Grupa I MGluR u terapiji i dijagnostici Parkinsonove bolesti: Fokus na MGluR5 podtip 2. dio

Grupa I mGluRs u Parkinsonovoj bolesti

Promjene u osnovnoj signalizaciji

mGluR skupine I imaju različite uloge i funkcije u mozgu, koje nisu dobro opisane, posebno u patologiji bolesti kao što je PD. Snimanje pozitronskom emisijskom tomografijom (PET) kroničnog PD štakorskog striatuma pokazalo je prolazno povećanu ekspresiju mGluR1, ali ne i mGluR5, koja se dramatično smanjivala s progresijom bolesti [70]. Osim toga, dinamičke promjene u mGluR1 tijekom progresije bolesti koreliraju s regulacijom strijatalnog transportera dopamina, što ukazuje na korelaciju s patološkim smanjenjem opće motoričke aktivnosti. Dokazi sugeriraju da neurotransmisija posredovana mGluR5- povećava PD i dovodi do diskinezije (LID) izazvane levodopom (L-DOPA); LID bi mogao biti rezultat aberantne neuralne plastičnosti povezane s dopaminom u glutamatnim kortikostriatalnim sinapsama u stratumu [71].

Potencijal vezanja mGluR5 receptora opažen je u opadanju u bilateralnom caudatus-putamenu (CP), ipsilateralnom motornom korteksu i somatosenzornom korteksu, na kraju iu PD i LID patologiji. Međutim, 6-štakori PD-a izazvani 6-OHDA nisu pokazali nikakve značajne promjene u potencijalu vezanja mGluR5 u tim regijama nakon tretmana L-DOPA [18]. Liječenje L-DOPA-om znatno je povećalo unos mGluR5 u kontralateralnom motornom korteksu i somatosenzornom korteksu i utvrđeno je da je pozitivno povezan s abnormalnim nehotičnim pokretima. Međutim, akutna regulacija mGluR5 u kortikalnim astrocitima uzrokuje oscilatorni Ca^{2 plus}i sinaptičko oslobađanje neurotransmitera. Određene promjene u Ca2 plus signalizaciji mogu dovesti do interakcije između mGluR5 i NMDA receptora; očito je u hipokampusu štakora da mGluR5 pojačava fosforilaciju NR2B [72]. Ovi dokazi sugeriraju da negativna alosterička modulacija mGluR5 ili bilo kojeg mGluR iz skupine I može pružiti simptomatsko ublažavanje Parkinsonove bolesti smanjenjem prekomjerne stimulacije jezgri bazalnih ganglija.

Kliknite ovdje da biste saznaliučinci Cistanchei kupitiekstrakt Cistanche

Interakcija sa -Synuclein

Agregacija oligomernih S vrsta, sinaptička disfunkcija i naknadna smrt neuronskih stanica ključna su patofiziološka značajka sinukleinopatije, uključujući PD, koja je poznata, ali točan molekularni mehanizam ili priroda toksičnosti tijekom agregacije nisu jasni. Nedavne studije povezane s PD-om koncentriraju se na izvanstanične topive S oligomere zbog njihove ključne uloge u patogenezi i napredovanju PD-a. Sada se pretpostavlja da se S oslobađa i širi između neurona na prionski način [73], tako da različite vrste S (monomeri, multimeri, oligomeri i fibrili) dobivaju pristup izvanstaničnom prostoru, a njihovo postsinaptičko djelovanje oštećuje neuronsku komunikaciju i plastičnost. U suprotnosti s ovom hipotezom, nedavna studija je pokazala da PrPC igra ulogu vezanja na površinu stanice povezanu s proteinskim agregatima bogatim listovima [16,74,75], točno topivim oligomernim S preko NMDAR aktivacije, izazvane mGluR5 [73]. Oligomerne vrste S stupaju u interakciju s PrPC putem mGluR5, aktiviraju kinazu obitelji Src tirozin kinaze (SFK) i NMDAR2B i uzrokuju sinaptičku disfunkciju [73]. Stoga bi ih blokada mGluR5-posredovane NMDAR fosforilacije mogla spasiti od sinukleinopatija usklađivanjem sinaptičkih i kognitivnih funkcija.

Suprotno tome, selektivna modulacija razgradnje mGluR5 i njegove unutarstanične signalizacije pokazala je zaštitu od neurotoksičnosti S u mikrogiji. mGluR5, ali ne mGluR3, selektivno se veže za S na N-terminalnoj regiji. Ova interakcija potiče lizosomalnu degradaciju mGluR5 i ukida neuroupalu posredovanu S. Liječenje mGluR5 agonistom CHPG, a ne antagonistom MTEP, spasilo ih je od S-inducirane mikroglijalne aktivacije i otpuštanja citokina smanjenjem nuklearnog faktora κB (p65) i TNF-aktivacije [16, 76] (Slika 3). Iako je još uvijek zajamčeno da aktivacija ili deaktivacija mGluR5 u specifičnim moždanim stanicama ili regijama može zaštititi neuronalnu citotoksičnost, potvrđeno je da kompleks mGluR5- S ima ključnu ulogu u patologiji PD-a i disocijaciji ovog kompleksa mogli modificirati patogenost.

Modulacija apoptotičkog signaliziranja

Kao što smo pregledali u prethodnom odjeljku, prijenos signala skupine I mGluRs ima raznoliku ulogu u neurogenezi, proliferaciji neuralnih progenitorskih stanica, diferencijaciji i zaštiti. Suprotno tome, i genetsko i farmakološko blokiranje mGluR-a skupine I negativno utječe na rast i preživljavanje progenitorskih stanica kore, hipokampusa i strijatuma [77]. Aktivacija mGluR5 također je pospješila preživljavanje granularnih stanica malog mozga [78] i povećala oslobađanje derivata topljivog -amiloidnog prekursora proteina (APP) iz korteksa i hipokampusa koji štiti od neurotoksičnosti u AD [79].

Iako je aktivacija mGluR5 bila važna za preživljavanje i proliferaciju neurona, prekomjerna aktivacija glutamatergičke transmisije potiče gubitak dopaminergičkih neurona. Stoga je selektivna modulacija ovog ekscitatornog neurotransmitera predložena kao obećavajući cilj u PD-u. Budući da je mGluR5 široko raspoređen po bazalnim ganglijima, pokazalo se da selektivni antagonizam ovog receptora MPEP/MTEP ili negativnih alosteričnih modulatora (NAM) potiče neuroprotekciju kod PD [80]. Utvrđeno je da selektivna modulacija mGluR-ova skupine I inhibira gubitak dopaminergičkih neurona uzrokovan otrovima ili stresom iz okoliša putem modulacije fosforilacije PI3K i JNK [81]. Specifična modulacija mGluR5 putem liganda povezanog s transmembranskim regulatorom vodljivosti (CAL) može spriječiti rotenonom induciranu neuronalnu apoptozu u PD-u putem AKT i ERK1/2 fosforilacije [80]. Ove studije sugeriraju da bi selektivna modulacija, ali ne i blokada, mGluR skupine I mogla zaštititi od apoptotičke stanične smrti kod PD-a. Sukladno tome, studija je potvrdila da se pokazalo da nokaut mGluR5 inhibira smrt astrocita izazvanu nedostatkom kisika i glukoze, ali ne štiti od nekrotične stanične smrti [82]. Kao odgovor na nedostatak kisika i glukoze, mGluR5 stimulira G q/11 i aktivira nizvodni PLC, koji je u interakciji s IP3. Ova interakcija rezultira povećanom razinom intracelularnog Ca2 plus otpuštanjem i staničnom smrću. Za zaštitu od apoptotičke stanične smrti posredovane mGluR5-, blokada mGluR5 selektivnim antagonistom MPEP/MTEP pokazala je dostatnu zaštitu od apoptotičke stanične smrti kortikalnih astrocita [81]. Povećanje mGluR5 selektivno regulira apoptozu putem PLC-a i povećava intracelularni Ca2 plus. Dodatno, ciljanje aktivacije mGluR5 i interakcije mGluR5-Homer moglo bi spriječiti ovaj scenarij moduliranjem intracelularnog otpuštanja Ca2 plus i astrocitne apoptoze.

Prvenstveno, inhibicija aktivacije kaspaze sprječava staničnu apoptozu; međutim, nedavno je uočeno da inhibicija apoptoze ovisne o kaspazi pomiče put programirane stanične smrti prema nekrozi [83]. Nekroza je neregulirani oblik stanične smrti karakteriziran bubrenjem i prekidom stanice [84]. Međutim, regulirana verzija nekroze je nekroptoza, regulirana specifičnim podražajem kao što je RIP1 kinaza ili MLKL. Iako odnos između aktivacije ili inhibicije metabotropnog glutamatnog receptora i nekroze još nije utvrđen, aktivacija mGluR skupina II/III pokazala je neuroprotekciju putem inhibicije nekroptoze [85]. I ortostatski agonist i PAM mGluR II/III modulirane aktivacije kaspaze-3 smanjili su nekrotične jezgre i poboljšali pro-preživljavanje ERK1/2 fosforilacije MPP plus-tretirane diferencirane SH-SY5Y dopaminergičke stanice modela PD. Inhibiranje skupine I i stimuliranje skupine II/III moglo bi biti korisno za poboljšanje motoričkih simptoma kod PD-a i smanjenu dopaminergičku neurodegeneraciju u substantia nigra [86,87]. Stoga se nagađa da mGluR skupine I igra neku ulogu u nekroptozi, što još nije procijenjeno.

Cistanche pilule

Neuroimaging mGluR-a skupine I za dijagnostiku i terapijski razvoj

Progresija PD-a značajno fluktuira ekspresiju receptora glutamata. Stoga bi specifična skupina I mGluR marker mogla prikazati progresiju PD-a od stadija do stadija, što bi moglo pomoći u razvoju terapije. Na primjer, longitudinalna pozitronska emisijska tomografija (PET) pomoću [11C]ITDM (N-[4-[6-(izopropilamin) pirimidin-4-il]-1,{{ 8}}tiazol- 2-il]-N-metil-4-[11C]metilbenzamid) i (E)-[11C]ABP688 [3-(6-metil piridin{{ 19}} iletinil)-cikloheksan-2-enon-(E)-0-[11C] metiloksim] ligandi za mGluR1 odnosno mGluR5 pokazali su dramatične promjene u vrijednostima strijatalnog nezamjenjivog veznog potencijala (BPND) oba receptora s progresijom PD [70]. Analizom strijatalnih vrijednosti BPND za oba receptora otkriveno je da se mGluR1, a ne mGluR5, privremeno povećava na ranoj pojavi simptoma PD i opada s patološkim napredovanjem bolesti. Nadalje, ovo smanjenje strijatalnog mGluR1 povezano je s oslabljenom općom motoričkom aktivnošću. Međutim, druga studija [12] koristila je i DAT agens za snimanje [11C]PE2i i mGluR5 antagonist [18F]FPEB. Izvijestili su da su DAT markeri bolji alati za dijagnosticiranje PD-a, dok se zajedno s mGluR5 markerima može objasniti regionalna abnormalnost neurotransmitera dok se ispitivanjem radioligandima kao što su [11C]ABP688 ili [18F]FPEB može mjeriti dostupnost i interakcija s mGluR5 [88] . Iako su ove studije pokazale potencijalnu primjenu glutamatergičkih markera u dijagnozi PD-a, mjerenje stvarnih bioloških razlika pomoću njih još uvijek predstavlja problem. Na primjer, [18F]FPEB pokazao je razrijeđeni dorzalni striatum mGluR5, ali koncentriran u ventralnom striatumu u stvarnosti, što je obrnuto. To jamči daljnje istraživanje mGluR5 markera kako bi se pretvorili u potencijalne biomarkere.

Neuroimaging bi mogao identificirati specifična preferencijalna vezna mjesta koja bi mogla otkriti novu farmakološku metu. Autoradiografska studija upotrebom radioliganda [3H]AZD9272 otkrila je fenobam, selektivni antagonist mGluR5, potencijal vezivanja ventralnog striatum-blijedi-talamički krug [89]. Poput AZD9272, fenobam je tijekom kliničkih ispitivanja također pokazao fenomene slične psihozi [85], povezane s oba spoja koji se vežu na različite regije mozga. To bi potencijalno moglo pomoći u razumijevanju patofiziologije psihotičnih poremećaja poput shizofrenije i identificiranju novih antipsihotičkih tretmana.

Štoviše, mGluR5 tragači su dijagnostički alati koji bi mogli otkriti njihovu povezanost s drugim bolestima motoričke disfunkcije kao što je LID. PET snimanje s [18F]FPEB pokazalo je brzi unos mGluR5 u regiji caudatus-putamen nakon liječenja levodopom koje je uzrokovalo abnormalno nevoljno kretanje [18].

Iako su mnogi antagonisti mGluR5 receptora uspješno korišteni za označavanje mGluR5 in vitro, PET markeri in vivo nisu ispunili očekivanja. Do neuspjeha je došlo zbog visokog nespecifičnog vezanja, nepovoljne kinetike unosa u mozak i/ili ograničene metaboličke stabilnosti. Na primjer, [18F]FPEB je pokazao slabiji potencijal vezivanja od DAT tragača [11C]PE2i tijekom dijagnoze mozga pacijenata s PD [12]. Kroz uvođenje je napravljeno nekoliko mGluR5 PET markera za kliničko ispitivanje, naime [18F]FPEB, [18F]FPEP, [18F]SP203, [11C]MPEP i [11C]ABP688. Ipak, nekoliko čimbenika ograničava široku upotrebu sredstava za snimanje ljudskog mozga, na primjer, kratki fizički poluživot ugljika-11 (t1/2=20 min). Među ostalim čimbenicima, CNS PET ligandi najviše ovise o kinetici mozga i in vivo metabolizmu, tako da vjerojatnost uspjeha ovisi o poboljšanju ovih kriterija. Do sada su radioligandi mGluR5 pokazali svoju veliku korisnost u karakterizaciji patologije bolesti i programima razvoja lijekova. Bez sumnje, mGluR5 PET ligandi su nove mete za otkrivanje nekoliko pitanja psihijatrijskih i neuroloških bolesti gdje je mGluR5 hipotetski uključen.

Cistanche

Nove terapije i potencijalni ciljevi skupine I mGluR u terapiji PD

Budući da su mGluR1 i mGluR5 široko eksprimirani u strukturama bazalnih ganglija, posebno na postsinaptičkim mjestima [90], a visoka ekspresija mGluR1 receptora može se naći u globus pallidum (GP), substantia nigra pars reticulate (SNr) i striatumu, stoga bi mogli biti uključeni u patogenezu PD-a. Studija je pokazala da antagonizam mGluR1 korištenjem negativnih alosteričnih modulatora (NAM) nije smanjio LID kod PD-a; samo blokiranje mGluR5 pokazalo je obećavajuće smanjenje diskinezije [91]. Neka su istraživanja također pokazala da korištenje mGluR5 NAM. kao 2-metil-6-(feniletinil)-piridin (MPEP), mavoglurant, dipraglurant, fenobam i 3-((2-metil-4-tiazolil)etinil )piridina (MTEP), pokazalo se da poboljšavaju motoričke nedostatke kod PD životinja [8,91,92]. Prijavljeno je da fenobam i AZD9272 izazivaju nuspojave slične psihozi. Varnas i sur. (2020.) izvijestili su iz PET studije ljudskog mozga da se oba antagonista vežu na monoaminooksidazu-B (MAO-B), što otkriva novo razumijevanje nuspojava sličnih psihozama i može stvoriti nove modele za patofiziologiju psihoze [93]. ]. Liječenje MPEP-om značajno je ublažilo akineziju kod glodavaca izazvanih 6-hidroksidopaminom (6-OHDA) i smanjilo LID kod majmuna tretiranih MPTP-om [94,95]. Utvrđeno je da kronično liječenje MPEP-om u PD majmuna liječenih MPTP-om tijekom 1 mjeseca inhibira LID [96]. Primjena MTEP-a također je pokazala značajno smanjenje diskinezije u majmuna liječenih MPTP-om [95] i štakora s 6-OHDA lezijom [97]. Nekoliko studija s različitim drugim NAM-ovima kao što su mavoglurant [98], dipraglurant [99] i fenobam [100] također je izvijestilo o sličnom antiparkinsonizmu i smanjenju LID-a L-DOPA-e u različitim modelima PD-a. Pokazalo se da kronično liječenje MPEP-om smanjuje gubitak DA neurona i sprječava mikroglijalnu aktivaciju u SNpc štakora tretiranih 6-OHDA ili MPTP-om [101,102]. Štoviše, objavljeno je da lokalna infuzija MTEP-a u striatumu smanjuje 6-OHDA-induciranu aktivaciju ERK1/2 signalizacije koja je povezana s diskinezijom [103]. Različiti antagonisti mGluR5, uključujući AFQ056 (mavoglurant) i ADX-48621 (dipraglurant), trenutno se testiraju na ljudima kao lijekovi protiv diskinetike. Ti se lijekovi dobro podnose i još uvijek nije prijavljeno da pogoršavaju motoričke simptome PD-a [104], što je ohrabrujuće i podupire daljnje proučavanje i razvoj spojeva srodnih mGluR5- kao potencijalnih neuroprotektivnih lijekova u PD-u.

Regulacija autofagije

Grupa I mGluR potencijalni su regulatori nekoliko autofagičnih signalnih pretvarača koji pridonose patofiziologiji neurodegenerativnih bolesti kao što su AD i HD. Međutim, uloga članova ove mGluR skupine još nije procijenjena u PD modelu; stoga smo u ovom odjeljku istražili nekoliko potencijalnih meta koje bi mogle zanimati terapeutski razvoj temeljen na autofagiji posredovan mGluR-om. Optineurin je multifunkcionalni procesorski protein stanične mreže koji regulira promet membranom, upalni odgovor i autofagiju, a autofagičnu signalizaciju posredovanu mGluR5- regulira optineurin [105]. mGluR5 spaja se s kanonskim G q/11 i aktivira autofagijski mehanizam putem puteva mTOR/ULK1 i GSK3 /ZBTB16. U ovom procesu, mGluR5 potiče intracelularni Ca2 plus -influks i signalizira ERK1/2; zanimljivo, optineurin regulira aktivaciju puta Ca2 plus i mTOR/ULK1 i GSK3 /ZBTB16 posredovanu mGluR5-. Iako je preslušavanje između optineurina i mGluR5 i njihov doprinos patologiji neurodegenerativne bolesti sada poznato [105], nizvodno signaliziranje ostaje uglavnom nepoznato.

Osim toga, dugotrajna uporaba mGluR5 NAM (CTEP) oslabila je aktivaciju kaspaze-3, gubitak neurona i apoptozu u heterozigotnim i homozigotnim knock-in HD modelima miševa [106], što se dogodilo aktivacijom GSK3 /ZBTB 16-posredovana autofagija. Inhibicija mGluR5 slabi kinazu ULK1 povezanu s biogenezom autofagosoma i povećava faktor autofagije ATG13 i Beclin1. Osim toga, inhibicija mGluR5 pomoću CTEP-a smanjuje nenormalnu fosforilaciju PI3K/Akt/mTOR signalne kaskade [107] koja potiče aktivnost ULK1 i autofagiju. Antagonizam mGluR5 putem selektivnog NAM-a (CTEP) potiče čišćenje agregiranog proteina aktivacijom autofagije i olakšava CREB-posredovanu ekspresiju BDNF-a u mozgu, potičući preživljavanje neurona i smanjujući apoptozu. Osim toga, pokazalo se da kronična uporaba CTEP-a tijekom 24 tjedna smanjuje opterećenje A u mišjem hipokampusu i korteksu APPswe/PS1∆E9; međutim, CTEP nakon 36 tjedana postao je neučinkovit [108]. Odraz te mutacije na APP u uznapredovalom stadiju bolesti mogao bi promijeniti ekspresiju mGluR5 i mGluR5-posredovanu ZBTB16 i mTOR signalizaciju u mozgu. Inhibicija mGluR5 i naknadna fosforilacija mTOR-a također bi mogla ublažiti upalne odgovore smanjenjem ekspresije IL-1 što bi moglo biti u korelaciji s aktivacijom autofagije [109].

Os crijeva-mozak

Braak i sur. (2003.) [110] pretpostavili su da se S patologija može proširiti iz crijeva u mozak i da živac vagus igra ključnu ulogu u tom procesu. Studija je pokazala da je injekcija S u duodenum i mišićni sloj pilorusa dovela do nakupljanja S u dorzalnoj motoričkoj jezgri i kasnije se proširila u kaudalne dijelove stražnjeg mozga, locus coeruleus, bazolateralnu amigdalu i SNpc [111]. Antagonizam mGluR5 (prema MPEP) značajno utječe na periferni aferentni završetak želučanog vagalnog kruga [111]. Stoga bi ih potiskivanje primarnih senzornih završetaka putem antagonista mGluR5 moglo spasiti od S-patije i povezane neurodegeneracije i poremećaja u ponašanju.

Cistanche suplementi

Zaključci

Temeljno istraživanje neurobiologije mGluR usmjerilo je identifikaciju nekoliko vodećih spojeva za liječenje ND-a. Tijekom proteklih desetljeća provedena su napredna istraživanja kako bi se identificirali selektivni alosterički ligandi i modulatori mGluR-a, otkrivajući prevalenciju i sposobnost pristranog agonizma i modulacije ovog receptora. Međutim, ulogu mGluR signalnih putova koji mogu razlikovati terapijske i štetne učinke potrebno je dodatno istražiti. Bolje razumijevanje pristranog, kanonskog ili nekanonskog signaliziranja mGluR-a moglo bi olakšati racionalan dizajn lijeka koji bi preferencijalno modulirao putove povezane s pozitivnim terapijskim ishodima, a istovremeno izbjegavao neželjene učinke izvan cilja.

Patogeneza PD smanjuje dopaminergičku neurotransmisiju, dok u bazalnim ganglijima glutamatergička signalizacija povećava oslobađanje dopamina u SNpc regiji kao kompenzacijski mehanizam. Međutim, prekomjerno oslobađanje glutamata hiperaktivacijom glutamatnih receptora moglo bi biti patogeno za PD mozak. Pretjerana aktivacija NMDAR-a dovela je do povećanja Ca^{2 plus}priljev i povećana proizvodnja ROS-a, pogoršavajući patogenezu PD-a. S obzirom na strategiju liječenja PB-a, do sada je nadomjesna dopamina zlatni standard, iako stopa uspješnosti nije idealna. Pronalaženje alternativne mete moglo bi nadoknaditi ovaj terapeutski jaz, na primjer, Nedd4-2 nokdaun oslabio je astrogliozu i reaktivnu mikrogliozu smanjenjem ekscitotoksičnosti glutamata. Pokazalo se da antagonisti NMDAR ili mGluR5 NAM ublažavaju motoričke simptome u modelu PD. Stoga bi daljnje dubinsko istraživanje signalizacije mGluRs, naknadne aktivacije, otpuštanja glutamata i povezane regulacije središnje neurotransmisije moglo dešifrirati molekularni mehanizam patogeneze PD-a. Također bi mogao pružiti učinkovit terapijski cilj(e) za intervenciju u PD-u.

Reference

71. Morin, N.; Morissette, M.; Grégoire, L.; Gomez-Mancilla, B.; Gasparini, F.; Di Paolo, T. Kronično liječenje MPEP-om, antagonistom mGlu5 receptora, normalizira neurotransmisiju glutamata bazalnih ganglija u parkinsonskih majmuna liječenih l-DOPA-om. Neurofarmakologija 2013, 73, 216–231.

72. Sarantis, K.; Tsiamaki, E.; Kouvaros, S.; Papatheodoropoulos, C.; Angelatou, F. Receptori adenozina A2A dopuštaju mGluR5-izazvanu fosforilaciju tirozina NR2B (Tyr1472) u hipokampusu štakora: mogući ključni mehanizam u modulaciji NMDA receptora. J. Neurochem. 2015, 135, 714–726.

72. Marques, O.; Outeiro, TF Alfa-sinuklein: Od sekrecije do disfunkcije i smrti. Cell Death Dis. 2012, 3, e350.

73. Ferreira, DG; Ferreira, MT; Miranda, HV; Batalha, VL; Coelho, J.; Szegö, É.M.; Marques-Morgado, I.; Vaz, SH; Rhee, JS; Schmitz, M.; et al. -sinuklein u interakciji s PrPC izaziva kognitivno oštećenje putem mGluR5 i NMDAR2B. Nat. Neurosci. 2017, 20, 1569–1579.

75. Beraldo, FH; Ostapčenko, V.; Caetano, FA; Guimaraes, A.; Ferretti, GDS; Daude, N.; Bertram, L.; Nogueira, KOPC; Silva, J.; Westaway, D.; et al. Regulacija vezanja amiloidnog oligomera za neurone i neurotoksičnost pomoću kompleksa prionski protein-mGluR5. J. Biol. Chem. 2016, 291, 21945–21955.

75. Resenberger, UK; Harmeier, A.; Woerner, AC; Goodman, JL; Müller, V.; Krishnan, R.; Vabulas, RM; Kretzschmar, HA; Lindquist, S.; Hartl, FU; et al. Stanični prionski protein posreduje u neurotoksičnom signaliziranju konformera bogatih listovima neovisno o replikaciji priona. EMBO J. 2011, 30, 2057–2070.

76. Jansson, LC; Åkerman, KE Uloga glutamata i njegovih receptora u proliferaciji, migraciji, diferencijaciji i preživljavanju neuralnih progenitorskih stanica. J. Neural Transm. 2014, 121, 819–836.

78. Copani, A.; Casabona, G.; Bruno, V.; Caruso, A.; Condorelli, D.-F.; Messina, A.; Gerevini, VDG; Pin, J.-P.; Kuhn, R.; Knöpfel, T.; et al. Metabotropni glutamatni receptor mGlu5 kontrolira početak razvojne apoptoze u kultiviranim cerebelarnim neuronima. Eur. J. Neurosci. 1998, 10, 2173–2184.

79. Ulus, IH; Wurtman, RJ Metabotropni agonisti glutamatnog receptora povećavaju otpuštanje topljivih derivata proteina prekursora amiloida iz kortikalnih i hipokampalnih rezova mozga štakora. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997., 281, 149–154.

79. Luo, WY; Xing, SQ; Zhu, P.; Zhang, CG; Yang, HM; Van Halm-Lutterodt, N.; Gu, L.; Zhang, H. PDZ Scaffold Protein CAL spaja se s metabotropnim glutamatnim receptorom 5 radi zaštite od apoptoze stanica i potencijalna je meta u liječenju Parkinsonove bolesti. Neurotherapeutics 2019, 16, 761–783.

80. Peng, J.; Andersen, J. Uloga c-Jun N-terminalne kinaze (JNK) u Parkinsonovoj bolesti. IUBMB Život 2003, 55, 267–271.

82. Paquet, M.; Ribeiro, FM; Guadagno, J.; Esseltine, JL; Ferguson, SS; Cregan, SP Uloga signalizacije metabotropnog glutamatnog receptora 5 i homera u apoptozi astrocita posredovanoj nedostatkom kisika i glukoze. Mol. Mozak 2013, 6, 9.

83. Galluzzi, L.; Bravo-San Pedro, JM; Vitale, I.; Aaronson, SA; Abrams, JM; Adam, D.; Alnemri, ES; Altucci, L.; Andrews, D.; Annicchiarico-Petruzzelli, M.; et al. Bitni u odnosu na pomoćne aspekte stanične smrti: Preporuke NCCD-a 2015. Stanična smrt Differ. 2015, 22, 58–73.

84. Proskuryakov, S.; Gabai, SYPAVL Mehanizmi nekroze tumorskih stanica. Curr. Pharm. des. 2010, 16, 56–68.

84. Jantaš, D.; Greda, A.; Golda, S.; Korostinski, M.; Grygier, B.; Roman, A.; Pilc, A.; Lason, W. Neuroprotektivni učinci aktivatora metabotropnih glutamatnih receptora skupine II i III protiv MPP(plus)-inducirane stanične smrti u stanicama humanog neuroblastoma SH-SY5Y: Utjecaj stanja diferencijacije stanica. Neurofarmakologija 2014, 83, 36–53.

86. Caraci, F.; Battaglia, G.; Sortino, MA; Spampinato, SF; Molinaro, G.; Copani, A.; Nicoletti, F.; Bruno, VMG Metabotropni glutamatni receptori u neurodegeneraciji/neuroprotekciji: Još uvijek vruća tema? Neurochem. Int. 2012, 61, 559–565.

86. Nicoletti, F.; Bockaert, J.; Collingridge, G.; Conn, P.; Ferraguti, F.; Schoepp, D.; Wroblewski, J.; Pin, J.-P. Metabotropni glutamatni receptori: Od radnog stola do kreveta. Neuropharmacology 2011, 60, 1017–1041.

87. Holmes, SE; Gallezot, J.-D.; Davis, MT; DellaGioia, N.; Matuskey, D.; Nabulsi, N.; Krystal, JH; Javitch, JA; DeLorenzo, C.; Carson, RE; et al. Mjerenje učinaka ketamina na mGluR5 pomoću [18F]FPEB i PET. J. Cereb. Protok krvi Metab. 2019, 40, 2254–2264.

89. Varnäs, K.; Juréus, A.; Finnema, SJ; Johnström, P.; Raboisson, P.; Amini, N.; Takano, A.; Stepanov, V.; Halldin, C.; Farde, L. Radioligandi metabotropnog glutamatnog receptora 5 [11C]AZD9272 identificiraju jedinstvena mjesta vezivanja u mozgu primata. Neurofarmakologija 2018, 135, 455–463.

89. Amalric, M. Ciljanje metabotropnih glutamatnih receptora (mGluR) u Parkinsonovoj bolesti. Curr. Opin. Pharmacol. 2015, 20, 29–34.

91. Rylander, D.; Recchia, A.; Mela, F.; Dekundy, A.; Danysz, W.; Cenci, MA Farmakološka modulacija prijenosa glutamata u štakorskom modelu diskinezije izazvane l-DOPA: Učinci na motoričko ponašanje i striatalnu nuklearnu signalizaciju. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009, 330, 227–235.

92. Litim, N.; Morissette, M.; Di Paolo, T. Metabotropni glutamatni receptori kao terapeutski ciljevi u Parkinsonovoj bolesti: Ažuriranje iz posljednjih 5 godina istraživanja. Neurofarmakologija 2017, 115, 166–179.

93. Varnäs, K.; Cselényi, Z.; Arakawa, R.; Nag, S.; Stepanov, V.; Moein, MM; Johnström, P.; Kingston, L.; Elmore, C.; Halldin, C.; et al. Propsihotični metabotropni glutamatni receptorski spojevi fenobam i AZD9272 dijele mjesta vezanja s inhibitorima monoaminooksidaze-B kod ljudi. Neuropharmacology 2020, 162, 107809.

94. Ambrosi, G.; Armentero, M.-T.; Levandis, G.; Bramanti, P.; Nappi, G.; Blandini, F. Učinci ranog i odgođenog liječenja antagonistom mGluR5 na motoričko oštećenje, nigrostrijatno oštećenje i neuroupalu u modelu Parkinsonove bolesti kod glodavaca. Brain Res. Bik. 2010, 82, 29–38.

95. Morin, N.; Grégoire, L.; Gomez-Mancilla, B.; Gasparini, F.; Di Paolo, T. Učinak antagonista metabotropnog glutamatnog receptora tipa 5 MPEP i MTEP u parkinsonskih majmuna. Neuropharmacology 2010, 58, 981–986.

96. Morin, N.; Grégoire, L.; Morissette, M.; Desrayaud, S.; Gomez-Mancilla, B.; Gasparini, F.; Di Paolo, T. MPEP, antagonist mGlu5 receptora, smanjuje razvoj l-DOPA-induciranih motoričkih komplikacija u de novo parkinsonskih majmuna: Biokemijski korelati. Neurofarmakologija 2013, 66, 355–364.

97. Maranis, S.; Stamatis, D.; Tsironis, C.; Konitsiotis, S. Istraživanje antidiskinetičkog mjesta djelovanja metabotropnih i ionotropnih antagonista glutamatnih receptora. Intracerebralne infuzije u 6-štakora oštećenih hidroksidopaminom s diskinezijom izazvanom levodopom. Eur. J. Pharmacol. 2012, 683, 71–77.

98. Grégoire, L.; Morin, N.; Ouattara, B.; Gasparini, F.; Bilbe, G.; Johns, D.; Vranešić, I.; Sahasranaman, S.; Gomez-Mancilla, B.; Di Paolo, T. Akutni antiparkinsonski i antidiskinetički učinak AFQ056, novog antagonista metabotropnog glutamatnog receptora tipa 5, u parkinsonskih majmuna liječenih l-Dopom. Park. Relat. nered. 2011, 17, 270–276.

99. Bezard, E.; Pioli, EY; Li, Q.; Girard, F.; Mutel, V.; Keywood, C.; Tison, F.; Rascol, O.; Poli, SM mGluR5 negativni alosterični modulator dipraglurant smanjuje diskineziju u modelu MPTP makaka. Mov. nered. 2014, 29, 1074–1079.

99. Ko, WKD; Pioli, E.; Li, Q.; McGuire, S.; Dufour, A.; Sherer, TB; Bezard, E.; Facheris, MF Kombinirano liječenje fenobamom i amantadinom potiče snažne antidiskinetičke učinke u 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridinom (MPTP) modelu primata oštećenog Parkinsonova bolest. pon nered. 2014, 29, 772–779.

100. Chen, L.; Liu, J.; Ali, U.; Gui, ZH; Hou, C.; Fan, LL; Wang, Y.; Wang, T. Kronično, sustavno liječenje antagonistom metabotropnog glutamatnog receptora 5 proizvodi učinke slične anksioliticima i poništava abnormalnu aktivnost paljenja projekcijskih neurona u bazolateralnoj jezgri amigdale u štakora s bilateralnim 6-OHDA lezijama. Brain Res. Bik. 2011, 84, 215–223.

101. Hsieh, M.-H.; Ho, S.-C.; Yeh, K.-Y.; Pawlak, CR; Chang, H.-M.; Ho, Y.-J.; Lai, T.-J.; Wu, F.-Y. Blokada metabotropnih glutamatnih receptora inhibira kogniciju i neurodegeneraciju u MPTP-induciranom modelu Parkinsonove bolesti kod štakora. Pharmacol. Biochem. ponašaj se 2012, 102, 64–71.

102. Fieblinger, T.; Sebastianutto, I.; Alcacer, C.; Bimpisidis, Z.; Maslava, N.; Sandberg, S.; Engblom, D.; Cenci, MA Mehanizmi ERK1/2 aktivacije posredovane receptorom dopamina D1 u Parkinsonovom striatumu i njihova modulacija tipom metabotropnog glutamatnog receptora. J. Neurosci. 2014, 34, 4728–4740.

103. Masilamoni, GJ; Smith, Y. Metabotropni glutamatni receptori: Mete za neuroprotektivne terapije u Parkinsonovoj bolesti. Curr. Opin. Pharmacol. 2018, 38, 72–80.

105. Ibrahim, KS; McLaren, CJ; Abd-Elrahman, KS; Ferguson, SS Delecija optineurina remeti 5-regulaciju posredovanu metabotropnim glutamatnim receptorom ERK1/2, GSK3 /ZBTB16, mTOR/ULK1 signalizacije u autofagiji. Biochem. Pharmacol. 2021, 185, 114427.

105. Abd-Elrahman, KS; Hamilton, A.; Hutchinson, SR; Liu, F.; Russell, RC; Ferguson, SSG mGluR5 antagonizam povećava autofagiju i sprječava progresiju bolesti u zQ175 mišjem modelu Huntingtonove bolesti. Sci. Signal. 2017, 10, aan6387.

106. Abd-Elrahman, KS; Ferguson, SSG Modulacija mTOR i CREB putova nakon blokade mGluR5 doprinosi poboljšanju Huntingtonove patologije u zQ175 miševa. Mol. Mozak 2019, 12, 35.

107. Abd-Elrahman, KS; Hamilton, A.; Albaker, A.; Ferguson, SSG mGluR5 Doprinos neuropatologiji kod miševa Alzheimerove bolesti ovisi o stadiju bolesti. ACS Pharmacol. prev. Sci. 2020, 3, 334–344.

108. Niu, Y.; Zeng, X.; Qin, G.; Zhang, D.; Zhou, J.; Chen, L. Niža regulacija metabotropnog glutamatnog receptora 5 ublažava središnju senzibilizaciju aktiviranjem autofagije putem inhibicije mTOR puta u štakorskom modelu kronične migrene. Neurosci. Lett. 2021, 743, 135552.

109. Braak, H.; Del Tredici, K.; Rüb, U.; de Vos, RA; Steur, ENJ; Braak, E. Staging patologije mozga povezane sa sporadičnom Parkinsonovom bolešću. Neurobiol. Starenje 2003, 24, 197–211.

110. Kim, S.; Kwon, S.-H.; Kam, T.-I.; Panicker, N.; Karuppagounder, SS; Lee, S.; Lee, JH; Kim, WR; Kook, M.; Foss, CA; et al. Transneuronsko širenje patološkog -sinukleina iz crijeva u mozak modelira Parkinsonovu bolest. Neuron 2019, 103, 627–641.

111. Young, RL; Page, AJ; O'Donnell, TA; Cooper, NJ; Blackshaw, LA; Blackshaw, A. Periferna naspram središnje modulacije želučanih vagalnih putova metabotropnim glutamatnim receptorom Am. J. Physiol. Liver Physiol. 2007, 292, G501-G511.

Shofiul Azam 1,† , Md. Jakaria 1,2,†, JoonSoo Kim 1, Jaeyong Ahn 1, In-Su Kim 3,* i Dong-Kug Choi 1,3,*

1. Odjel za primijenjenu znanost o životu, diplomski studij, program BK21, Sveučilište Konkuk, Chungju 27478, Koreja; shofiul_azam@hotmail.com (SA); md.jakaria@florey.edu.au (MJ); kgfdkr@gmail.com (JK); neverland072@kku.ac.kr (JA)

2. Centar za istraživanje demencije u Melbourneu, Institut Florey za neuroznanost i mentalno zdravlje, Sveučilište u Melbourneu, Parkville, VIC 3052, Australija

3. Odjel za biotehnologiju, Fakultet za biomedicinske i zdravstvene znanosti, Istraživački institut za upalne bolesti (RID), Sveučilište Konkuk, Chungju 27478, Koreja

*. Dopisivanje: kis5497@hanmail.net (I.-SK); choidk@kku.ac.kr (D.-KC); Tel.: plus 82-43-840-3905 (I.-SK); plus 82-43-840-3610 (D.-KC); Faks: plus 82-43-840-3872 (D.-KC)

†. Ovi su autori podjednako pridonijeli ovom radu.