Nefrotoksičnost inhibitora imunoloških kontrolnih točaka: Analiza nesrazmjernosti od 2013. do 2020. Ⅱ

Rasprava

Statističke analize su korisni alati

Tablica 6 prikazuje informacije o ukupnom i specifičnom broju ICI u 2*2 tablicama nepredviđenih događaja i rezultate izračuna analizom neproporcionalnosti. Font će biti podebljan ako je ROR025 veći od 1 ili IC025 veći od 0. (a) Broj zapisa sAE bubregaprijavljeni za ICI. (b) Broj zapisa s bilo kojim drugim štetnim događajima prijavljenim za ICI. (c) Broj zapisa s bilo kojimAE bubregaza druge lijekove. (d) Broj zapisa o drugim nuspojavama za druge lijekove. ROR, izvješćivanje omjera izgleda; ROR025, donja granica 95% intervala pouzdanosti ROR-a; IC, informacijska komponenta; IC025, donja granica 95% intervala pouzdanosti IC.

Slika 1. Svi signali koji pokazuju omjere izgleda (ROR) za lijekove inhibitore imunološke kontrolne točke (ICI) u detaljnim nefrotoksičnim nuspojavama (AE). PT, preferirani termin; ROR025, donja granica 95% intervala pouzdanosti ROR-a. ROR025 veći od 1 smatra se signalom.

KLIKNITE OVDJE DA DOBIJETE PRIRODNI ORGANSKI EKSTRAKT CISTANCHE S 25% EHINAKOSIDA I 9% AKTEOZIDA ZA FUNKCIJU BUBREGA

Usluga podrške Wecistanche-najvećeg izvoznika cistanche u Kini:

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/telefon:+86 15292862950

Kupite za više pojedinosti o specifikacijama:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

u pomaganju detekcije signala u sustavima spontanog izvješćivanja. U prethodnoj studiji ROR je odabran kao neprikladni algoritam analize nacionalnosti za karakterizaciju spektra, učestalosti i kliničkih značajki nuspojava povezanih s ICI (Raschi et al. 2019.). Međutim, niti jedan individualni pristup detektiranju signala nije adekvatan i bitna je istodobna uporaba drugih metoda (van Puijenbroek et al. 2002). Stoga su u ovom istraživanju korištene dvije metode, ROR i BCPNN. Treba obratiti pozornost na odabir vremenskih intervala. U prethodnoj studiji, disproporcionalnost i Bayesova analiza korišteni su u rudarenju podataka za provjeru osumnjičenihbubrežni štetni učincinakon primjene različitih ICI, na temelju FAERS-a od siječnja 2004. do rujna 2019. (Chen et al. 2020.). Međutim, relativno veće tržište ICI, ipilimumab, uvršteno je 2011. Suvišni podaci povećavaju rezultate analize u pogreškama vjerojatnosti. Naša je studija farmakovigilancijska studija toksičnosti nefa povezanih s ICI-jem koja se temelji na više od 50 milijuna zapisa u odgovarajućem razdoblju. To čini naš zaključak stabilnijim u usporedbi s onima iz drugih studija.

Slika 2. Svi signali koji pokazuju informacijske komponente (IC) lijekova inhibitora imunološke kontrolne točke (ICI) u detaljnim nefrotoksičnim nuspojavama (AE). PT, preferirani termin; IC025, donja granica 95% intervala pouzdanosti IC. IC025 veći od 0 smatra se signalom.

Nefrotoksičnost na temelju spola

Značajno, u usporedbi s muškim pacijentima, nefrotoksični neželjeni efekti prijavljeni su više od onih prijavljenih među pacijenticama (63,66% prema 29,96%). Rezultat odražava da su muškarci visokorizična populacija za nefrotoksične nuspojave nakon liječenja ICI lijekovima. Prethodna istraživanja također su to potvrdila (Chen et al. 2020). Razlog razlike u učestalosti pojave nefrotoksičnosti između muškaraca i žena može biti povezan s razinom spolnih hormona. Muški hormoni imaju štetan učinak u smislu povećanja oksidativnog stresa, aktiviranja sustava renin-angiotenzin i pogoršanja fibroze unutar oštećenog bubrega, ali ženski hormoni imaju renoprotektivni učinak (Valdivielso et al. 2019). Stoga bi se klinička primjena ICI lijekova trebala usredotočiti na pojavu nefrotoksičnosti u muških bolesnika.

Povezanost ukupne nefrotoksičnosti s ukupnom uporabom ICI Bubreg je vitalni organ za proizvodnju urina, regulaciju elektrolita i vode te homeostazu hranjivih tvari i metabolita u tijelu (Liu et al. 2019). Lijekovi su relativno čest uzrok oštećenja bubrega (Markowitz i Perazella 2005; Perazella 2005, 2009, 2012; Uchino i sur. 2007; Izzedine i sur. 2009; Moffett i Goldstein 2011; Hoste i sur. 2015). Nefrotoksičnost izazvana lijekovima češća je u hospitaliziranih pacijenata, osobito pacijenata na odjelima intenzivne njege (Mehta i sur. 2004; Uchino i sur. 2007; Moffett i Goldstein 2011; Hoste i sur. 2015), a utječe na inherentni nefrotoksični potencijal lijek, temeljne karakteristike bolesnika koje povećavaju rizik od ozljede bubrega te metabolizam i izlučivanje potencijalno uzročnika putem bubrega (Perazella 2003, 2005, 2009; Markowitz i Perazella 2005). Kontrolna skupina može izraziti veći udiorenalna toksičnost.Također, ICI zapisi mogu izraziti previše toksičnosti drugih organskih sustava, što može rezultirati u izražavanju nikakve značajne povezanosti izmeđububrežni AEi ICI.

Nefrotoksičnost i atezolizumab

Thebubregasastoje se odglomerula i tubula. U skupini koja je primala atezolizumab nije vidljiva tendencija toksičnosti svakog dijela (tablica 7), što bi se moglo pripisati mehanizmu ovog lijeka. Atezolizumab je proizvedeno humanizirano monoklonsko IgG1 protutijelo koje se selektivno veže za PD-L1 i sprječava njegovu interakciju s PD-1 i B7.1 dok štedi interakciju između PD-L2 i PD-1. Do određenog stupnja, atezolizumab može imati veću sposobnost PD-L1 receptora koji su raspršeni po bubrezima, što bi trebalo potvrditi više empirijskih studija.

Dokazana nefrotoksičnost i ICI

Rezultati to pokazujuakutna ozljeda bubrega,IgAnefropatija i nefritis pokazuju značajnu razliku s parcijalnim ICI, a neki od ovih signala bili su jači od drugih (slika 2). To može biti povezano s mehanizmom ICI-a. CTLA-4 je dio B7:CD28 obitelji imunoglobulina koji se nalazi na površini T-stanica i prenosi inhibicijski signal na T-stanicu. PD-1 se eksprimira na T-stanicama i veže se na svoje ligande PD-L1 i PD-L2 koji se eksprimiraju u stanicama raka i drugim imunološkim stanicama. Protutijela protiv PD-1, kao što su nivolumab, pembrolizumab i palivizumab, ili PD-L1, kao što su MEDI4736 i MPDL3280A povećavaju antitumorski T-stanični odgovor blokiranjem interakcije PD1 i PD-L1 kako bi spriječili T -stanična inaktivacija (Curran i sur. 2010). Akutna ozljeda bubrega, IgA nefropatija i nefritis složene su bolesti s mnogo podtipova, a postoji mnogo uzroka bolesti (Cortazar i sur. 2016.; Mamlouk i sur. 2019.). Dosadašnja istraživanja nisu bila u mogućnosti razraditi patološki mehanizam. No, ono što je sigurno jest da će promjene u imunološkom sustavu utjecati i na druga tkiva, što je u skladu s karakteristikama ljudskog organizma

Autoimuni nefritis i ICI

Rezultati pokazuju da su autoimuni nefritis i različiti lijekovi povezani, uključujući atezolizumab (ROR025=20.97, IC025=1.11), cemiplimab (ROR025=375.35, IC{{ 6}}.83), ipilimumab (ROR025=72.67, IC025=3.77), durvalumab (ROR025=18.27, IC025=0.72), nivolumab (ROR025=29.03, IC025=3.46) i pembrolizumab (ROR025=38.15, IC025=3.21). Nije spomenut u prethodnim studijama. Autoimuni nefritis je bolest uzrokovana oštećenjem autoimunog sustava. Prethodno spomenuti medicinski mehanizam ICI vrlo je relevantan za autoimuni nefritis. Stoga medicinsko osoblje mora obratiti pozornost na fizičko stanje takvih pacijenata u kliničkoj uporabi.

Zaključak

Ova je studija sveobuhvatno procijenila povezanost ICI-a i potencijalne nefrotoksičnosti iz prakse u stvarnom svijetu. Sveukupno, nije otkrivena značajna povezanost između ICI i bubrežnih nuspojava, dok je postojala značajna razlika između nuspojava povezanih s nefrotoksičnošću i ukupnim atezolizumabom. A nefrotoksičnost specifična za klasu otkrivena je u nekoliko strategija ICI imunoterapije. Djelomični rezultati bili su u skladu s prethodnom literaturom. Rezultati pokazuju da akutna ozljeda bubrega, IgA nefropatija i nefritis pokazuju značajnu razliku s parcijalnim ICI. U isto vrijeme pojavila su se i otkrića. Autoimuni nefritis i različiti lijekovi povezani su, uključujući atezolizumab, cemiplimab, ipilimumab, nivolumab i pembrolizumab. U kliničkoj primjeni ICI treba obratiti pozornost na pacijente, osobito muške bolesnike i starije bolesnike, s akutnom bubrežnom ozljedom, nefritisom, autoimunim nefritisom i drugimnefrotoksičniAEs. Povezani AE odnefrotoksičnostzajamčeno je da ih kliničari podsjećaju.

Priznanja

Ovu su studiju financirale Nacionalna zaklada za prirodne znanosti Kine (81303315) i Zaklada za prirodne znanosti provincije Liaoning (20180550342).

Reference

Chen, G., Qin, Y., Fan, Q., Zhao, B., Mei, D. i Li, X. (2020.)Neželjeni učinci na bubregenakon uporabe različitih režima inhibitora imunoloških kontrolnih točaka: farmakoepidemiološka studija iz stvarnog svijeta podataka nadzora nakon stavljanja lijeka u promet. Cancer Med., 9, 6576-6585. Cortazar, FB, Marrone, KA, Troxell, ML, Ralto, KM, Hoenig, MP, Brahmer, JR, Le, DT, Lipson, EJ, Glezerman, IG, Wolchok, J., Cornell, LD, Feldman, P., Stokes, MB, Zapata, SA, Hodi, FS, et al. (2016)

Kliničko-patološke značajke akutne ozljede bubrega povezane s inhibitorima imunoloških kontrolnih točaka. Kidney Int., 90, 638-647. Curran, MA, Montalvo, W., Yagita, H. & Allison, JP (2010.) Kombinirana blokada PD-1 i CTLA-4 proširuje infiltrirajuće T stanice i smanjuje regulatorne T i mijeloidne stanice unutar B16 melanomskih tumora . Proc. Natl. Akad. Sci. SAD, 107, 4275- 4280. Hellmann, MD, Paz-Ares, L., Bernabe Caro, R., Zurawski, B., Kim, SW,

Carcereny Costa, E., Park, K., Alexandru, A., Lupinacci, L., de la Mora Jimenez, E., Sakai, H., Albert, I., Vergnenegre, A., Peters, S., Syrigos , K. i sur. (2019) Nivolumab plus ipilimumab u uznapredovalom karcinomu pluća nemalih stanica. N. engl. J. Med., 381, 2020-2031. Hoste, EAJ, Bagshaw, SM, Bellomo, R., Cely, CM, Colman, R., Cruz, DN, Edipidis, K., Forni, LG, Gomersall, CD, Govil, D., Honoré, PM, Joannes- Boyau, O., Joannidis, M., Korhonen, A.-M., Lavrentieva, A., et al. (2015)

Epidemiologija akutne ozljede bubrega u kritično bolesnih bolesnika: multinacionalna studija AKI-EPI. Intensive Care Med., 41, 1411-1423. Hu, F., Ye, X., Zhai, Y., Xu, J., Guo, X., Guo, Z., Zhou, X., Ruan, Y., Zhuang, Y. i He, J. ( 2020) Toksičnost uha i labirinta izazvana inhibitorima imunoloških kontrolnih točaka: analiza nerazmjera od 2014. do 2019. Imunoterapija, 12, 531-540.