Kako liječiti kroničnu bubrežnu bolest?

Kontakt: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Lipokalin povezan s neutrofilnom želatinazom (NGAL) i progresija kronične bubrežne bolesti

Davide Bolignano, Antonio Lacquaniti, Giuseppe Coppolino, Valentina Donato, Susanna Campo, Maria Rosaria Fazio, Giacomo Nicocia i Michele Buemi

Sažetak

Pozadina i ciljevi: Kronična bolest bubrega(CKD) nedavno je poprimio razmjere epidemije, postavši zabrinjavajući sve veći uzrok morbiditeta, osobito ako napreduje do terminalnog stadija (ESRD). Autori su željeli procijeniti može li lipokalin povezan s neutrofilnom želatinazom (NGAL), novi specifični biomarker akutne ozljede bubrega, predvidjeti progresiju CKD-a (kronična bolest bubrega). Dizajn, postavljanje, sudionici i mjerenja:Razine NGAL u serumu i urinu, zajedno s nizom pretpostavljenih čimbenika progresije, procijenjene su u kohorti od 96 pacijenata (prosječna dob: 57 ± 16 godina) pogođenih neterminalnom KBB-om (kronična bolest bubrega) (eGFR veći ili jednak 15 ml/min/1,73 m²) različite etiologije. Progresija CKD-a (kronična bolest bubrega), procijenjen kao udvostručenje početne vrijednosti kreatinina u serumu i/ili početak ESRD-a, procijenjen je tijekom praćenja.Rezultati:Na početku, i serumski i urinarni NGAL bili su obrnuto, neovisno i usko povezani s eGFR. Nakon medijana praćenja od 18,5 mjeseci (raspon 1,01 do 20), 31 pacijent (32 posto) dosegao je kompozitnu krajnju točku. Na početku, ti su pacijenti bili značajno stariji i pokazali su povećani serumski kreatinin, kalcijev fosfatni produkt, C-reaktivni protein, fibrinogen, dnevnu proteinuriju i razine NGAL, dok su vrijednosti eGFR bile značajno niže. Univarijatna praćena multivarijatnom Cox proporcionalnom hazardnom regresijskom analizom pokazala je da urinarni NGAL i sNGAL predviđaju CKD (kronična bolest bubrega) progresije neovisno o drugim potencijalnim faktorima, uključujući eGFR i dob.Zaključak:U bolesnika s CKD (kronična bolest bubrega)NGAL usko odražava entitet oštećenja bubrega i predstavlja snažan i neovisan marker rizika za napredovanje KBB-a (kronična bolest bubrega).

CISTANCHE I EKSTRAKT CISTANCHE: LIJEČENJE BUBREŽNIH BOLESTI

Uvod

Bez obzira na primarni proces bolesti, prepoznaje se da je stopa opadanja funkcije bubrega strogo pod utjecajem nekoliko sekundarnih komponenti. Međutim, iako hipertenzija, proteinurija, hiperlipidemija i upala predstavljaju neke važne promjenjive čimbenike rizika, sami po sebi, ovi elementi nisu dovoljni da ispravno objasne bubrežne ishode u bolesnika skronična bolest bubrega(CKD) (1,2).

Nedavna opažanja ukazala su na ključnu ulogu bubrežnih tubula u nastanku i napredovanju KBB-a. (kronična bolest bubrega); neovisno o primarnoj bolesti i eventualnoj prisutnosti superponiranih štetnih stanja, patogeni mehanizmi koji uzrokuju progresivno oštećenje bubrega spajaju se na zajednički tubulointersticijski put karakteriziran tubularnom atrofijom i hipoksijom, peritubularnom kapilarnom ozljedom i intersticijskom fibrozom, što u konačnici objašnjava ireverzibilnu evoluciju do terminalne uremije (3). U skladu s ovim gledištem, danas je široko prihvaćeno da u nekim KBB (kronična bolest bubrega)-povezane bolesti, kao što je dijabetička nefropatija, stopa pogoršanja bubrežne funkcije i ukupni dugoročni bubrežni ishod, točnije su povezani sa stupnjem bubrežnog tubulointersticijalnog oštećenja nego s težinom glomerularnih lezija. Zaista, nekoliko tubularnih proteina je navodno uključeno u eksperimentalnu patogenezu tubularnog oštećenja i njegovu progresiju do terminalne fibroze, što dovodi do uremije (4). Ne manje važni, kao što je opisalo nekoliko autora, mnogi od ovih čimbenika, kao što je stanični nosač jetrenog tipa koji veže protein masne kiseline (L-FABP), endotelin-1, -2 mikroglobulin i N -acetil- -glukozaminidaza (NAG) može steći važan klinički učinak ako se smatra prediktorom ozbiljnosti i progresije specifičnog CKD-a (kronična bolest bubrega)-povezani uvjeti (5-7).

U nedavnoj studiji (8) istaknuli smo da ispitanici s membranskom nefropatijom i oštećenom bubrežnom funkcijom pokazuju pretjerano povećane početne razine lipokalina povezanog s neutrofilnom želatinazom (NGAL), malog 25-kD proteina koji se masovno oslobađa iz bubrega tubularne stanice nakon raznih ozljeđujućih podražaja. Štoviše, ispitanici s višim početnim vrijednostima NGAL-a pokazali su značajno povećan rizik od pogoršanja rezidualne bubrežne funkcije unutar 1 godine u usporedbi s onima s nižim početnim vrijednostima NGAL-a. To je NGAL-u pripisalo zanimljivu prediktivnu vrijednost, iako ograničenu na malu i patološki homogenu populaciju pacijenata. Polazeći od ovih pretpostavki, glavni cilj ove prospektivne studije bio je, naprotiv, ispitati konačnu prediktivnu vrijednost mjerenja NGAL u serumu i urinu za napredovanje KBB-a. (kronična bolest bubrega)u široj kohorti bolesnika s nenaprednimkronična bolest bubregarazličite etiologije.

Materijali i metode

Pacijenti i osnovni podaci

Ispitali smo 96 bijelih europskih pacijenata s različitim stupnjevima oštećenja bubrega upućenih na CKD (kronična bolest bubrega)ambulanti Odjela za internu medicinu Sveučilišne bolnice Messina od siječnja do ožujka 2006. Studiju je odobrilo lokalno Etičko povjerenstvo, a svi su pacijenti dali pismeni informirani pristanak. Kriteriji za uključivanje bili su prisutnost CKD (kronična bolest bubrega)stadija 2 do 4 prema klasifikaciji Nacionalne zaklade za bubrege i stabilna bubrežna funkcija, definirana kao odsutnost bilo kakvog prolaznog ili trajnog udvostručenja razine kreatinina u serumu tijekom najmanje 5 mjeseci prije početka ispitivanja.

Kako bi se smanjili potencijalni zbunjujući čimbenici, bolesnici s kreatininom u serumu iznad 6 mg/dl i/ili procijenjenom brzinom glomerularne filtracije (GFR)<15ml in(national="" kidney="" foundation="" stage="" 5);="" malignancy;="" liver,="" thyroid,="" or="" infectious="" diseases;="" severe="" proteinuria="" (="">3,5 g/d), upalna stanja; promjene u broju ili formuli leukocita; i liječenje steroidima ili imunosupresorima, bili su isključeni iz studije. CKD (kronična bolest bubrega) bio je posljedica glomerulonefritisa potvrđenog biopsijom u 25 pacijenata (26 posto), dijabetičke nefropatije u 19 (20 posto), autosomno policističnebolest bubregau 25 (26 posto ), druge vrstebolest bubregau 21 (22 posto), a nepoznato u preostalih šest. Povijest pacijenata pažljivo je zabilježena intervjuom i potvrđena provjerom kartona pacijenata, također bilježeći recepte za lijekove. Učinjen je klinički pregled, uključujući procjenu BMI i glukoze u krvi. AT je mjeren tri puta, a prosječna vrijednost je uzeta u obzir za analizu podataka.

Laboratorijska mjerenja

Uzorci krvi uzimani su ujutro prije bilo kakvog uzimanja hrane, a također je sakupljena i druga količina urina u danu. Uobičajeni biokemijski parametri, uključujući ureu, kreatinin, mokraćnu kiselinu, serumske lipide i elektrolite, albumin, hemoglobin, proteinuriju, fibrinogen i C-reaktivni protein (CRP) izmjereni su na početku kod svih bolesnika, prema standardnim metodama u rutinskom kliničkom laboratoriju .eGFR je procijenjen pomoću formule Modifikacije prehrane kod bubrežnih bolesti, jednadžba 7, koju su izveli Levey i sur. (9). Daljnji uzorci krvi odmah su stavljeni u ohlađene vakuumske epruvete koje sadrže kalijev etilendiamintetraacetat, a plazma je odmah odvojena u rashlađenoj centrifugi. Uzorci su zatim pohranjeni na -80 stupnjeva C do analize. Deset mililitara svježeg urina pomiješano je s 1 ml 10 mM Tris pufera, pH 8,6, s 0.05 posto Tween 20 i 0,01 posto NaN3 inhibitora proteaze (10 mM benzamidina, 10 mM aminokapronske kiseline 20 mM etilendiamin tetraacetat i aprotinin). Ova smjesa je centrifugirana na 3000 okretaja u minuti tijekom 8 minuta i pohranjena na -80 stupnjeva do analize.

NGAL je mjeren u krvi i urinu korištenjem komercijalno dostupnog kompleta ELISA (Antibody Shop, Gentofte, Danska), prema uputama proizvođača. Svi su uzorci često razrijeđeni kako bi se dobila koncentracija za optimalnu gustoću prema uputama za komplet ELISA. Koeficijenti varijacije (i 95-postotni intervali pouzdanosti [CI]) za NGAL testove u serumu i urinu bili su 3.0 posto (1,2 do 4.0) i 2,1 posto (1,3 do 4.0), redom, za varijacije unutar ispitivanja, te 8,2 posto (2,2 do 11,2) i 9,1 posto (6,8 do 18,1) za međutestove varijacija. Enzimske reakcije su kvantificirane u automatskom fotometru mikroploča. Sva mjerenja su napravljena u tri primjerka i na slijepi način. Razine NGAL izražene su u nanogramima po mililitru; NGAL je također mjeren u maloj skupini od 14 zdravih ispitanika s normalnim kreatininom u serumu, koji je dobro odgovarao KBB-u (kronična bolest bubrega)bolesnika prema dobi, spolu i krvnom tlaku (vidi tablicu 1).

Prospektivni Follo-UIp i renalni ishod

Nakon osnovnih procjena, pacijenti su praćeni prospektivno do kraja razdoblja promatranja ili do postizanja primarne krajnje točke ispitivanja. Potonji je definiran kombiniranim ishodom udvostručenja početne vrijednosti kreatinina u serumu, prihvaćenim surogatnim indeksom nagiba GFR (10) i/ili početkom završne faze bubrežne bolesti (ESRD). Pacijenti su osobno kontaktirani u slučaju da su propustili bilo koji termin i na datum završetka studije, kako bi se izbjegao eventualni gubitak tijekom praćenja.

Statističke analize

Statističke analize provedene su s NCSS-om za Windows (verzija 4.0), softverom MedCalc(verzija 8.0) i paketom GraphPad Prism (verzija 4.0). Podaci su prikazani kao srednja vrijednost ± SD, medijan (raspon) ili postotak učestalosti, prema potrebi. Razlike između skupina utvrđene su neparnim t-testom za normalno raspodijeljene vrijednosti i Kruskal-Wallisovom analizom nakon koje je slijedio Dunnov test za neparametarske vrijednosti. Dihotomizirane vrijednosti uspoređene su X testom. Pearson ili Spearman korelacijski koeficijenti korišteni su prema potrebi za testiranje korelacija između eGFR i drugih varijabli. Prije nego što su korelacije testirane, sve vrijednosti koje nisu normalno raspodijeljene bile su logaritamski transformirane kako bi bolje aproksimirale normalne distribucije. Varijable uključene u formulu Modifikacije prehrane kod bubrežnih bolesti (9) isključene su iz analize. Analiza radnih karakteristika prijemnika (ROC) korištena je za izračunavanje površine ispod krivulje (AUC) za NGAL i eGFR i za pronalaženje najboljih graničnih vrijednosti NGAL za identificiranje progresije do krajnje točke bubrega. Kaplan-Meierove krivulje generirane su za procjenu bubrežnog preživljenja u ispitanika s vrijednostima NGAL u serumu i urinu iznad i ispod optimalnih graničnih razina izvedenih iz ROC-a. Prilagođene procjene rizika za krajnju točku progresije izračunate su korištenjem univarijatne praćene multivarijatnom Cox proporcionalnom regresijskom analizom rizika. Eksploratorna grafička analiza i test specifičnih kršenja nisu ukazali na odstupanje od pretpostavke proporcionalnih opasnosti. Svi rezultati su se smatrali značajnim ako je P bio<>

Tablica 1. Osnovni demografski, somatometrijski, klinički i laboratorijski podaci ispitivane populacije

Rezultati

Osnovne karakteristike pacijenata

Glavne osnovne karakteristike kohorte studije sažete su u tablici 1. Prosječna dob pacijenata bila je 57±16 godina, a točno jedna polovica njih (n=48) bili su muškarci. Dvadeset jedan pacijent (22 posto) imao je dijabetes. Srednja vrijednost serumskog kreatinina bila je 2,83±1,37 mg/dl, sa srednjom procijenjenom GFR od 41,8 ± 19,1 ml/min/1,73 m²（raspon 16,2 do 80,5）. Razine NGAL u serumu bile su značajno više u usporedbi s onima izmjerenima u zdravih kontrola (515,4 [58.9-1405.5] naspram 35,4 [18,9 do 46,5] ng/ml, P<0.0001),as were="" ungal="" levels(195.6="" [4.1="" to="" 801.6]="" versus="" 6.6="" [2.1="" to="" 9.6]="" ng/ml,=""><>

Korelati procijenjene GFR

Univarijantnom analizom utvrđeno je da je procijenjeni GFR izravno povezan s hemoglobinom (R =0.24, P=0.02), dok su inverzne značajne korelacije dokazane s fibrinogenom (R= -0 .23, P= 0.03), produkt kalcij-fosfata (R =-0.26, P= 0.01), sistolički krvni tlak (R=-0.26, P=0.02), i vrlo blizu uNGAL (R=-0.41,P< 0.0001)and="" sngal="" (r="-0.44,"><0.0001).figure 1="" provides="" a="" graphical="" resume="" of="" these="" findings.="" on="" the="" contrary,="" any="" significant="" correlation="" was="" described="" with="" other="" parameters,="" such="" as="" age,="" gender,="" bmi,="" cholesterol,="" triglycerides,="" crp,="" or="" proteinuria(r="" ranging="" from="" 0.06="" to="" 0.18,="" p="">0.06). Korištenje eGFR-a kao zavisne varijable u višestrukom regresijskom modelu uključujući sve prethodno prijavljene univarijatne korelate, samo povezanost s NGAL-om u serumu (sNGAL)( =-0.31,P=0 0,005), urinarni NGAL(uNGAL)( =-0.27, P= 0.01) i fibrinogen (= -0.22, P= 0.003) preostali značajan. Treba napomenuti da je ovaj model objasnio oko 34 posto ukupne varijance eGFR-a. Tablica 2 daje sažetak ovih izvješća.

Tablica 2. Univarijatna i multipla regresijska analiza procijenjene GFR na početku

Slika 1. Univarijatne osnovne statističke korelacije (Pearsonov koeficijent) procijenjene GFR (MDRD formula).

Dokazane su značajne korelacije s lipokalinom sNGAL (A), povezanim s neutrofilnom želatinazom u serumu.

urinarni NGAL (uNGAL) (B), sistolički krvni tlak (C), hemoglobin (D), fibrinogen (E) i

produkt kalcij-fosfata (F). Utvrđeno je da su sNGAL i uNGAL najbolji eGFR korelatori među svim ovim varijablama.

Krajnja točka progresije tijekom razdoblja praćenja

Tijekom razdoblja promatranja (medijan praćenja od 18,5 mjeseci; raspon od 1,01 do 20), 31 pacijent (32 posto) dosegao je kompozitnu bubrežnu krajnju točku. Konkretno, 24 bolesnika imalo je udvostručenu početnu razinu kreatinina, dok je sedam pacijenata doživjelo ozbiljno pogoršanje bubrežne funkcije, što je ubrzo zahtijevalo dijalitičko liječenje (Slika 2); ovi potonji pacijenti nisu se razlikovali od ostalih bolesnika s progresijom s obzirom na glavne početne kliničke i laboratorijske parametre. Nijedan od bolesnika s progresijom nije doživio regresiju kreatinina u serumu na početne vrijednosti tijekom razdoblja promatranja. Time je isključena mogućnost da je pojava akutne ozljede bubrega (AKI) pogrešno protumačena kao CKD (kronična bolest bubrega)napredovanje.

Preostalih 65 pacijenata (68 posto) kod kojih nije došlo do progresije CKD (kronična bolest bubrega)završila cijelo razdoblje promatranja (20 mjeseci). Na početku, ispitanici koji su napredovali bili su značajno stariji i pokazivali su povećane razine serumskog kreatinina i fosfata u serumu, kao i kalcijev fosfatni produkt, C-reaktivni protein, fibrinogen i dnevnu proteinuriju. Očekivano, također su pokazali niže vrijednosti eGFR-a. Nasuprot tome, nije primijećena razlika za spol, surogat prehrambene parametre (serumski albumin i BMI ili serumske lipide (trigliceridi i kolesterol) i krvni tlak. Tablica 1 prikazuje glavne podatke i statističke razlike između bolesnika sa ili bez progresije CKD-a tijekom praćenja gore.

Slika 2. Linearni pad 1/kreatinina (mg/dl) u bolesnika koji su doživjeli progresiju CKD-a (kronična bolest bubrega)tijekom perioda praćenja.

NGAL i progresija CKD (kronična bolest bubrega)

Ispitanici koji su napredovali pokazali su značajno povećane vrijednosti sNGAL i uNGAL na početku u usporedbi s onima koji nisu napredovali. ROC analiza pokazala je AUC za eGFR, sNGAL i uNGAL od {{0}}.64 (95 posto CI,0.53 do 0.73),{{1{ {12}}}.70(95 posto CI,0.60 do 0,79) i 0,78 (95 posto CI, 0,68 do 0,85) redom. I područja sNGAL i uNGAL bila su statistički različita u odnosu na eGFR (P= 0.03). Naprotiv, razlika između dva područja NGAL-a nije bila značajna (P=0.25). Za sNGAL je utvrđeno da je najbolja granična razina 435 ng/ml (osjetljivost 83,9 posto, specifičnost 53,8 posto), dok je za uNGAL iznosio 231 ng/ml (osjetljivost 80,6 posto, specifičnost 73,8 posto). Slika 3 prikazuje izvješća iz ROC analize.

Slika 3.Krivulje radnih karakteristika prijemnika eGFR, lipokalina povezanog s neutrofilnom želatinazom u serumu (sNGAL) i urinarnog NGAL (uNGAL) uzimajući u obzir progresiju CKD-a (kronična bolest bubrega)kao statusna varijabla.

Površina ispod krivulje za eGFR, sNGAL i uNGAL bila je {{0}}.64 (95 posto CI, 0.53 do 0.73), {{1{ {12}}}.70 (95 posto CI, 0.60 do 0,79), odnosno 0,78 (95 posto CI, 0,68 do 0,85).

I sNGAL i uNGAL područja značajno su se razlikovala od područja eGFR (P= 0.03). Naprotiv, razlika između dva NGAL područja nije bila značajna (P=0.25).

Crni kvadratići predstavljaju najbolje granične vrijednosti za predviđanje progresije CKD-a (kronična bolest bubrega).

Za sNGAL je utvrđeno da ta vrijednost iznosi 435 ng/ml, s osjetljivošću od 83,9 (95 posto CI, 66,3 do 94,5) i specifičnošću od 53,8 (95 posto CI, 410 do 66,3),

dok je za uNGAL iznosio 231 ng/ml s osjetljivošću od 80.6 (95 posto CI, 62,5 do 92,5) i specifičnošću od 73,8 (95 posto CI, 61,5 do 84,0).

Kaplan-Meierove krivulje preživljenja u bolesnika s razinama sNGAL i uNGAL iznad i ispod optimalne granične vrijednosti prikazane su na slici 4 i slici 5. Ispitanici s vrijednostima sNGAL iznad 435 ng/ml doživjeli su značajno bržu evoluciju do krajnje točke (P{{5} }.002), sa srednjim vremenom praćenja do progresije od 14,9 mjeseci (95 posto CI, 13,1 do 17,6) u usporedbi s 18,9 mjeseci (95 posto CI, 17,8 do 19,6) za sNGAL ispod granične vrijednosti. Slična, ali snažnija izvješća zabilježena su ako su subjekti kategorizirani prema vrijednostima uNGAL. Ispitanici s vrijednostima uNGAL iznad 231 ng/ml pokazali su značajno bržu progresiju do krajnje točke (P< 0.0001),="" with="" a="" mean="" follow-up="" time="" of="" 13.2="" mo="" (95%="" ci,11.9="" to="" 15.9)compared="" with="" 19.2="" mo="" (95%="" ci,17.9="" to="" 19.8)="" for="" ungal="" below="" the="">

Slika 4. Kaplan-Meierove krivulje preživljenja bubrežne krajnje točke u bolesnika s razinama lipokalina povezanog s neutrofilnom želatinazom (sNGAL) u serumu iznad i ispod granične razine optimalnih radnih karakteristika prijemnika od 435 ng/ml.

Bolesnici sa sNGAL-om＞435 ng/ml pokazalo je značajno brže napredovanje do krajnje točke (P= 0.002, log-rank test), s omjerom rizika od 3,37 (95 posto CI, 186 do 7,62). Prijavljen je broj subjekata koji nisu napredovali i koji su još uvijek u studiji u određenim vremenskim točkama.

Slika 5. Kaplan-Meierove krivulje preživljenja bubrežne krajnje točke u bolesnika s razinama lipokalina povezanog s neutrofilnom želatinazom (uNGAL) u mokraći iznad i ispod optimalne ROC granične razine od 231 ng/ml.

Bolesnici s uNGAL-om＞231 ng/ml pokazalo je značajno brže napredovanje do krajnje točke (P＜0.0001, log-rank test), s omjerom rizika od 7,45 (95 posto CI, 3,58 do 15,53). Prijavljen je broj subjekata koji nisu napredovali i koji su još uvijek u studiji u određenim vremenskim točkama.

Korištenjem medijana sNGAL (195 ng/ml) i uNGAL (515 ng/ml) umjesto najbolje granične vrijednosti izvedene iz ROC-a, primijećen je sličan trend u obje krivulje preživljenja (podaci nisu prikazani).

UInioariate/multipla Coxova regresijska analiza i progresija CKD (kronična bolest bubrega): Identificirati pretpostavljene čimbenike rizika povezane s progresijom CKD (kronična bolest bubrega)proveli smo Coxovu regresijsku analizu, ubacivši u model sve varijable koje su bile različite na početku kod pacijenata koji su dosegli krajnju točku tijekom cijelog razdoblja praćenja (dob, produkt kalcij-fosfata, fibrinogen, CRP i proteinurija) . Univarijatna analiza pokazala je da samo eGFR (HR 0.78; 95 posto CI, 0.63 do 0.96; P=0.02), sNGAL (HR 1.02 :95 posto CI 1,01 do 1,03;P= 0.0003) i uNGAL(HR1,04;95 posto CI,1,02 do 1,05;P<0.0001)were significantly="" associated="" with="" endpoint,="" whereas="" calcium-phosphate="" product,="" fibrinogen,="" crp,="" proteinuria,="" and="" even="" age="" failed="" to="" reach="" statistical="" significance.="" table="" 3="" summarizes="" the="" unadjusted="" hazard="" ratios="" for="" the="" study="" outcome="" associated="" with="" various="" parameters="" taken="" into="">

Tablica 3. Univarijatni Coxov regresijski model proporcionalnih opasnosti za progresiju CKD-a (kronična bolest bubrega)

Konstruirana je višestruka Coxova regresija, istovremeno umetnuvši u model sve varijable za koje je utvrđeno da su značajno povezane s krajnjom točkom univarijantnom analizom (sNGAL, uNGAL i eGFR). Osim toga, dob je također umetnuta u ovaj model jer ona obično predstavlja jedan od najvažnijih čimbenika rizika za CKD (kronična bolest bubrega)progresije, iako u ovoj populaciji nije utvrđeno da je statistički povezan s bubrežnom krajnjom točkom.

Rezultati ove analize pokazali su da i uNGAL i sNGAL predviđaju veći rizik od CKD (kronična bolest bubrega)progresija neovisno o eGFR i dobi. Detaljno, povećanje od 10 ng/ml uNGAL-a bilo je povezano s 3 posto povećanim rizikom od progresije (HR1,03; 95 posto CI, 1,02 do 1,04; P= 0.0005), dok je povećanje od 10 ng/ml sNGAL-a povećao je ovaj rizik za 2 posto (HR 1,02; 95 posto CI, 1,01 do 1,03; P= 0.04).

Rezultati su ostali bitno nepromijenjeni ako je KBB (kronična bolest bubrega)progresija je definirana samo kao udvostručenje kreatinina, a sedam pacijenata koji su započeli dijalitički tretman bili su cenzurirani. Tablica 4 sažima podatke iz multivarijatne Cox analize.

Tablica 4. Multivarijatni Coxov regresijski model proporcionalnih opasnosti za progresiju CKD-a (kronična bolest bubrega)

Rasprava

Nalazi iz ove studije jasno pokazuju da NGAL predstavlja novi marker rizika od CKD (kronična bolest bubrega)napredovanje. Ako prediktivna vrijednost početne vrijednosti eGFR potvrđuje opću sugestiju da je već oslabljena bubrežna funkcija važan čimbenik za naknadno napredovanje oštećenja bubrega, izvanredno je da su i urinarni i sNGAL pokazali najimpresivniju prediktivnu moć u takvom nadmetanju čak i nakon prilagodbe za eGFR . Ovo sugerira da NGAL ne bi bio jednostavan zamjenski indeks osnovnog eGFR-a, već biljeg sam po sebi, predviđajući progresiju CKD-a izvan informacija dobivenih procjenom GFR-a.

Posljednjih godina CKD (kronična bolest bubrega)postala ozbiljan javnozdravstveni problem. Godišnje izvješće o podacima SAD-a za 2007. Renal Data System procjenjuje dramatično povećanje ukupne prevalencije KBB-a (kronična bolest bubrega)(11), posebno za ranije faze (12). Nadalje, CKD se danas svrstava u nezavisno rizično stanje za kardiovaskularne bolesti; taj rizik raste usporedno s pogoršanjem bubrežne funkcije i najveći je u terminalnom stadiju (ESRD)(13). Iz tih razloga, identifikacija novih ekoloških, genetskih i bioloških čimbenika koji su uključeni u progresiju CKD-a predstavlja intrigantan, ali težak izazov, koji postaje imperativ jer se široko shvaća da sami tradicionalno smatrani čimbenici rizika, kao što su hipertenzija ili proteinurija, nisu dulje dovoljno za potpuno objašnjenje i predviđanje različitih evolucija ove bolesti.

Nedavno je nekoliko drugih promjenjivih i nepromjenjivih čimbenika istraženo kao pretpostavljena rizična stanja KBB-a (kronična bolest bubrega)napredovanje. Na primjer, neovisne studije dovele su u vezu muški spol sa značajno bržim napredovanjem do ESRD-a (14), dok su drugi autori raspravljali o ovoj povezanosti jer se činilo da je snažno poremećena drugim čimbenicima (15). Viši serumski fosfat i produkt kalcij-fosfata, za razliku od serumskog kalcija, povezani su s povećanim neovisnim rizikom od progresivnog CKD-a (kronična bolest bubrega)(16), kao i nekoliko cirkulirajućih čimbenika kao što su faktor rasta fibroblasta 23, apolipoprotein-A4, asimetrični dimetilarginin i natriuretski peptid B-tipa (17-20).

Međutim, posljednjih su godina različite studije naglasile ključnu ulogu bubrežnih tubula u nastanku progresivnih akutnih ikronična bolest bubregai njegovu evoluciju do terminalne faze (3). Potraga za ranim, specifičnim tvarima koje mogu otkriti početak akutne ozljede bubrega otkrila je NGAL kao jedan od biomarkera koji najviše obećava u budućnosti kliničke nefrologije (21). Ovaj mali 25-kD protein, koji pripada superobitelji "lipokalina", masivno se otpušta u krv i urin iz ozlijeđenih tubularnih stanica nakon različitih stanja potencijalno štetnih za bubrege u eksperimentalnim i ljudskim kliničkim modelima. Ne manje važno, otpuštanje NGAL iz bubrežnih tubula događa se ubrzo nakon oštećenja, osobito prije porasta kreatinina u serumu, što omogućuje pravovremeno pokretanje preventivnih terapijskih mjera.

Na temelju ovih jedinstvenih svojstava, nedavni radovi potvrdili su pouzdanost NGAL-a kao specifičnog, osjetljivog i ranog prediktora AKI nakon kardiokirurškog zahvata, primjene kontrasta, septičkog šoka, pa čak i transplantacije bubrega (22-26). U našoj studiji, NGAL je mjeren u kohorti pacijenata zahvaćenih KBB-om koji nije uznapredovao (kronična bolest bubrega)sa stabilnom funkcijom bubrega. Zanimljivo je da je, osim već navedene prediktivne vrijednosti, striktna, neovisna i inverzna korelacija s procijenjenom GFR opisana i za sNGAL i za uNGAL, što sugerira da pod tim određenim uvjetima ovaj protein također može predstavljati surogat indeks rezidualne bubrežne funkcije, slično što je prethodno opisano drugdje (27-29).

Nedavno su Mori i Nakao (30) predložili zanimljivu teoriju koja bi mogla objasniti odnos između NGAL i GFR, sugerirajući da porast NGAL nije samo pasivna posljedica smanjenog bubrežnog klirensa. Ova hipoteza, nazvana "teorija šumskih požara", pretpostavlja da povećanje NGAL-a ukronična bolest bubrega("šumski požar") posljedica je kontinuirane proizvodnje "upaljenih", ali vitalnih tubularnih stanica, dok su porast serumskog kreatinina i smanjenje GFR-a samo pasivni rezultat općeg gubitka funkcionalnih stanica ili nefrona. S ove točke gledišta, NGAL bi predstavljao pokazatelj u stvarnom vremenu koliko aktivnog oštećenja bubrega postoji unutar ukupnog stanja kroničnog oštećenja bubrega.

Zaključci

Jasno smo to pokazali kod subjekata zahvaćenih neterminalnom KBB (kronična bolest bubrega)NGAL predstavlja novi, neovisni bubrežni prediktor CKD-a (kronična bolest bubrega)progresije koja također daje dobar odraz ozbiljnosti bubrežne bolesti. Međutim, ova studija ima neka ograničenja koja treba spomenuti.

Prvo, bila je to studija u jednom centru, a kohorta pacijenata bila je relativno mala. Ta nam ograničenja nisu omogućila, na primjer, procjenu utjecaja različitih primarnih bolesti na KBB (kronična bolest bubrega)progresije i konačnog odnosa s odgovarajućim razinama NGAL. Potvrda u širim skupinama neophodna je za pripisivanje opće valjanosti našim izvješćima. Drugo, iako su uključeni pacijenti pokazali razne primarne bolesti koje uzrokuju KBB (kronična bolest bubrega), rezultirajuća postotna distribucija bubrežne patologije nije bila reprezentativna za tipični CKD (kronična bolest bubrega)populacija.

Konačno, trajanje vremena praćenja odabrano je namjerno kao relativno kratko. Bez obzira na to, primarnu krajnju točku dosegla je jedna trećina sudionika, a statistički model bio je dovoljno moćan da uspostavi neovisne odnose između NGAL-a i progresije KBB-a (kronična bolest bubrega). Trebalo bi poduzeti daljnja detaljna ispitivanja kako bi se provjerilo mogu li se ovi nalazi potvrditi u dužem razdoblju promatranja i utvrdilo bi li terapijske mjere usmjerene na ravnotežu NGAL bile od pomoći u odgađanju napredovanja KBB-a (kronična bolest bubrega).

cistanche liječe kroničnu bolest bubrega

Reference

1. Kent DM, Jafar TH, Hayward RA, Tighiouart H, Landa M, DeJong P, De Zeeuw D, Remuzzi G, Kamper AL, Levey AS: Rizik progresije, izlučivanje proteina urinom i učinci liječenja inhibitorima angiotenzin-konvertirajućeg enzima u nedijabetičarbolest bubrega. J Am Soc Nephrol 18:1959-1965, 2007

2. HunsickerLG, Adler S, Caggiula A, England BK, Greene T, Kusek W, Rogers NL, Teschan PE: Prediktori progresije bubrežne bolesti u studiji Modifikacije prehrane u bubrežnoj bolesti. Kidney Int 51:{{2} },1997

3. Eddy AA, Neilson EG.Kronična bolest bubregaprogresija: J Am Soc Nephrol 17:2964-2966,2006

4. Phillips AO: Uloga stanica proksimalnih tubula bubrega u dijabetičkoj nefropatiji. Curr Diab Rep 3: 491-496, 2003.

5. BruzziI, Remuzzi G, Benigni A: Endotelin: posrednik progresije bubrežne bolesti. J Nephrol 10:179-183,1997

6. Hofstra JM, Deegens JK, Willems HL, Wetzels JF: Beta-2-mikroglobulin je bolji od N-acetil-beta-glukozamin-daseina predviđanja prognoze u idiopatskoj membranskoj nefropatiji. Nephrol Dial Transplant 23:2546-2551, 2008

7. Kamijo A, Sugaya T, Hikawa A, Yamanouchi M, Hirata Y, Ishimitsu T, Numabe A, Takagi M, Hayakawa H, Tabei F, Sugimoto T, Mise N, Kimura K: Klinička procjena urinarnog izlučivanja poluge protein koji veže masne kiseline kao marker za praćenjekronična bolest bubrega: Multicentrično ispitivanje. J Lab Clin Med 145: 125-133, 2005

8. Bolignano D, Coppolino G, Lacquaniti A, Nicosia G, Buemi M: Patološka i prognostička vrijednost lipokalina povezanog s neutrofilnom želatinazom u mokraći (NGAL) u bolesnika s makroproteinima i mokraćnom funkcijom s pogoršanjem bubrežne funkcije. Kidney Blood Press Res 31:274-279, 2008

9. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, Greene T, Rogers N, Roth D: Točnija metoda za procjenu brzine glomerularne filtracije iz serumskog kreatinina: Nova jednadžba predviđanja. Modifikacija prehrane u skupini za proučavanje bolesti bubrega. Ann Intern Med 130:461-470, 1999

10. Rossing P: Udvostručenje serumskog kreatinina: Je li osjetljivo i relevantno? Nephrol Dial Transplant 13:244-246,1998

11. Sustav podataka o bubrezima Sjedinjenih Država: Godišnje izvješće Sustava podataka o bubrezima SAD-a 2007. Nacionalni institut za zdravlje, Nacionalni institut za dijabetes i probavni sustavBolesti bubrega, Bethesda, MD.2007

12. Coresh J, Selvin E, Stevens LA, Manzi J, Kusek JW, Eggers P, Van Lente F, Levey AS: Prevalencijakronična bolest bubregaU Sjedinjenim Američkim Državama. JAMA 298:2038-2047,2007 13. Zoccali C: Teret kardiovaskularnih bolesti u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću i u završnom stadiju bubrežne bolesti. Doprinos Nephrolu 161:63-67,2008

14. Neugarten J, Acharya A, Silbiger SR: Učinak spola na progresiju nedijabetičke bubrežne bolesti: meta-analiza. J Am Soc Nephrol 11:319-329.2000

15. Jafar TH, Schmid CH, Stark PC, Toto R, Remuzzi G, Ruggenenti P, Marcantoni C, Becker G, Shahinfar S, De Jong PE, De Zeeuw D, Kamper AL, Strangaard S, Levey AS: Stopa progresije bubrežne bolesti možda neće biti sporiji u žena u usporedbi s muškarcima: meta-analiza na razini bolesnika. Nephrol Dial Transplant 18: 2047-2053,2003

16. Schwarz S, Trivedi BK, Kalantar-Zadeh K, Kovesdy CP: Povezanost poremećaja metabolizma minerala s progresijomkronična bolest bubrega. Clin J Am Soc Nephrol 1:825-831, 2006

17. Fliser D, Kollerits B, Neyer U, Ankerst DP, Lhotta K, Lingenhel A, Ritz E, Kronenberg F; MMKD Study Group, Kuen E, König P, Kraatz G, Mann JF, Müller GA, Köhler H, Riegler P: Faktor rasta fibroblasta 23 (FGF23) predviđa progresijukronična bolest bubrega: Blagi do umjereniBolest bubrega(MMKD) Study.J Am Soc Nephrol 18:2600-2608, 2007.

18. Boes E, Fliser D, RitzE, König P, Lhotta K, Mann F, Müller GA, Neyer U, Riegel W, Riegler P, Kronenberg F:Apoli-poprotein A-IV predviđa progresijukronična bolest bubrega: Studija blage do umjerene bubrežne bolesti. J Am Soc Nephrol 17:528-536,2006.

19. Ravani P, Tripepi G, Malberti F, Testa S, Mallamaci F, Zoccali C: Asimetrični dimetilarginin predviđa progresiju do dijalize i smrt kod pacijenata skronična bolest bubrega: Pristup modeliranju konkurentskih rizika. J Am Soc Nephrol 16: 2449-2455, 2005

20. Fliser D, Kronenberg F, KielsteinJT, Morath C, Bode-Böger SM, Haller H, Ritz E: Asimetrični dimetilarginin i progresijakronična bolest bubrega: Blagi do umjereniBolest bubregaStudija. J Am Soc Nephrol 16:2456-2461, 2005

21. Bolignano D, Donato V, Coppolino G, Campo C, Buemi A, Lacquaniti A, Buemi M: Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) as a marker ofoštećenje bubrega. Am J Kidney Dis 52: 595-609, 2008

22. Mishra J, Dent C, Tarabishi R, Mitsnefes MM, Ma Q, Kelly C, Ruff SM, Zahedi K, Shao M, Bean J, Mori K, Barasch J, Devarajan P: lipokalin povezan s neutrofilnom želatinazom (NGAL) kao biomarker za akutno oštećenje bubrega nakon operacije srca. Lancet 365: 1231-1238, 2005

23. Hirsch R, Dent C, Pfriem H, Allen J, Beekman RH3rd, Ma Q, Dastrala S, Bennett M, Mitsnefes M, Devarajan P: NGAL je rani prediktivni biomarker nefropatije inducirane kontrastom u djece. Pediatr Nephrol 22:2089-2095.2007

24. Ling W, Zhaohui N, Ben H, Leyi G, Jianping L, Huili D, Jiaqi Q: Urinarni I-18 i NGAL kao rani prediktivni biomarkeri u nefropatiji izazvanoj kontrastom nakon koronarne angiografije. Nephron Clin Pract 108: c176-c181, 2008

25. Wheeler DS, Devarajan P, Ma O, Harmon K, Monaco M, Cvijanovich N, Wong HR: Serum neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) as a marker of acuteozljeda bubregau kritično bolesne djece sa septičkim šokom. Crit Care Med 36: 1297-1303, 2008

Bilješka:Nije potpun popis referenci