Genetsko testiranje u nefrologiji: Pokažite svoj pedigre!

Iskustvo renalnih genetskih klinika u stvarnom svijetu

Genomska medicina je revolucionirala naš pristup zdravstvenim problemima i patofiziologiji bolesti. Sve je više dokaza koji upućuju na to da nasljedni poremećaji bubrega (IKB) predstavljaju vodeći uzrok kronične bubrežne bolesti i zatajenja bubrega, bilo u djece ili odraslih (1).

KLIKNITE OVDJE DA DOBIJETE BILJNU FORMULACIJU CISTANCHE ZA LIJEČENJE CKD

S obzirom na izuzetno visoku složenost bubrežne arhitekture, genetika bubrežnih bolesti je heterogena, a broj gena odgovornih za IKD u stalnom je porastu (2). Širenje tehnologije sekvenciranja druge i treće generacije (npr. masivno-paralelno sekvenciranje, MPS) iz istraživačkih laboratorija u dijagnostičke ustanove gura genetiku i genomiku izvan domene genetičara i istraživača osnovnih znanosti prema kliničkim odjelima (3,4). MPS pristupi (npr. ciljano gensko sekvenciranje cijelog egzoma, WES; sekvenciranje cijelog genoma, WGS) ne zahtijevaju striktno formuliranje precizne genetske dijagnoze na temelju kliničkog fenotipa, što često može dovesti u zabludu jer pokriva veće dijelovi DNK (5). Štoviše, stalno smanjenje troškova i vremena obrade povezanih sa sekvenciranjem dodatna je prednost koja genetsko testiranje čini prikladnim za svakodnevnu kliničku praksu. Kao rezultat toga, od kliničara se traži da se sve više upoznaju s naručivanjem genetskog testiranja i prevođenjem rezultata u brigu o pacijentima (npr. prilagođavanje tretmana i kliničkih ispitivanja, procjena podobnosti darivatelja bubrega, pružanje obiteljskog savjetovanja, itd.), potencijalno smanjujući kliničku nesigurnost CKD-a. dijagnoza (1,3,6). Posljedično, broj pacijenata koji bi se trebali razmotriti za genetsko testiranje ubrzano zahtijeva od zdravstvenih sustava da se pozabave povećanom potrebom za personaliziranom medicinom. Pristup genetskom testiranju, određivanje prioriteta odgovarajuće varijante, tumačenje rezultata, integracija u proces donošenja kliničkih odluka i problemi s troškovima mogu potencijalno ograničiti široku upotrebu genomske medicine u rutinskoj praksi (3,4). Međutim, uz evidentnu vrijednost genetskog testiranja, implementacija zdravstvenog sustava pokušava usporediti klinički entuzijazam. Doista, u posljednjih nekoliko godina došlo je do procvata u modelima pružanja usluga za optimizaciju genomskih istraživanja kod pacijenata s bubrežnim bolestima, koji se obično nazivaju "renalnim genetskim klinikama" (RGCs, Tablica 1) (5-15). Obično osmišljene kao multidisciplinarne skupine, RCG-ovi imaju za cilj integrirati različite ekspertize u odgovoru na složeno pitanje: postoji li iza ove kliničke slike genetski uzrok? Drugim riječima, RGC predstavljaju pokušaj rješavanja pitanja "pet W" (tko, što, gdje, kada, zašto) kako bi se prikupile informacije o potencijalnom genetskom uzroku bubrežnih bolesti, s važnim implikacijama za kliničko liječenje i prognozu.

Koga testirati? Odabir pacijenata i upućivanje u RGC-e postaju kritični za osiguravanje optimizacije modela pružanja usluga za genetsku dijagnozu IKD-a. Usmjeravanje prave populacije na probir zapravo ima dubok učinak na dijagnostičke rezultate, koji se kreću od 27% do 57% u do sada objavljenim studijama (Tablica 1). Ovo postaje posebno relevantno jer se svijest kliničara o IKD-u širi, a genetsko testiranje se sve više smatra alatom u dijagnostičkoj putanji bolesnika s bubrežnim bolestima. Nefrolozi, genetičari i genetski savjetnici zaduženi su za odabir pacijenata, savjetovanje prije testiranja i nude genetsko testiranje, u skladu s lokalnim pravilima i zakonima. Rani početak kliničkog fenotipa, obiteljska povijest bubrežnih bolesti i izvanbubrežna zahvaćenost obično prate više kliničkih kriterija specifičnih za bolest (npr. otpornost na steroide u bolesnika s nefrotskim sindromom, policistična bubrežna bolest itd.) kako bi se dao prioritet pristupu genetskom testiranju (1,3,4). CKD nepoznatog podrijetla, za koji se navodi da čini 10%-40% bolesnika s CKD u odrasloj populaciji, predstavlja dodatnu indikaciju genetskog testiranja u mnogim studijama (16). Treba napomenuti da se genetsko testiranje često naručuje kod pacijenata s neodređenom kliničkom sumnjom na IKD (tj. "upućivanje na RGC", vidi tablicu 1), a stručnost i osjetljivost kliničara predstavljaju vodeći kriterij. Stoga su čvrsti, široko primjenjivi, unaprijed određeni klinički kriteriji još uvijek predmet rasprave, potencijalno sprječavajući nestručne kliničare da primjereno upućuju pacijente na genetski probir; Nedavno su predložene opće indikacije za sumnju na genetsku bolest (Slika 1) (1,3,4).

Koji test treba koristiti?

Dolazak genomske ere potaknuo je impresivan napredak u poznavanju molekularne osnove bubrežnih bolesti, koje mogu biti uzrokovane varijantama jednog nukleotida, genomskim neravnotežama (varijacijama broja kopija ili drugim preraspodjelama) i, rjeđe, kromosomskim abnormalnostima ( 2). Kao rezultat toga, odabir prave vrste genetskog testiranja za utvrđivanje genetske dijagnoze IKD-a ključan je koliko i delikatan, s relevantnim učinkom na stopu dijagnostike. Iako su genetičari upoznati s potrebom prilagođavanja genetskih istraživanja kliničkim pitanjima, nefrolozi obično nisu. Posljedično, u RGC-ima postoji bliska suradnja između nefrologa i genetičara u rješavanju ove točke i koriste se različiti pregledi (Tablica 1). Iako se obično koristi sekvenciranje pojedinačnog gena i panela ciljnog gena (5,7-12,15,17), WES (koji uključuje panele temeljene na WES-u, klinički WES i puni WES) postupno zamjenjuje pristupe usmjerene na fenotip (6,10 ), posebno za oligogeni IKD. Progresivno smanjenje troškova vjerojatno bi osnažilo WES kao prvi genetski pristup, povećavajući potrebu za usvajanjem strategija za rješavanje neočekivanih otkrića i varijanti nepoznatog kliničkog značaja. Predložene su detaljnije indikacije o tome koji test treba koristiti prema kliničkoj sumnji (3). Treba napomenuti da se neciljano testiranje varijacija broja kopija rijetko prijavljuje u RGC-ovima, što vjerojatno dovodi do podcjenjivanja dijagnostičke stope. Zbog velikog ekonomskog opterećenja i tehničkih problema, samo je nekoliko studija koristilo WGS. U budućnosti će WGS služiti kao dodatni alat za istraživanje nepokrivenih genomskih regija i povećanje učinkovitosti genetskih istraživanja.

Gdje izvršiti genetsko testiranje?

Davanje konačne genetske dijagnoze pacijentima i obiteljima manje je moguće postići samo sekvenciranjem. MPS značajno povećava rizik od neočekivanih nalaza, zahtijevajući odgovarajuće strategije za rješavanje kliničke važnosti rezultata sekvenciranja. Duboka fenotipizacija, segregacija varijanti unutar obitelji i ispitivanje baze podataka obično se postavljaju za tumačenje varijanti i bodovanje patogenosti. Kod odabranih pacijenata, funkcionalno testiranje (npr. studije ekspresije) i in vivo i in vitro modeliranje bolesti mogu se razmotriti za postizanje konačne dijagnoze, u skladu s dostupnošću istraživačke infrastrukture i financiranja. Ove dodatne analize mogu omogućiti određivanje prioriteta varijanti, dobivanje konačne genetske dijagnoze i revidiranje kliničke analize (5-7,14). Ponovna klasifikacija bolesti javlja se s učestalošću od 13%–39% u studijama koje prikazuju dosadašnja iskustva s RGC-ima i u skladu je s prethodnim izvješćima o korištenju genetskog testiranja u različitim populacijama u istraživačke svrhe (16). Ponovna klasifikacija bolesti i identifikacija fenokopija imaju važne implikacije za kliničko liječenje, uključujući predviđanje prognoze i prilagođavanje terapija (5-8,11-13). Udruživanje različitih stručnjaka u multidisciplinarne odbore usvojeno je kako bi se riješili ti problemi i identificirali rezultati vrijedni izvještavanja pacijenata i obitelji putem savjetovanja nakon testiranja. Sastav multidisciplinarnih odbora može biti prilično varijabilan (Tablica 1). Dostupnost svih potrebnih stručnih znanja, potreba kontinuirane tehnološke implementacije i stručnog usavršavanja nameću projektiranje tercijarnih centara koji mogu priuštiti i održati rad multidisciplinarnih grupa u RGC-ima. Iako različite tvrtke nude genetsko testiranje na zahtjev za mnoge IKD, uključivanje rezultata u odgovarajući klinički kontekst neosporno je relevantno.

Kada testirati?

IKD je vodeći uzrok KBB-a u djece. Međutim, sve više dokaza sugerira da se mogu dijagnosticirati u svim dobnim skupinama, ukazujući na priliku da se dob umanji kao kritična za genetsku dijagnozu (1). Mnoge studije koje su izvještavale o RGC modelima uključile su odrasle pacijente u ispitivanu populaciju (5-9,14,15,17), a nekoliko je čak isključilo djecu (11-13). Zanimljivo je da se dijagnostička stopa nije značajno razlikovala u dvije populacije, podupirući potrebu razmatranja genetskog testiranja neovisno o dobi u kojoj je bubrežna bolest nastupila, kad god se na temelju kliničke slike posumnja na IKD. Ovo opažanje jača prikladnost uspostavljanja modela pružanja usluga koji osnažuju potrebnu stručnost, tehnologije i alate, bez obzira na dodjelu pedijatrijskom ili odraslem pružatelju zdravstvenih usluga.

Politike naknade troškova, programi financiranja i organizacije zdravstvenog sustava mogu utjecati na pristup genetskom testiranju i njegovo vrijeme. Iako su osiguravajuća društva sve više svjesna vrijednosti genetskog testiranja kod sumnje na IKD, pokriće još uvijek predstavlja problem koji ograničava genetsku dijagnozu. Ovo je osobito relevantno za, ali nije ograničeno na, potpune privatne sustave zdravstvene skrbi ili sustave zdravstvene skrbi temeljene na osiguranju. Kliničari moraju informirati pacijente o "netradicionalnoj korisnosti" genetskog testiranja, uključujući psihosocijalne, etičke i pravne učinke (18). Doista, pozitivan genetski test može utjecati na kasniju percepciju kvalitete života i promijeniti uvjete pristupa osiguranju. Posebno za djecu, vrijeme je još uvijek predmet rasprave za one bolesti kod kojih nije dostupno učinkovito liječenje ili kada se preventivne mjere ne mogu započeti prije odrasle dobi (3,19). Nasuprot tome, presimptomatsko testiranje može pružiti prijedloge i reproduktivne mogućnosti za sprječavanje prijenosa bolesti na nove generacije (npr. prenatalna dijagnoza ili prijeimplantacijsko genetsko testiranje) (1). S tog gledišta, genetsko savjetovanje ključno je za podršku pacijentima i obiteljima u procesu donošenja odluka.

Zašto testirati? Konačna genetska dijagnoza ima potencijal redefinirati kliničke putanje okončanjem "dijagnostičke odiseje", promičući svijest o terapijskim izborima i uspostavljajući odgovarajuću obradu, nudeći tako mnoštvo dobrobiti za pacijente i obitelji. Klinička korisnost genetskog testiranja potvrđena je iz svih studija koje su izvještavale o iskustvima s RGC-ima u kliničkim uvjetima (tablica 1).

Daljnji korak u integraciji RGC-a u svakodnevnu kliničku praksu predstavlja procjena isplativosti. Kreatori politike i pružatelji zdravstvenih usluga daju prioritet raspodjeli resursa, balansirajući između prednosti dijagnoze bolesti i ekonomskih napora koje treba održati. Značajno smanjenje troškova MPS-a paralelno je s opterećujućim povećanjem vremena i ekonomskih troškova za upravljanje velikim skupom podataka i varijantnim tumačenjem, čime se dovodi u pitanje priuštivost.

Potrebne su longitudinalne studije velikih kohorti pojedinaca s genetski potvrđenim IKD-om kako bi se konačno procijenio učinak prevođenja genetskih nalaza u poboljšanu skrb za pacijente, učinak sustava zdravstvene skrbi i ishode. Zaključno, prva iskustva RGC-ova snažno podržavaju prednosti integriranih modela pružanja usluga koji mogu uravnotežiti ekonomske i organizacijske potrebe s kliničkom korisnošću. Naručivanje genetskog testiranja, tumačenje genetskih podataka, izvješćivanje o rezultatima i savjetovanje je opterećujuće, tražeći optimizaciju resursa, definiranje ključnih pokazatelja uspješnosti aktivnosti i pružanje stalnih dokaza o kliničkoj korisnosti genetskih rezultata u nefrološkim uvjetima u stvarnom svijetu.

Razotkrivanja

Svi autori nemaju što otkriti. Financiranje Nema. Zahvale Sadržaj ovog članka odražava osobno iskustvo i poglede autora(a) i ne treba ga smatrati medicinskim savjetom ili preporukom. Sadržaj ne odražava stavove ili mišljenja Američkog društva za nefrologiju (ASN) ili Kidney360. Odgovornost za informacije i stavove izražene ovdje u potpunosti leži na autoru(ima). Doprinosi autora F. Becherucci i L. Cirillo konceptualizirali su studiju; Za metodologiju su bili odgovorni F. Becherucci i L. Cirillo; F. Becherucci osigurao nadzor; Za vizualizaciju je zaslužan L. Cirillo; L. Cirillo napisao je izvorni nacrt; F. Becherucci pregledao je i uredio rukopis.

Reference

1. Torra R, Furlano M, Ortiz A, Ars E: Genetske bolesti bubrega kaonedovoljno prepoznat uzrok kronične bubrežne bolesti: ključuloga izvješća međunarodnih registara.Clin Kidney J14: 1879– 1885., 2021. https://doi.org/10.1093/ckj/sfab056

2. Pollak MR, Friedman DJ: Genetska arhitektura bubregabolest.Clin J Am Soc Nephrol15: 268–275, 2020 https://doi.org/10.2215/CJN.09340819

3. Knoers N, Antignac C, Bergmann C, Dahan K, Giglio S, HeidetL, Lipska-ZieRtkiewicz BS, Noris M, Remuzzi G, Vargas-PoussouR, Schaefer F: Genetsko testiranje u dijagnozi kroničnog bubregabolest: Preporuke za kliničku praksu.NefrolDial Transplant37: 239–254, 2022 https://doi.org/10.1093/ndt/gfab218

4. Sudionici KDIGO konferencije: Genetika kod kroničnih bubregabolest: Zaključci iz bubrežne bolesti: Globalno poboljšanjeIshodi (KDIGO) kontroverzna konferencija.Kidney Int101: 1126–1141, 2022 https://doi.org/10.1016/j.kint.2022.03.019.Pristupljeno 15. srpnja 2022

5. Pinto E Vairo F, Kemppainen JL, Lieske JC, Harris PC, HoganMC: Osnivanje nefrološke genetske klinike.Kidney Int100: 254–259, 2021 https://doi.org/10.1016/j.kint.2021.05.008

6. Jayasinghe K, Stark Z, Kerr PG, Gaff C, Martyn M, Whitlam J,Creighton B, Donaldson E, Hunter M, Jarmolowicz A,Johnstone L, Krzesinski E, Lunke S, Lynch E, Nicholls K, PatelC, Prawer Y, Ryan J, Vidi EJ, Talbot A, Trainer A, Tytherleigh R,Valente G, Wallis M, Wardrop L, West KH, White SM, WilkinsE, Mallett AJ, Quinlan C: Klinički utjecaj genomskog testiranja ubolesnika sa sumnjom na monogenu bolest bubrega.Genet Med23: 183–191, 2021 https://doi.org/10.1038/s41436-020-00963-4

7. Elhassan EAE, Murray SL, Connaughton DM, Kennedy C,Cormican S, Cowhig C, Stapleton C, Little MA, Kidd K, BleyerAJ,
Živna M, Kmoch S, Fennelly NK, Doyle B, Dorman A,Griffifin MD, Casserly L, Harris PC, Hildebrandt F, Cavalleri GL,Benson KA, Conlon PJ: Korisnost genetske bolesti bubregaklinika koja koristi širok raspon platformi za genomsko testiranje:Iskustvo Irish Kidney Gene Project.J Nephrol35: 1655–1665, 2022 https://doi.org/10.1007/s40620-021-01236-2

8. Thomas CP, Freese ME, Ounda A, Jetton JG, Holida M,Noureddine L, Smith RJ: Početno iskustvo iz bubrežne genetikeklinika pokazuje posebnu ulogu u liječenju bolesnika.Genet Med22: 1025–1035, 2020 https://doi.org/10.1038/s41436-020-0772-y 

9. Tanudisastro HA, Holman K, Ho G, Farnsworth E, Fisk K,Gayagay T, Hackett E, Jenkins G, Krishnaraj R, Lai T, Wong K,Patel C, Mallawaarachchi A, Mallett AJ, Bennetts B, AlexanderSI, McCarthy HJ: Panel bubrežnih gena Australije i Novog Zelandatestiranje u rutinskoj kliničkoj praksi 542 obitelji [objavljenoispravak se pojavljuje uGenet Med, 23: 2017–2019, 2021]. NPJGenom Med6: 20, 2021 https://doi.org/10.1038/s41525-021-00184-x 

10. Pode-Shakked B, Ben-Moshe Y, Barel O, Regev LC, Kagan M,Eliyahu A, Marek-Yagel D, Atias-Varon D, Lahav E, Issler N,Shlomovitz O, Semo Oz R, Kol N, Mor N, Bar-Joseph I,