Održavanje terapije deprivacije androgena ili suplementacije testosterona u liječenju raka prostate otpornog na kastraciju: to je pitanje

Rak prostate je bolest ovisna o androgenima, a terapija deprivacije androgena (ADT) je glavno uporište liječenja pacijenata s recidivom ili metastatskim pacijentima. Biologija raka prostate otpornog na kastraciju (CRPC) još uvijek ovisi o signalizaciji androgenog receptora (AR) putem pojačanja gena AR, prekomjerne ekspresije i proizvodnje varijanti neovisnih o ligandu [1].

Kliknite za cistanche herba za testosteron

To implicira da pacijenti s CRPC-om često imaju stalnu korist od primjene hormonskih sredstava sljedeće generacije (NGHA) ​​kao što su enzalutamid, abirateron, enzalutamid i darolutamid. Međutim, nakon prelaska na ove lijekove, čini se da je terapijska važnost ciljanja AR-a u daljnjem liječenju bolesti nedostižna, budući da retrospektivni [2] kao i prospektivni [3] klinički podaci pokazuju da su NGHA u ovom okruženju slabo učinkoviti, s procijenjenim ukupna stopa odgovora od 12-13 posto.

Nedavno je, na temelju rezultata nekoliko prospektivnih randomiziranih kliničkih ispitivanja, koja su pokazala izuzetnu učinkovitost NGHA u bolesnika s HSPC-om, trenutna uporaba ovih lijekova prešla s CRPC-a na HSPC. Dakle, CRPC fenotip se promijenio i NGHA više neće biti učinkoviti u ovom kontekstu.

Dok su novije strategije liječenja usmjerene na ciljeve izvan AR (tj. PARP inhibitore, radioligande i imunoterapiju), međunarodne smjernice još uvijek preporučuju održavanje kastriranih razina testosterona u prethodno liječenih CRPC pacijenata [4]. Ova se preporuka, međutim, temelji na upitnim dokazima, izvedenim iz jedne retrospektivne studije koja pokazuje skromnu prednost u ukupnom preživljenju za pacijente koji održavaju ADT u kombinaciji sa zastarjelim režimom kemoterapije [5].

Važno je napomenuti da ova korist u preživljavanju nije potvrđena u 4 naknadne retrospektivne studije [6-9]. Na temelju ovih razmatranja, postoji li još uvijek uloga kastracije kod pacijenata s CRPC-om koji primaju liječenje neovisno o AR-u nakon progresije u NGHA? Meta-analiza Clapsa et al. [10] pokazalo je da korelacija između serumskog testosterona i prognoze raka prostate varira u različitim kliničkim okruženjima tijekom prirodne povijesti bolesti.

Autori su uočili obrnuti odnos između koncentracije testosterona u serumu i prognoze bolesnika, bilo u smislu preživljenja bez progresije bolesti (PFS) ili OS, u pacijenata s metastatskim HSPC-om nakon nekoliko mjeseci ADT-a. Nasuprot tome, u pacijenata s CRPC-om, više razine testosterona bile su povezane s duljim PFS-om i OS-om, bez obzira na vrstu primljenog liječenja (NGHA ili docetaksel).

Uočeni pozitivni prognostički učinak razine testosterona u pacijenata s CRPC-om može dovesti u pitanje prikladnost održavanja ADT-a u ovoj fazi bolesti, uglavnom kada je povezan s nehormonskim tretmanima kao što je kemoterapija. Ovo je pitanje obrađeno u studiji PON-PC, nedavno objavljenom kliničkom ispitivanju u kojem su pacijenti s CRPC-om randomizirani da primaju docetaksel sa ili bez održavanja ADT [11].

The results showed no difference in efficacy outcomes (OS, radiological and biochemical PFS) between the two arms. Unfortunately, the generalization of the study results was hampered by 2 major limitations: (1) the study was early interrupted when 1/3 of planned patients were enrolled, (2) only 7% of patients randomized to ADT withdrawal achieved a serum testosterone level >0.5 ng/ml u fazi izvan terapije, za razliku od prijavljenog vremena do normalizacije testosterona od oko 3 mjeseca u bolesnika s HSPC-om u fazi izvan faze isprekidanog ADT rasporeda [12].

Atrofija testisa, zbog dugotrajne izloženosti ADT-u kod većine pacijenata s PON-PC-om, mogla bi biti prihvatljivo objašnjenje za ovaj fenomen [13-15]. Usprkos ovim ograničenjima, studija PON-PC otkrila je da pacijenti randomizirani za prekid ADT-a, koji su postigli razinu testosterona iznad raspona kastracije, nisu imali lošiju prognozu od svojih kolega.

Nasuprot tome, uočeno je neznačajno povećanje preživljenja od 4 mjeseca u ovoj podskupini, prema rezultatima meta-analize Clapsa i sur. [10]. Rezultati ispitivanja PON-PC pokazuju da većina bolesnika s CRPC-om ne prolazi kroz potpunu obnovu testosterona samo nakon prekida ADT-a, što sugerira da je potrebna nadomjesna terapija testosteronom [16].

Uistinu, učinkovitost i sigurnost suplementacije testosterona u uvjetima CRPC-a ispitane su u studijama koje istražuju takozvanu bipolarnu androgensku terapiju (BAT). BAT je terapijska strategija koja se temelji na periodičnoj primjeni injekcionog testosterona u kombinaciji s ADT [17]. Rezultirajuće alternativne suprafiziološke i gotovo kastrirane hormonske koncentracije pokazuju antiproliferativno djelovanje kroz oslabljenu regulaciju ekspresije AR kao odgovor na hormonalne fluktuacije i naknadni poremećaj ponovnog licenciranja DNA potrebnog za diobu stanica [18].

BAT, kao pojedinačna antineoplastična terapija, pokazala je klinički značajnu aktivnost u smislu odgovora na PSA i kontrole bolesti u četiri studije faze I/II s jednim krakom koje su uključivale prethodno liječene CRPC pacijente [19]. Prvo randomizirano kliničko ispitivanje s BAT-om (TRANSFORMER), koje su nedavno objavili Denmeade i sur., uspoređivalo je BAT s enzalutamidom u pacijenata s CRPC-om koji napreduju na abirateronu i pokazalo je slične rezultate učinkovitosti za dvije suprotne terapijske strategije [20].

Važno je napomenuti da kvaliteta života povezana sa zdravljem (HRQoL) i ishodi koje su prijavili pacijenti (PRO) značajno su favorizirali BAT u usporedbi s enzalutamidom, nagovještavajući potencijalnu kliničku korist obnove testosterona u smislu umora, seksualne disfunkcije i eventualno drugih metaboličkih poremećaja povezanih s hipogonadizmom toksičnosti [21-23]. Ovi su podaci u skladu s prethodno citiranim studijama faze I/II i jasno pokazuju da se testosteron može sigurno primijeniti kod pacijenata s CRPC-om, s potencijalom postizanja odgovora na bolest i dosljednog poboljšanja HRQoL-a.

Natrag na ispitivanje PON-PC, primijećen je još jedan relevantan fenomen kod pacijenata koji doživljavaju hormonsku obnovu: 4 ispitanika, čije su koncentracije testosterona u serumu dosegle normalne razine nakon povlačenja agonista luteinizirajućeg hormona koji oslobađa (LHRHa), opisano je da su postigle trajnu kontrolu bolesti s Ponovno uvođenje ADT-a kao jedinog aktivnog sredstva u daljnjoj liniji liječenja [24].

Konkretno, tri od četiri pacijenta pokazala su 50-postotno smanjenje PSA, au jednom je slučaju prijavljen radiološki odgovor. Trajanje kontrole bolesti do ponovnog uvođenja LHRH-A u ovoj maloj seriji bilo je 4, 9, 14, odnosno 28 mjeseci. Ovo izvorno, iako anegdotalno, opažanje sugerira da bi oporavak testosterona mogao vratiti osjetljivost na prethodne terapije usmjerene na AR.

Tri od gore spomenutih nerandomiziranih studija izvijestile su o rezultatima učinkovitosti ponovne primjene enzalutamida i abiraterona nakon progresije do BAT-a i promatrale su odgovor PSA u rasponu od 16 do 88 posto, te PFS u rasponu od 4 do 6 mjeseci [19]. Nadalje, u ispitivanju TRANSFORMER oko 40 posto pacijenata randomiziranih na BAT naspram enzalutamida prešlo je na alternativno liječenje pri progresiji, što je omogućilo eksplorativnu usporedbu između dva različita slijeda.

Zanimljivo je da su pacijenti koji su primili slijed liječenja BAT-a nakon kojeg je slijedio enzalutamid imali znatno dulje kumulativno PFS od suprotnog slijeda (28,2 naspram 19,6 mjeseci). Sveobuhvatan popis objavljenih podataka koji izvješćuju o učinkovitosti ponovnog izazivanja ADT/NGHA nakon obnove testosterona prikazan je u Tablici 1. Studije koje su u tijeku testiraju povezanost između BAT-a i kemoterapije (karboplatin, NCT03522064), imunoterapije (nivolumab, NCT03554317) i PARP-inhibitora (olaparib, NCT03516812).

Biološko obrazloženje kombiniranih terapija temelji se na priznanju da brze fluktuacije razine testosterona mogu uzrokovati lomove DNK i genomsku nestabilnost, stanje koje se može iskoristiti tretmanima usmjerenim na DNK ili neoantigene [25]. Nedavno su predstavljeni preliminarni rezultati ispitivanja faze II BAT plus nivolumab/olaparib, s ohrabrujućom stopom PSA50 od 40-47 posto u sličnim populacijama pacijenata koji su prethodno liječeni CRPC-om [26, 27].

Treba napomenuti da su u kombinaciji s olaparibom PSA odgovor kao i objektivni odgovor bili neovisni o statusu mutacije gena za popravak oštećenja DNA, što ukazuje na sinergijsko djelovanje BAT-a s inhibicijom PARP-a. Ovi podaci zaslužuju da budu potvrđeni unutar randomiziranih ispitivanja faze III s ciljem pronalaženja optimalnog okruženja (prva naspram daljnjih linija liječenja), rasporeda (povremeno ili kontinuirano) i mogućeg popratnog lijeka za primjenu testosterona u bolesnika s CRPC-om.

Zaključno, dokazi upućuju na to da serumski testosteron ima pozitivnu prognostičku ulogu u CRPC-u, pa je upitno održavanje ADT-a u bolesnika s CRPC-om koji istodobno primaju terapije neovisne o AR-u. Uistinu, opažanje uspješnog ponovnog izazivanja hormonskim lijekovima nakon prolazne obnove razina testosterona tvrdi da postoji mogućnost proširenja učinkovitosti AR-ciljanih terapija u okruženju CRPC-a, s relevantnim implikacijama za kliničku praksu budući da se ti lijekovi trenutno koriste u rano liječenje bolesti osjetljive na hormone.

Da bi se postigao brzi oporavak testosterona u bolesnika s CRPC-om, sam prekid ADT-a nije dovoljan i potrebna je hormonska zamjena. Testosteron može pozitivno utjecati na kvalitetu života pacijenta, što je ključna klinička krajnja točka u kasnom CRPC-u. Treba li nadoknadu testosterona, zajedno s aktivnim antineoplastičnim terapijama za pacijente s CRPC-om, primjenjivati ​​kontinuirano kako bi se postigla stabilna razina testosterona unutar normalnih granica ili slijediti BAT raspored, stvar je budućih istraživanja.

Mehanizam Cistanchea pojačava učinak testosterona

Utvrđeno je da Cistanche podiže razinu testosterona na nekoliko načina. Prvo, sadrži spojeve poznate kao ehinakozid i akteozid, za koje se pokazalo da pospješuju proizvodnju luteinizirajućeg hormona (LH) u hipofizi. LH stimulira Leydigove stanice u testisima da proizvode testosteron. Cistanche također sadrži polisaharide i feniletanoidne glikozide, za koje se pokazalo da imaju antioksidativna i protuupalna svojstva. To može pomoći u smanjenju oksidativnog stresa i upale u testisima, što može oslabiti proizvodnju testosterona. Osim toga, otkriveno je da Cistanche povećava ekspresiju gena uključenih u sintezu testosterona i smanjuje aktivnost enzima koji razgrađuju testosteron, kao što je {{1} }alfa-reduktaza. Sve u svemu, smatra se da kombinacija ovih mehanizama doprinosi učincima Cistanchea na povećanje testosterona.

Reference

1 A. Berruti, A. Dalla Volta, Otpornost na hormonsku terapiju kod raka prostate. Handb. Exp. Pharm. 249, 181–194 (2018). https:// doi.org/10.1007/164_2017_21

2. O. Caffo, U. De Giorgi, L. Fratino i sur. Klinički ishodi liječenja raka prostate otpornog na kastraciju primijenjenog kao treća ili četvrta linija nakon neuspjeha docetaksela i drugog liječenja druge linije: rezultati talijanske multicentrične studije. Eur. Urol. 68, 147–153 (2015). https://doi.org/10.1016/j.eururo.2014. 10.014

3. R. de Wit, J. de Bono, CN Sternberg et al. Kabazitaksel nasuprot abiraterona ili enzalutamida u metastatskom raku prostate. N. engl. J. Med 381(26), 2506–2518 (2019). https://doi.org/10.1056/ NEJMoa1911206

4. P. Cornford, RCN van den Bergh, E. Briers et al. EAU-EANMESTRO-ESUR-SIOG Smjernice o raku prostate. Dio II-2020 Ažuriranje: Liječenje relapsa i metastatskog raka prostate. Eur. Urol. S0302-2838(20), 30773–30779 (2020.)

5. CD Taylor, P. Elson, DL Trump, Važnost kontinuirane supresije testisa kod raka prostate otpornog na hormone. J. Clin. Oncol. 11, 2167-2172 (1993)

6. M. Hussain, M. Wolf, E. Marshall i sur. Učinci kontinuirane terapije deprivacije androgena i drugih prognostičkih čimbenika na odgovor i preživljenje u kemoterapijskim ispitivanjima faze II za rak prostate otporan na hormone: izvješće Southwest Oncology Group. J. Clin. Oncol. 12(9), 1868–1875 (1994).

7. JL Lee, J. Eun Kim, JH Ahn et al. Uloga liječenja deprivacije androgena u pacijenata s rakom prostate otpornim na kastraciju, koji primaju kemoterapiju baziranu na docetakselu. Am. J. Clin. Oncol. 34(2), 140–144 (2011).

8. Dong Hoon Lee, Jung Ho Kim, Won Ik Seo i dr. Klinički ishodi kontinuiranog dodavanja terapije deprivacije androgena tijekom kemoterapije docetakselom za pacijente s rakom prostate otpornim na kastraciju. J. Urol. Oncol. 15(2), 59-65 (2017)

9. K. Min, JW Chung, YS Ha i sur. Učinkovitost terapije deprivacije androgena u pacijenata s metastatskim rakom prostate otpornim na kastraciju koji primaju kemoterapiju baziranu na docetakselu. Svijet J. Mens. Liječiti. 38(2), 226-235 (2020.)

10. M. Claps, F. Petrelli, O. Caffo i sur. Razina testosterona i prognoza raka prostate: sustavni pregled i meta-analiza. Clin. Genitourin. Rak 16(3), 165–175.e2 (2018). https://doi. org/10.1016/j.clgc.2018.01.005

11. S. Bianchi, A. Mosca, A. Dalla Volta i sur. Održavanje u odnosu na prekid terapije deprivacije androgena tijekom kontinuirane ili povremene primjene docetaksela u bolesnika s rakom prostate otpornih na kastraciju: multicentrična, randomizirana studija faze III Piemonte Oncology Network. Eur. J. Rak 155, 127–135 (2021). https://doi.org/10.1016/j.ejca. 2021.06.034

12. KF Kuo, R. Hunter-Merrill, R. Gulati i sur. Odnosi između vremena do porasta testosterona i antigena specifičnog za prostatu tijekom prvog intervala povremenog nedostatka androgena nakon liječenja prognostički su za otpornost na kastraciju kod muškaraca s nemetastatskim rakom prostate. Clin. Genitourin. Rak 13(1), 10–16 (2015). https://doi.org/10.1016/j.clgc. 2014.08.003

13. E. Giannetta, D. Gianfrilli, F. Barbagallo i sur. Subklinički muški hipogonadizam. Najbolje. Vježbajte. Res Clin. Endocrinol. Metab. 26(4), 539–550 (2012). https://doi.org/10.1016/j.beem.2011. 12.005

14. G. Corona, C. Krausz, Hipogonadizam s kasnim početkom izazovan zadatak za područje andrologije. Andrologija 8(6), 1504–1505 (2020).https://doi.org/10.1111/andr.12917

15. B. Lunenfeld, G. Mskhalaya, M. Zitzmann et al. Preporuke o dijagnostici, liječenju i praćenju nedostatka testosterona u muškaraca. Starenje muškarca 24(1), 119–138 (2021). https://doi. org/10.1080/13685538.2021.1962840

16. A. Fabbri, E. Giannetta, A. Lenzi i sur. Liječenje testosteronom za oponašanje fiziologije hormona u androgenskoj nadomjesnoj terapiji. Dostupan je pregled testosteronskog gela i drugih preparata. Mišljenje stručnjaka. Biol. Ther. 7(7), 1093–1106 (2007). https://doi.org/10. 1517/14712598.7.7.1093

17. JT Isaacs, JM D'Antonio, S. Chen i sur. Adaptivna autoregulacija androgenih receptora pruža obrazloženje za promjenu paradigme za bipolarnu androgensku terapiju (BAT) za ljude otporne na kastriranje. Rak prostate Prostate 72(14), 1491-1505 (2012).https://doi.org/10.1002/pros.22504

18. S. Denmeade, JT Isaacs, Bipolarna androgenska terapija: obrazloženje za brzo mijenjanje suprafiziološke androgene/ablacije kod muškaraca otpornih na kastraciju. Rak prostate Prostate 70(14), 1600–1607 (2010). https://doi.org/10.1002/pros.21196

19. X. Xiong, S. Qiu, X. Yi i sur. Učinkovitost i sigurnost bipolarne androgene terapije u mCRPC-u nakon progresije na abirateronu ili enzalutamidu: sustavni pregled. Urol. Oncol. 40(1), 4.e19–4.e28 (2022). https://doi.org/10.1016/j.urolonc.2021.08. 014

20. SR Denmeade, H. Wang, N. Agarwal, et al. TRANSFORMER: randomizirana studija faze ii koja uspoređuje bipolarnu androgensku terapiju s enzalutamidom u asimptomatskih muškaraca s metastatskim rakom prostate otpornim na kastraciju. J. Clin. Oncol. 39(12), 1371–1382 (2021). https://doi.org/10.1200/JCO.20. 02759

21. AM Isidori, E. Giannetta, EA Greco et al. Učinci testosterona na sastav tijela, metabolizam kostiju i profil lipida u serumu kod sredovječnih muškaraca: meta-analiza. Clin. Endocrinol. (Oxf.) 63(3), 280–293 (2005). https://doi.org/10.1111/j.1365- 2265.2005.02339.x

22. AM Isidori, E. Giannetta, D. Gianfrilli i sur. Učinci testosterona na seksualnu funkciju kod muškaraca: rezultati meta-analize. Clin.

Endocrinol. (Oxf.) 63(4), 381–394 (2005). https://doi.org/10. 1111/j.1365-2265.2005.02350.x

23. AM Isidori, E. Giannetta, C. Pozza et al. Androgeni, kardiovaskularne bolesti i osteoporoza. J. Endocrinol. Invest 28(10 Suppl), 73–79 (2005) 24. F. Bedussi, F. Valcamonico, A. Mosca et al. Prekid docetaksela i deprivacije androgena može vratiti osjetljivost na analognu terapiju hormona koji otpušta luteinizirajući hormon u bolesnika s rakom prostate otpornih na kastraciju. Endokrine 54 (3), 830-833 (2016). https://doi.org/10.1007/s12020-015-0827-z

25. JT Isaacs, WN Brennen, SR Denmeade, Obrazloženje za bipolarnu androgensku terapiju (BAT) za metastatski rak prostate. Stanični ciklus 16 (18), 1639-1640 (2017). https://doi.org/10.1080/15384101. 2017.1360645

26. MC Markowski, M. Taplin, R. Aggarwal, et al. COMBATCRPC: istodobna primjena bipolarne androgene terapije (BAT) i nivolumaba u muškaraca s metastatskim rakom prostate otpornim na kastraciju. Poster predstavljen na virtualnom godišnjem sastanku Američkog društva za kliničku onkologiju 2021., 4. – 8. lipnja 2021.

27. MT Schweizer, R. Gulati, T. Yezefski, et al. Bipolarna androgena terapija (BAT) plus olaparib u muškaraca s metastatskim rakom prostate otpornim na kastraciju (mCRPC). Poster predstavljen na godišnjem sastanku Europskog društva medicinske onkologije 2021., Pariz, 16. – 21. rujna 2021.