Grupa I MGluR u terapiji i dijagnostici Parkinsonove bolesti: Fokus na MGluR5 podtip 1. dio
Apr 24, 2023
Sažetak
Pokazalo se da metabotropni glutamatni receptori (mGluRs; članovi klase C receptora povezanih s G-proteinom) moduliraju ekscitatornu neurotransmisiju, reguliraju presinaptičke izvanstanične razine glutamata i moduliraju postsinaptičke ionske kanale na dendritskim bodljama. Utvrđeno je da mGluR aktiviraju bezbroj signalnih putova za regulaciju formiranja sinapsi, dugotrajne potenciranosti, autofagije, apoptoze, nekroptoze i oslobađanja proupalnih citokina. Notorni obrazac ekspresije mGluR-a očit je u nekoliko neurodegenerativnih bolesti, uključujući Alzheimerovu bolest, Parkinsonovu bolest, Huntingtonovu bolest i shizofreniju. Među nekoliko mGluR-ova, mGluR5 je jedan od najviše istraženih tipova koji se smatraju prospektivnim terapeutskim ciljevima i potencijalnim dijagnostičkim alatima u neurodegenerativnim bolestima i neuropsihijatrijskim poremećajima. Nedavno istraživanje pokazalo je da bi radioligandi mGluR5 mogli biti potencijalni alat za procjenu progresije neurodegenerativne bolesti i praćenje kinetičkih svojstava odgovarajućih lijekova. Ovaj članak pruža uvid u mGluR skupine I, posebno mGluR5, u progresiji i mogućoj terapiji PD-a.
Ključne riječi
signaliziranje glutamata; metabotropni glutamatni receptori; C G-protein spregnuti receptori; neurodegenerativne bolesti; pozitronska emisijska tomografija; radioligandi;Cistanche koristi.
Kliknite ovdje da biste saznaliučinci Cistanche
Uvod
Glutamat, najvažniji ekscitacijski neurotransmiter središnjeg živčanog sustava (SŽS) sisavaca, ima ključnu ulogu u razvoju pamćenja i sinaptičke plastičnosti. Međutim, hiperaktivacija glutamata može prethoditi i/ili preuveličati patologiju neurodegenerativne bolesti [1,2]. Postoje dva različita glutamatna receptora, naime ionotropni glutamatni receptori (iGluRs) i metabotropni glutamatni receptori (mGluRs). Za razliku od iGluR-ova, koji su ionski kanali povezani s ligandom koji brzo potiču ekscitatornu neurotransmisiju [3], mGluR-ovi potiču odvajanje G-proteina. mGluRs odvajaju G-G-proteine i povećavaju G-posredovanu intracelularnu razinu drugog glasnika ili regulaciju ionskih kanala posredovanu G-om i stimuliraju nekanonske putove [4,5]. mGluRs pripadaju klasi c G-protein-coupled receptors (GPCRs), a do sada je identificirano osam podtipova. Ovi podtipovi su dalje podijeljeni u tri podkategorije prema fenotipovima i unutarstaničnoj signalizaciji [6-8]. Grupa I sastoji se od mGluR1 i mGluR5 koji se povezuju s G q/11 G-proteinima, potičući intracelularni Ca2 plus efluks [9,10]. Grupa II sadrži mGluR2 i mGluR3; a mGluR4, mGluR6, mGluR7 i mGluR8 pripadaju skupini III mGluRs [8]. I mGluR skupine II i III negativno reguliraju adenilil ciklazu preko G i, i mogu inhibirati oslobađanje glutamata ili -aminomaslačne kiseline (GABA) putem auto-receptorskog djelovanja [11].
Parkinsonova bolest (PB), druga najraširenija neurodegenerativna bolest, karakterizirana je manifestacijom motoričke i nemotoričke invalidnosti, a ova kronična progresivna neurodegenerativna bolest pogađa uglavnom starije odrasle osobe, ali može zahvatiti i mlađe osobe. Sve više dokaza sugerira da glutamat i dopamin reguliraju neurotransmisiju u nigrostrijatalnom, mezokortikalnom i mezolimbičkom sustavu [1-4]. Međutim, pokazalo se da ovo uzajamno signaliziranje vidljivo utječe na PD [5], gdje je povećana ekspresija mGluR dovela do trovanja dopaminergičkih neurona u substantia nigra [6]. Povećano oslobađanje glutamata, u patološkom stanju, zbog oslabljene ponovne pohrane glutamata na presinaptičkoj membrani, povećava izvanstaničnu koncentraciju glutamata. Pretjerano oslobađanje glutamata moglo bi povećati koncentraciju Na plus i Ca2 plus, a to bi moglo izravno izazvati smrt neuronskih stanica i neurodegeneraciju u PD-u. Osim toga, aktivirana mikroglija i reaktivni astrociti mogu pogoršati stanje povećanjem velikog volumena oslobođenog glutamata.
Značajni dokazi pokazuju da se pokazalo da farmakološka inhibicija glutamatergičkim antagonistima ili negativnom alosteričkom modulacijom mGluR-a skupine 1 štiti dopaminergičke neurone i ublažava diskineziju u PD životinjskim modelima [12-14]. Specifično ciljanje na mGluR5 moglo bi ublažiti motoričko i/ili kognitivno oštećenje. Ove studije sugeriraju da bi anomalije u ekspresiji mGluR skupine 1 mogle imati patološku vezu s progresijom ili pretjerivanjem PD-a; stoga su glutamatni receptori uzbudljive mete za dizajn novih lijekova.
Procjena i pacijenata s PD-om i životinjskih mozgova izvijestila je o povećanju ekspresije mGluR5, što je proporcionalno povezano s povišenim razinama agregacije -sinukleina (S) [15], dobro poznatog obilježja PD-a. Nasuprot tome, neke su studije izvijestile da se S selektivno veže za mGluR5, a ne za mGluR3, na svom N-terminalnom području i stimulira neuroupalu posredovanu mikroglijom [16]. Provedena su mala ispitivanja visoko specifičnog radiofarmaka mGluR5 u PD-u na jednom mjestu kako bi se rasvijetlila patološka povezanost; međutim, ishod je kompliciran ili neuvjerljiv [17,18]. Ovaj pregled raspravlja o najnovijim nalazima o mGluR5 u progresiji PD-a, ističući njegovu važnost u osmišljavanju novih terapija i dijagnosticiranju PD-a.
Cistanche pilule
Lokalizacija mGluR grupe I u mozgu
Članovi skupine I mGluR su rasprostranjeni po cijelom mozgu. mGluR1 je visoko izražen u neuronima kore malog mozga, olfaktornom bulbusu, lateralnom septumu, globus pallidusu, entopedunkularnom nukleusu, ventralnom palidumu, magnocelularnom preoptičkom nukleusu i jezgrama talamusa [19-21]. mGluR5 se uglavnom eksprimira u telencefalonu, posebno u cerebralnom korteksu, hipokampusu, subikulumu, olfaktornom bulbusu, striatumu, nucleus accumbens i lateralnom septalnom nucleusu [22-24]. Visoka ekspresija mGluR5 mogla se vidjeti u površinskom dorzalnom rogu leđne moždine [8]. U CA3 regiji hipokampusa, malog mozga, olfaktornog bulbusa i talamusa, uočeno je da je mGluR1 visoko izražen, dok mGluR5 ima visoku ekspresiju u CA1 i CA3 području hipokampusa, korteksa, striatuma i olfaktornog bulbusa [25] . Usporedna studija na mozgovima štakora i majmuna pokazala je da je ekspresija mGluR1 visoke gustoće pronađena na plazma membrani, dok je velika količina mGluR5 eksprimirana u unutarstaničnom odjeljku substancije nigre. mGluR-ovi skupine I vezani na plazmatsku membranu prvenstveno su ekstrasinaptički ili izraženi u glavnom tijelu simetričnih, GABAergičnih i strijatonigralnih sinapsi u štakora i majmuna [21].
Oba receptora su pokazala varijacije specifične za podtip u njihovoj lokalizaciji i ekspresiji tijekom razvoja mozga [26,27]. Na primjer, ekspresija mGluR1 postupno se povećava u hipokampusu i neokorteksu tijekom faze razvoja [26]. U korteksu, ekspresija mGluR5a doseže vrhunac tijekom drugog postnatalnog tjedna i kasnije opada [26], dok se razina mGluR5b mRNA povećava postnatalno, a ovaj podtip je pretežno izražen u odraslih [28].
Obrazac aktivacije i ekspresije mGluR grupe I mogao bi imati regulatornu ulogu u različitim aspektima neurogeneze i sinaptogeneze tijekom razvojne faze korteksa [28,29]. Obrazac raspodjele mGluR-a skupine I u regiji mozga povezan je s njihovim različitim funkcijama. Mikroskopska analiza mGluR1 i mGluR5 pokazala je da su lokalizirani izvan postsinaptičkih membrana u perisinaptičkom prstenu oko sinaptičkih spojeva [30]. mGluR skupine I također su prisutni u perifernim stanicama izvan mozga, regulirajući nociceptivno signaliziranje i upalnu bol [31].
Što se tiče stanične specifičnosti, iako je većina mGluR eksprimirana u neuronskim stanicama, iznimno su mGluR3 i mGluR5 eksprimirani u glijalnim stanicama u cijelom mozgu. Međutim, stanična genotipska varijacija bila bi razlog za razliku u ekspresiji mGluR u različitim tipovima stanica. Kako bi razjasnili ovaj kontekst i uspostavili bazu podataka o intenzitetu ekspresije mGluRs u različitim tipovima stanica u korteksu, Zhang et al. (2014.) [32] proveli su transkriptom visoke rezolucije koristeći RNA-Seq pročišćenih neurona, astrocita, mikroglije i različitih stanja sazrijevanja oligodendrocita iz korteksa miševa. Ta studija pokazuje da se mGluR1 uglavnom eksprimira u neuronima, dok mGluR5 ima intenzivniju ekspresiju u astrocitima nego u neuronima u korteksu.
Signalizacija mGluR grupe I u mozgu
Osnovno signaliziranje mGluR-a grupe I
Oba člana mGluR skupine I sadrže izvanstaničnu domenu za vezanje prirodnog liganda i sedam-transmembransku domenu (7TM) za vezanje sintetskog alosteričkog modulatora. Mjesto vezanja liganda mGluR1 ima kristalnu strukturu koja razdvaja dvije globularne domene zglobnom regijom i izražava mirovanje ili aktivni oblik receptora otvaranjem odnosno zatvaranjem u odsutnosti liganda [33]. Ljudske kristalne strukture mGluR1 i mGluR50 izolirane 7TM domene dobro su proučene [34,35]. Zanimljivo je da su ove strukturne studije otkrile da mGluR1 ima veliku potvrdu -ukosnice na poziciji 2. izvanstanične petlje, poput GPCR-ova klase A. Drugo zanimljivo zapažanje bilo je da transmembransko područje mGluR1 može formirati dimer interakcijama TM1-TM1, a te interakcije stabiliziraju molekule kolesterola [34].
Zabilježeno je da aktivacija skupine I mGluR inducira bezbroj oscilatornih odgovora različitih frekvencija uglavnom zbog jednog aminokiselinskog ostatka u domeni povezivanja G-proteina mGluR1 (D854) i mGluR5 (T840) [25]. Nadalje, sadržaj lipida u plazma membrani mogao bi utjecati na aktivnost mGluR skupine I. Uočeno je da su oba člana ove skupine prisutni u membranama s okolišem povećanim lipidima [36,37]. Međutim, niti jedan od ovih receptora nije uočen kao povezan sa splavima bogatim lipidima, što sugerira da bi povezanost mogla biti prolazna. Studija je objavila da ta povezanost između lipidne splavi i mGluR1 ovisi o sadržaju kolesterola u membrani i da se može poboljšati vezanjem agonista [38]. TM5 i treća unutarstanična petlja receptora imaju motiv vezanja kolesterola koji povećava razine kolesterola u membrani, pojačavajući aktivaciju receptora posredovanu agonistom. Međutim, smanjenje razine kolesterola inhibira mGluR1-ovisnu aktivaciju signalizacije kinaze (ERK) ovisne o izvanstaničnoj signalizaciji [25,38]. Ovi podaci ukazuju na povezanost i pozitivnu regulaciju aktivacije signala mGluR skupine I pomoću lipidnih splavi i membranskog kolesterola.
Herba Cistanche
Grupa I mGluR su pozitivno povezani s G-proteinom G q/11, koji nizvodno stimulira fosfolipazu C 1 (PLC 1) i aktivira diacilglicerol (DAG) i inozitol-1,4,5-trifosfat (IP3). IP3 receptori (IP3R) tada pokreću intracelularno otpuštanje Ca2 plus [8], dok DAG na plazma membrani, zajedno s izvanstaničnim Ca2 plus, aktivira protein kinazu C (PKC) i aktivira fosfolipazu D (PLD), fosfolipazu A2 (PLA2) , i mitogenom aktivirane proteinske kinaze (MAPK) [39]. Aktivacija PKC putem mGluR5 također može stimulirati NMDAR [40]. Međutim, aktivacija kalcineurina ovisna o N-metil-D-aspartat receptoru (NMDAR), fosfataze ovisne o Ca2 plus kanalu, poništava desenzibilizaciju mGluR5 posredovanu PKC [41]. Dodatno, mGluR1 može poboljšati kaskadu NMDAR u kortikalnim neuronima putem aktivacije Ca2 plus -, kalmodulina i Src-ovisne prolinom bogate tirozin kinaze (Pyk2) [42]. Osim toga, značajne su i interakcije Homer proteina posredovane mGluR1/5-. Homer može fosforilirati IP3 i aktivirati ryanodine receptore i Shank proteine, koji su dio NMDAR proteinskog kompleksa [43,44]. Spajanje Homer proteina i mGluR1/5 također aktivira Akt uključivanjem fosfoinozitid 3-kinaze (PI3K), kinaze ovisne o fosfoinozitidu (PDK1) i PI3K pojačivača (PIKE), što dovodi do neuroprotekcije (Slika 1) [45]. ,46]. Iako se mGluR skupine I vežu za G q/11, prekomjerna ekspresija ovih receptora također je pokazala sprezanje s G s i G i/o. Slično, pokazalo se da se mGluR1a spaja s G i/o, što dovodi do stimulacije cAMP u prekomjerno izraženim stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO) [47]. Ovaj primjer sugerira da bi se mGluR-ovi skupine I mogli povezati s različitim G-proteinima, a njihovo razumijevanje moglo bi otkriti endogene receptorske mehanizme u prirodnom obliku, što bi moglo dovesti do razumijevanja ovih receptorskih mehanizama i in vivo.
Nadalje, skupina I mGluR također modulira ERK signalnu kaskadu putem IP3- stimuliranog oslobađanja Ca2 plus, Homer proteina i Pyk2 [48,49]. Aktivacija ERK važna je za modulaciju rasta stanica, diferencijacije i preživljavanja, kao i za povećanje neurotrofnih čimbenika kao što je neurotrofni faktor koji potiče iz mozga (BDNF) [50], što ukazuje da bi se neuroprotekcija posredovana mGluR-om skupine I mogla oslanjati na aktivaciju ERK signalizacije. Međutim, kao što je gore objašnjeno, mGluR5 je jače izražen u glijalnim stanicama nego u neuronima, posebno u astrocitima (Slika 2), gdje tvore komplekse s IP3 i povećavaju intracelularni Ca2 plus kako bi se olakšalo oslobađanje glutamata i doprinijelo apoptozi astrocita [ 51–54]. Studije su također otkrile da aktivacija mGluR5 u kortikalnim i hipokampalnim astrocitima može stimulirati MAPK puteve i PLD signalizaciju [55,56]. Selektivna aktivacija mGluR5 pomoću agonista inhibira mikroglijalnu aktivaciju i povezanu neuroupalu i neurotoksičnost putem puta transdukcije G q-signala [57].
Grupa I mGluR desenzibilizacija i trgovina
Mnogi GPCR-i prolaze kroz desenzibilizaciju putem aktivacije puta drugog glasnika kako bi zaštitili receptore od produljene prekomjerne stimulacije. Desenzibilizacija je rezultat odvajanja specifičnog GPCR-a od odgovarajućeg uključenog G-proteina. Procijenjeno je nekoliko mehanizama desenzibilizacije GPCR-a, a opažanja sugeriraju da proces ovisi o nekoliko činjenica, uključujući vrstu receptora, vrstu liganda i vrstu sustava [59-61]. Fosforilacija igra ključnu ulogu u desenzibilizaciji GPPCR-a; fosforilacija dovodi do toga da se receptor veže na adapterske proteine, kao što je -arrestin, koji ometa spajanje G-proteina i dovodi do stvaranja drugog glasničkog puta [59]. Za druge, endocitoza igra ključnu ulogu u desenzibilizaciji [61].
Do sada je testirano nekoliko desenzibilizacija mGluR-ova skupine I ovisnih o kinazi, i pokazalo se da je PKC važan u desenzibilizaciji mGluR-ova skupine I posredovanoj agonistom. Na primjer, fosforilacija mGluR1a pomoću PKC dovodi do desenzibilizacije receptora [62]. Zanimljivo, pokazalo se da aktivacija PKC utječe na put mGluR1 povezan s G q, ali ne utječe na spajanje receptora na put cAMP. Ovi podaci ukazuju na selektivnu desenzibilizaciju mGluR1 preko PKC aktivacije [10]. Desenzibilizacija mGluR5 je dobro proučena, a ne mGluR1. Prisutnost nekoliko serin/treoninskih ostataka u mGluR5 je vjerojatno uključena u proces desenzibilizacije posredovan PKC. mGluR5 ima mjesto vezanja kalmodulina, a u bazalnom stanju, kalmodulin stupa u interakciju s mGluR5 na području mjesta aminokiselinskih ostataka S881 i S890 receptora, a pokazalo se da PKC fosforilira ta dva mjesta vezivanja [63]. Za razliku od PKC-posredovane inhibicije vezanja kalmodulina na mGluR5 putem fosforilacije, kalmodulin može inhibirati PKC-ovisnu fosforilaciju receptora [64]. Ovi podaci sugeriraju da su fosforilacija ovisna o PKC i vezanje kalmodulina u ravnoteži. PKA, još jedna protein kinaza ovisna o drugom glasniku, pokazuje suprotan učinak na proces desenzibilizacije skupine I mGluR. Aktivacija PKA rezultira disocijacijom adaptorskih proteina od C-terminala receptora i dovodi do inhibicije endocitoze receptora i desenzibilizacije mGluR1 ovisne o agonistu [62]. Za mnoge GPCR desenzibilizacije, G-protein spregnute receptorske kinaze (GRK) igraju ključnu ulogu. GRK-posredovana fosforilacija specifičnih ostataka receptora rezultira vezanjem -arestina koji odvaja receptor od odgovarajućih G-proteina [59-61]. Nekoliko je studija sugeriralo da bi GRK mogli regulirati desenzibilizaciju oba člana skupine I mGluR kada su heterologno izraženi u HEK293 stanicama i primarnim neuronima [65-67]. GRK2 je uključen u proces desenzibilizacije mGluR1 i mGluR5, za koji se čini da je neovisan o fosforilaciji [66,68]. Suprotno tome, GRK4 je pokazao selektivnu desenzibilizaciju mGluR1 u cerebelarnim Purkinjeovim neuronima, ali ne i mGluR5 [67]; isto tako, GRK5 utječe na Purkinjeov obrt posredovan mGluR1- [69]. Budući da GRK tipično nisu ograničeni na svoju specifičnost supstrata, bilo je izazovno pronaći zaostalu modifikaciju posredovanu GRK u mGluR skupini I.
Cistanche suplementi
Reference
1. Ferraguti, F.; Crepaldi, L.; Nicoletti, F. Metabotropni glutamat 1 receptor: trenutni koncepti i perspektive. Pharmacol. Rev. 2008, 60, 536–581.
2. Jakaria, M.; Park, S.-Y.; Haque, ME; Karthivashan, G.; Kim, I.-S.; Ganesan, P.; Choi, D.-K. Ozljeda izazvana neurotoksičnim agensom u modelu neurodegenerativne bolesti: Fokus na uključivanju glutamatnih receptora. Ispred. Mol. Neurosci. 2018, 11, 307.
3. Dingledine, R.; Borges, K.; Bowie, D.; Traynelis, SF Ionski kanali receptora glutamata. Pharmacol. Rev. 1999, 51, 7–61.
4. Pin, J.-P.; Galvez, T.; Prézeau, L. Evolucija, struktura i mehanizam aktivacije obitelji 3/C G-protein spregnutih receptora. Pharmacol. Ther. 2003, 98, 325–354.
5. Willard, SS; Koochekpour, S. Glutamat, glutamatni receptori i nizvodni signalni putovi. Int. J. Biol. Sci. 2013, 9, 948–959.
6. Gerber, U.; Gee, C.; Benquet, P. Metabotropni glutamatni receptori: Intracelularni signalni putovi. Curr. Opin. Pharmacol. 2007., 7, 56–61.
7. Pin, J.-P.; Duvoisin, R. Metabotropni glutamatni receptori: Struktura i funkcije. Neuropharmacology 1995, 34, 1–26.
8. Ribeiro, F.; Vieira, LB; Pires, RG; Olmo, RP; Ferguson, SS Metabotropni glutamatni receptori i neurodegenerativne bolesti. Pharmacol. Res. 2017., 115, 179–191.
9. Abdul-Ghani, MA; Valiante, TA; Carlen, PL; Pennefather, PS Metabotropni glutamatni receptori povezani s proizvodnjom IP3 posreduju u inhibiciji IAHP u neuronima nazubljenih zrnaca štakora. J. Neurophysiol. 1996, 76, 2691-2700.
10. Dhami, GK; Ferguson, SS Regulacija signalizacije metabotropnog glutamatnog receptora, desenzibilizacije i endocitoze. Pharmacol. Ther. 2006, 111, 260–271.
11. Schoepp, DD Otkrivanje funkcija presinaptičkih metabotropnih glutamatnih receptora u središnjem živčanom sustavu. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 299, 12–20.
12. Kang, Y.; Henchcliffe, C.; Verma, A.; Vallabhajosula, S.; On, B.; Kothari, PJ; Pryor, K.; Mozley, PD 18F-FPEB PET/CT pokazuje pojačanu regulaciju mGluR5 u Parkinsonovoj bolesti. J. Neuroimaging 2018, 29, 97–103.
13. Berg, D.; Godau, J.; Trenkwalder, C.; Eggert, K.; Csoti, I.; Storch, A.; Huber, H.; Morelli-Canelo, M.; Stamelou, M.; Ries, V.; et al. AFQ056 liječenje diskinezija izazvanih levodopom: rezultati 2 randomizirana kontrolirana ispitivanja. pon nered. 2011, 26, 1243–1250.
14. Armentero, M.-T.; Fancellu, R.; Nappi, G.; Bramanti, P.; Blandini, F. Dugotrajna blokada NMDA ili mGluR5 glutamatnih receptora smanjuje nigrostrijatnu degeneraciju dok inducira selektivne metaboličke promjene u krugovima bazalnih ganglija u modelu Parkinsonove bolesti kod glodavaca. Neurobiol. Dis. 2006, 22, 1–9.
15. Price, DL; Rockenstein, E.; Ubhi, K.; Phung, V.; MacLean-Lewis, N.; Askay, D.; Cartier, A.; Spencer, B.; Patrick, C.; Desplats, P.; et al. Promjene u ekspresiji i signalizaciji mGluR5 u bolesti Lewyjevih tjelešaca i transgenskim modelima alfa-sinukleinopatije - Implikacije za ekscitotoksičnost. PLoS ONE 2010, 5, e14020.
16. Zhang, Y.-N.; Fan, J.-K.; Gu, L.; Yang, H.-M.; Zhan, S.-Q.; Zhang, H. Metabotropni glutamatni receptor 5 inhibira upalu mikroglije izazvanu sinukleinom za zaštitu od neurotoksičnosti kod Parkinsonove bolesti. J. Neuroinflammation 2021, 18, 23.
17. Wang, W.-W.; Zhang, X.-R.; Zhang, Z.-R.; Wang, X.-S.; Chen, J.; Chen, S.-Y.; Xie, C.-L. Učinci antagonista mGluR5 na pacijente s Parkinsonovom bolešću s diskinezijom izazvanom L-Dopa: sustavni pregled i meta-analiza randomiziranih kontroliranih ispitivanja. Ispred. Neurosci starenja. 2018, 10, 262.
18. Crabbé, M.; Van der Perren, A.; Weerasekera, A.; Himmelreich, U.; Baekelandt, V.; Van Laere, K.; Casteels, C. Promijenjeni potencijal vezanja mGluR5 i koncentracija glutamina u 6-OHDA štakorskom modelu akutne Parkinsonove bolesti i diskinezije izazvane levodopom. Neurobiol. Starenje 2018, 61, 82–92.
20. Martin, LJ; Blackstone, CD; Huganir, RL; Price, DL Stanična lokalizacija metabotropnog glutamatnog receptora u mozgu štakora. Neuron 1992, 9, 259–270.
20. Abe, T.; Sugihara, H.; Nawa, H.; Shigemoto, R.; Mizuno, N.; Nakanishi, S. Molekularna karakterizacija novog metabotropnog glutamatnog receptora mGluR5 spojenog na inozitol fosfat/Ca2 plus prijenos signala. J. Biol. Chem. 1992, 267, 13361-13368.
21. Hubert, GW; Paquet, M.; Smith, Y. Diferencijalna substanična lokalizacija mGluR1a i mGluR5 u štakora i majmuna Substantia Nigra. J. Neurosci. 2001., 21, 1838–1847.
23. Shigemoto, R.; Nomura, S.; Ohishi, H.; Sugihara, H.; Nakanishi, S.; Mizuno, N. Imunohistokemijska lokalizacija metabotropnog glutamatnog receptora, mGluR5, u mozgu štakora. Neurosci. Lett. 1993., 163, 53–57.
23. Romano, C.; Šesma, MA; McDonald, CT; O'Malley, K.; Van den Pol, AN; Olney, JW Distribucija imunoreaktivnosti metabotropnog glutamatnog receptora mGluR5 u mozgu štakora. J. Comp. Neurol. 1995, 355, 455–469.
24. Bhattacharyya, S. Insajderska priča o grupi I metabotropnih glutamatnih receptora (mGluRs). Int. J. Biochem. Cell Biol. 2016, 77, 205–212.
25. Catania, MV; Landwehrmeyer, GB; Testa, C.; Standaert, D.; Penney, J.; Young, A. Metabotropni glutamatni receptori različito su regulirani tijekom razvoja. Neuroscience 1994, 61, 481–495.
26. Lopez-Bendito, G.; Shigemoto, R.; Fairén, A.; Luján, R. Diferencijalna distribucija metabotropnih glutamatnih receptora skupine I tijekom kortikalnog razvoja štakora. Cereb. Cortex 2002, 12, 625–638.
27. Romano, C.; van den Pol, AN; O'Malley, KL Poboljšana rana razvojna ekspresija metabotropnog glutamatnog receptora mGluR5 u mozgu štakora: Protein, varijante spajanja mRNA i regionalna distribucija. J. Comp. Neurol. 1996, 367, 403–412.
28. Martínez-Galán, JR; López-Bendito, G.; Luján, R.; Shigemoto, R.; Fairén, A.; Valdeolmillos, M. Cajal-Retziusove stanice u ranom postnatalnom mišjem korteksu selektivno izražavaju funkcionalne metabotropne glutamatne receptore. Eur. J. Neurosci. 2001., 13, 1147–1154.
30. Luján, R.; Nusser, Z.; Roberts, JDB; Shigemoto, R.; Somogyi, P. Perisinaptički položaj metabotropnih glutamatnih receptora mGluR1 i mGluR5 na dendritima i dendritskim bodljama u hipokampusu štakora. Eur. J. Neurosci. 1996, 8, 1488–1500.
30. Bhave, G.; Karim, F.; Carlton, SM; Iv, RWG Metabotropni glutamatni receptori periferne skupine I moduliraju nocicepciju kod miševa. Nat. Neurosci. 2001., 4, 417–423.
31. Zhang, Y.; Chen, K.; Sloan, SA; Bennett, ML; Scholze, AR; O'Keeffe, S.; Phatnani, HP; Guarnieri, P.; Caneda, C.; Ruderisch, N.; et al. Baza podataka transkriptoma RNA-sekvenciranja i spajanja glije, neurona i vaskularnih stanica cerebralnog korteksa. J. Neurosci. 2014, 34, 11929–11947.
33. Tsuchiya, D.; Kunishima, N.; Kamiya, N.; Jingami, H.; Morikawa, K. Strukturni prikaz jezgri za vezanje liganda metabotropnog glutamatnog receptora u kompleksu s antagonistom i glutamatom i Gd 3 plus. Proc. Natl. Akad. Sci. SAD 2002, 99, 2660–2665.
33. Wu, H.; Wang, C.; Grgur, KJ; Han, GW; Cho, HP; Xia, Y.; Niswender, CM; Katritch, V.; Meiler, J.; Čerezov, V.; et al. Struktura GPCR metabotropnog glutamatnog receptora 1 klase C vezanog za alosterički modulator. Znanost 2014, 344, 58–64.
34. Doré, AS; Okrasa, K.; Patel, JC; Serranovega, MJ; Bennett, KA; Cooke, RM; Errey, JC; Jazayeri, A.; Khan, S.; Tehan, B.; et al. Struktura transmembranske domene metabotropnog glutamatnog receptora 5 klase C GPCR. Nat. Cell Biol. 2014, 511, 557–562.
35. Burgueño, J.; Enrich, C.; Canela, EI; Mallol, J.; Lluis, C.; Franco, R.; Ciruela, F. Metabotropni glutamatni receptor tipa 1 nalazi se u frakcijama plazma membrane niske gustoće bogatim kaveolinom. J. Neurochem. 2003, 86, 785–791.
37. Francesconi, A.; Kumari, R.; Zukin, RS Regulacija prometa i signalizacije metabotropnih glutamatnih receptora grupe I kaveolarnim/lipidnim putem. J. Neurosci. 2009, 29, 3590–3602.
38. Kumari, R.; Castillo, C.; Francesconi, A. Signalizacija ovisna o agonistu putem metabotropnih glutamatnih receptora skupine I regulirana je povezanosti s lipidnim domenama. J. Biol. Chem. 2013, 288, 32004–32019.
38. Hermans, E.; Challiss, J. Strukturalna, signalna i regulatorna svojstva grupe I metabotropnih glutamatnih receptora: prototipska obitelj C G-protein spregnutih receptora. Biochem. J. 2001, 359, 465–484.
39. Lu, W.-Y.; Xiong, Z.-G.; Lei, S.; Orser, BA; Dudek, E.; Browning, MD; Macdonald, JF G-protein spregnuti receptori djeluju preko protein kinaze C i Src za regulaciju NMDA receptora. Nat. Neurosci. 1999, 2, 331–338.
40. Alagarsamy, S.; Marino, MJ; Rouse, ST; Gereau, R.; Heinemann, SF; Conn, PJ Aktivacija NMDA receptora poništava desenzibilizaciju mGluR5 u prirodnim i rekombinantnim sustavima. Nat. Neurosci. 1999, 2, 234–240.
42. Heidinger, V.; Manzerra, P.; Wang, XQ; Strasser, U.; Yu, SP; Choi, DW; Behrens, MM Metabotropnim glutamatnim receptorom 1-inducirana pojačana regulacija struje NMDA receptora: posredovanje putem kinaznog puta obitelji Pyk2/Src u kortikalnim neuronima. J. Neurosci. 2002, 22, 5452–5461.
42. Tu, JC; Xiao, B.; Yuan, JP; Lanahan, AA; Leoffert, K.; Li, M.; Linden, DJ; Worley, PF Homer veže novi motiv bogat prolinom i povezuje metabotropne glutamatne receptore grupe 1 s IP3 receptorima. Neuron 1998, 21, 717–726.
43. Tu, JC; Xiao, B.; Naisbitt, S.; Yuan, JP; Petralia, RS; Brakeman, P.; Doan, A.; Aakalu, VK; Lanahan, AA; Sheng, M.; et al. Spajanje mGluR/Homer i PSD-95 kompleksa pomoću obitelji Shank proteina postsinaptičke gustoće. Neuron 1999, 23, 583–592.
44. Rong, R.; Ahn, J.-Y.; Huang, H.; Nagata, E.; Kalman, D.; Kapp, JA; Tu, J.; Worley, PF; Snyder, SH; Ye, K. Pojačivač PI3 kinaze — Homerov kompleks povezuje mGluR1 s PI3 kinazom, sprječavajući apoptozu neurona. Nat. Neurosci. 2003, 6, 1153–1161.
45. Hou, L.; Klann, E. Aktivacija fosfoinozitidne 3-kinaze-akt-cilje sisavaca signalnog puta rapamicina potrebna je za dugotrajnu depresiju ovisnu o metabotropnom glutamatnom receptoru. J. Neurosci. 2004, 24, 6352–6361.
47. Aramori, I.; Nakanishi, S. Transdukcija signala i farmakološke karakteristike metabotropnog glutamatnog receptora, mGluRl, u transficiranim CHO stanicama. Neuron 1992, 8, 757–765.
48. Mao, L.; Yang, L.; Tang, Q.; Samdani, S.; Zhang, G.; Wang, JQ Scaffold protein Homer1b/c povezuje metabotropni glutamatni receptor 5 s kaskadama protein kinaze reguliranim izvanstaničnim signalom u neuronima. J. Neurosci. 2005, 25, 2741–2752.
49. Nicodemo, AA; Pampillo, M.; Ferreira, LT; Dale, LB; Cregan, T.; Ribeiro, FM; Ferguson, SS Pyk2 odvaja signaliziranje metabotropnog glutamatnog receptora G proteina, ali olakšava aktivaciju ERK1/2. Mol. Mozak 2010, 3, 4.
49. Balazs, R. Trofički učinak glutamata. Curr. Vrh. Med. Chem. 2006, 6, 961–968.
51. Biber, K.; Laurie, DJ; Berthele, A.; Sommer, B.; Tölle, TR; Gebicke-Härter, P.-J.; Van Calker, D.; Boddeke, HWGM ekspresija i signaliziranje grupe I metabotropnih glutamatnih receptora u astrocitima i mikrogliji. J. Neurochem. 1999, 72, 1671–1680.
52. Miller, S.; Romano, C.; Cotman, CW. Povećanje faktora rasta metabotropnog glutamatnog receptora povezanog s fosfoinozitidom u kortikalnim astrocitima. J. Neurosci. 1995, 15, 6103-6109.
53. Pasti, L.; Volterra, A.; Pozzan, T.; Carmignoto, P. Intracelularne oscilacije kalcija u astrocitima: vrlo plastičan, dvosmjeran oblik komunikacije između neurona i astrocita In situ. J. Neurosci. 1997, 17, 7817-7830.
53. Niswender, CM; Conn, PJ Metabotropni glutamatni receptori: fiziologija, farmakologija i bolest. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2010, 50, 295–322.
55. Servitja, J.-M.; Masgrau, R.; Sarri, E.; Picatoste, F. Metabotropni glutamatni receptori grupe I posreduju u stimulaciji fosfolipaze D u astrocitima uzgojenim u štakorima. J. Neurochem. 1999, 72, 1441–1447.
55. Peavy, RD; Conn, PJ Fosforilacija mitogenom aktivirane protein kinaze u kultiviranoj kortikalnoj gliji štakora stimulacijom metabotropnih glutamatnih receptora. J. Neurochem. 1998, 71, 603–612.
56. Byrnes, KR; Stoica, B.; Loane, D.; Riccio, A.; Davis, M.; Faden, AI Aktivacija metabotropnog glutamatnog receptora 5 inhibira upalu i neurotoksičnost povezanu s mikroglijom. Glia 2009, 57, 550–560.
58. Iacovelli, L.; Bruno, V.; Salvatore, L.; Melchiorri, D.; Gradini, R.; Caricasole, A.; Barletta, E.; De Blasi, A.; Nicoletti, F. Nativni metabotropni glutamatni receptori skupine III povezani su s putevima protein kinaze/fosfatidilinozitol-3-kinaze aktivirane mitogenom. J. Neurochem. 2002., 82, 216–223.
59. Krupnick, JG; Benović, JL Uloga receptorskih kinaza i arestina u G proteinu – regulacija povezanih receptora. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1998, 38, 289–319.
60. Kelly, E.; Bailey, C.; Henderson, G. Agonist-selektivni mehanizmi desenzibilizacije GPCR-a. Br. J. Pharmacol. 2008, 153, S379-S388.
60. Ferguson, SS Koncepti koji se razvijaju u endocitozi receptora vezanih za G protein: uloga u desenzibilizaciji i signalizaciji receptora. Pharmacol. Rev. 2001, 53, 1–24.
62. Francesconi, A.; Duvoisin, RM Suprotni učinci protein kinaze C i protein kinaze A na signaliziranje metabotropnog glutamatnog receptora: Selektivna desenzibilizacija puta inozitol trisfosfat/Ca 2 plus fosforilacijom domene spajanja proteina receptora G. Proc. Natl. Akad. Sci. SAD 2000, 97, 6185–6190.
62. Gereau, RW; Heinemann, SF Uloga fosforilacije protein kinaze C u brzoj desenzibilizaciji metabotropnog glutamatnog receptora. Neuron 1998, 20, 143–151.
63. Minakami, R.; Jinnai, N.; Sugiyama, H. Fosforilacija i vezanje kalmodulina metabotropnog glutamatnog receptora podtipa 5 (mGluR5) su antagonisti in vitro. J. Biol. Chem. 1997, 272, 20291-20298.
64. Dale, LB; Bhattacharya, M.; Anborgh, PH; Murdoch, B.; Bhatia, M.; Nakanishi, S.; Ferguson, SS G Protein-coupled Receptor Kinase-posredovana desenzibilizacija metabotropnog glutamatnog receptora 1A štiti od stanične smrti. J. Biol. Chem. 2000, 275, 38213–38220.
65. Dale, LB; Babwah, AV; Bhattacharya, M.; Kelvin, DJ; Ferguson, SS Prostorno-vremenski obrazac oscilacija inozitola 1,4,5-trifosfata, kalcija i protein kinaze C posredovan metabotropnim glutamatnim receptorima: fosforilacija receptora ovisna o protein kinazi C nije potrebna. J. Biol. Chem. 2001, 276, 35900-35908.
67. Sorensen, SD; Conn, P. G protein-spregnute receptorske kinaze reguliraju funkciju i ekspresiju metabotropnog glutamatnog receptora 5. Neuropharmacology 2003, 44, 699–706.
68. Ribeiro, F.; Ferreira, LT; Paquet, M.; Cregan, T.; Ding, Q.; Gros, R.; Ferguson, SS O fosforilaciji neovisna regulacija desenzibilizacije i internalizacije metabotropnog glutamatnog receptora 5 putem G protein-spregnute receptorske kinaze 2 u neuronima. J. Biol. Chem. 2009, 284, 23444–23453.
69. Sallese, M.; Salvatore, L.; D'Urbano, E.; Sala, G.; Storto, M.; Launey, T.; De Blasi, A.; Nicoletti, F.; Knopfel, T. G-protein spregnuta receptorska kinaza GRK4 posreduje u homolognoj desenzibilizaciji metabotropnih glutamatnih receptora. FASEB J. 2000, 14, 2569–2580.
70. Yamasaki, T.; Fujinaga, M.; Kawamura, K.; Furutsuka, K.; Nengaki, N.; Shimoda, Y.; Shiomi, S.; Takei, M.; Hashimoto, H.; Yui, J.; et al. Dinamičke promjene u striatalnom mGluR1, ali ne i mGluR5 tijekom patološke progresije Parkinsonove bolesti u ljudskih alfa-sinuklein A53T transgenih štakora: Multi-PET studija snimanja. J. Neurosci. 2016, 36, 375–384.
Shofiul Azam 1,† , Md. Jakaria 1,2,†, JoonSoo Kim 1, Jaeyong Ahn 1, In-Su Kim 3,* i Dong-Kug Choi 1,3,*
1 Department of Applied Life Science, Graduate School, BK21 Program, Konkuk University, Chungju 27478, Korea; shofiul_azam@hotmail.com (SA); md.jakaria@florey.edu.au (MJ); kgfdkr@gmail.com (JK); neverland072@kku.ac.kr (JA)
2 Istraživački centar za demenciju u Melbourneu, Institut Florey za neuroznanost i mentalno zdravlje, Sveučilište u Melbourneu, Parkville, VIC 3052, Australija
3 Odjel za biotehnologiju, Fakultet za biomedicinske i zdravstvene znanosti, Istraživački institut za upalne bolesti (RID), Sveučilište Konkuk, Chungju 27478, Koreja
* Dopisivanje: kis5497@hanmail.net (I.-SK); choidk@kku.ac.kr (D.-KC); Tel.: plus 82-43-840-3905 (I.-SK); plus 82-43-840-3610 (D.-KC); Faks: plus 82-43-840-3872 (D.-KC)
† Ovi su autori jednako pridonijeli ovom radu.
