proteinurijska ozljeda je također povećala stvaranje u crijevima produkta reaktivne peroksidacije IsoLG. Ova zapažanja nadopunjuju druge studije koje dokumentiraju IsoLG duž gastrointestinalnog trakta. Na primjer, povećani IsoLG adukti prijavljeni su u želučanim epitelnim stanicama pacijenata s gastritisom, prekanceroznom intestinalnom metaplazijom, displazijom povezanom s kolitisom i karcinomom povezanim s kolitisom, kao i kod miševa s karcinomom povezanim s kolitisom [60]. Demonstracija IsoLG adukata u ljudskim želučanim organoidima inficiranim H. pylori podupire ideju da crijevne epitelne stanice mogu generirati IsoLG. Životinje s oštećenjem bubrega pokazale su povećane adukte IsoLG u mezenterijskoj limfi, ali ne i u plazmi koja je istovremeno prikupljena, što sugerira da su crijeva izvor ovih potencijalno štetnih čestica. Nadalje, kultivirane crijevne epitelne stanice izložene mijeloperoksidazi (MPO), enzimu peroksidaze koji je povišen u mnogim kroničnim bolestima, uključujući CKD, a pokazalo se da je obogaćen crijevnom zidu proteinuričnih štakora, stimulirale su proizvodnju IsoLG. Primjetno je da osim gastrointestinalnih epitelnih stanica, imunološke stanice koje se infiltriraju u crijevnu stijenku mogu formirati IsoLG adukte kao što je pokazano u crijevima miševa hranjenih hranom s visokim udjelom soli [61]. Dakle, i parenhimske intestinalne epitelne stanice i infiltrirajuće imunološke stanice mogu povećati sintezu IsoLG u crijevima. Zanimljivo je da IsoLG može izravno modulirati dinamiku limfnih žila i aktivirati limfne endotelne stanice. Limfne endotelne stanice izložene IsoLG značajno su povećale proizvodnju ROS Nos3. Izolirane mezenterične limfne žile izložene IsoLG-u pokazuju izmijenjenu funkcionalnost, uključujući smanjenu vazoaktivnost, ali veću učestalost kontrakcija. Patofiziološki učinak ovih limfnih promjena podupiru in vivo studije, pokazujući da inhibicija IsoLG pomoću malih molekulskih čistača značajno smanjuje intestinalnu limfangiogenezu izazvanu ozljedom kod proteinuričnih miševa [59].

Zaključak i buduće perspektive Nedavne studije pokazuju da su mezenterični limfni sustavi novi put koji povezuje intestinalno generirane upalne i oksidativne metabolite s kardiovaskularnim bolestima. Ozljeda bubrega pojačava ovaj put stimuliranjem intestinalne limfangiogeneze i povećanjem protoka limfe preko mehanizama koji uključuju IsoLG stvoren u crijevima (slika 1). Konačni učinak je veća isporuka molekula porijeklom iz crijeva kao što je IsoLG koje mogu pridonijeti štetnim sistemskim učincima oštećenja bubrega. Potrebno je više istraživanja kako bi se istražili specifični mehanizmi pomoću kojihbolest bubregauzrokuje intestinalnu limfangiogenezu i stvaranje IsoLG. Blokiranje IsoLG generiranog u crijevima moglo bi postati budući terapijski cilj za smanjenje KVB opterećenja pojedinaca s bubrežnom bolešću.

Reference

1. Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD, et al. Učinkovitost i sigurnost evolokumaba u smanjenju lipida i kardiovaskularnih događaja. N Engl J Med. 2015;372(16):1500–9. 10.1056/NEJMoal500858. [PubMed: 25773607]

2. Libby P, Nahrendorf M, Swirski FK. Leukociti povezuju lokalnu i sustavnu upalu kod ishemijske kardiovaskularne bolesti: prošireni "kardiovaskularni kontinuum". J Am Coll Cardiol. 2016;67(9):1091–103. 10.1016/j.jacc.2015.12.048. [PubMed: 26940931]

3. Gerhardt T, Ley K. Promet monocita preko stijenke krvnog suda. Cardiovasc Res. 2015;107(3):321– 30. 10.1093/cvr/cvv147. [PubMed: 25990461]

4. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Protuupalna terapija kanakinumabom za aterosklerotsku bolest. N Engl J Med. 2017;377(12):1119–31. 10.1056/NEJMoa1707914. [PubMed: 28845751]

5. Tardif JC, Kouz S, Waters DD, et al. Učinkovitost i sigurnost niske doze kolhicina nakon infarkta miokarda. N Engl J Med. 2019;381(26):2497–505. 10.1056/NEJMoa1912388. [PubMed: 31733140]

6. Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A, et al. Kolhicin u bolesnika s kroničnom koronarnom bolešću. N Engl J Med. 2020;383(19):1838–47 10.1056/NEJMoa2021372. [PubMed: 32865380]

7. Toldo S, Abbate A. NLRP3 inflamasom u akutnom infarktu miokarda. Nat Rev Cardiol. 2018;15(4):203–14. 10.1038/nrcardio.2017.161. [PubMed: 29143812]

8. Liberale L, Montecucco F, Schwarz L, Luscher TF, Camici GG. Upale i kardiovaskularne bolesti: lekcije iz temeljnih kliničkih ispitivanja. Cardiovasc Res. 2021;117(2):411–22. 10.1093/cvr/cvaa211. [PubMed: 32666079]

9. Adamo L, Rocha-Resende C, Prabhu SD, Mann DL. Ponovno procjenjivanje uloge upale u zatajenju srca. Nat Rev Cardiol. 2020;17(5):269–85. 10,1038/s41569-019-0315-x. [PubMed: 31969688] 10. Deswal A, Petersen NJ, Feldman AM, Young JB, White BG, Mann DL. Citokini i citokinski receptori u uznapredovalom zatajenju srca: analiza baze podataka citokina iz ispitivanja Vesnarinone (VEST). Cirkulacija. 2001;103(16):2055–9.

10.1161/01.cir.103.16.2055. [PubMed: 11319194]

11. Kalogeropoulos A, Georgiopoulou V, Psaty BM, et al. Upalni markeri i rizik od incidentnog zatajenja srca kod starijih osoba: studija Health ABC (Health, Aging, and Body Composition). J Am Coll Cardiol. 2010;55(19):2129–37. 10.1016/j.jacc.2009.12.045. [PubMed: 20447537]

12. Abernethy A, Raza S, Sun JL, et al. Proupalni biomarkeri u stabilnom nasuprot akutnom dekompenziranom zatajenju srca s očuvanom ejekcijskom frakcijom. J Am Heart Assoc. 2018. 10.1161/ JAHA.117.007385.

Usluga podrške:

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/telefon:+86 15292862950

Dućan:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop