Uloga TOMM40'523' polimorfizma u riziku od bolesti i dobi u trenutku pojave simptoma u dvije neovisne skupine oboljelih od Parkinsonove bolesti

Sažetak

Abnormalna funkcija mitohondrija ključni je proces u patogenezi Parkinsonove bolesti (PD). Središnji protein TOM40 mitohondrija koji stvara pore kodiran je translokazom homolognog gena vanjske mitohondrijske membrane 40 (TOMM40). Visoko varijantno '523' poli-T ponavljanje povezano je s kognitivnim padom vezanim uz dob i dobi početka Alzheimerove bolesti, no igra li ulogu u modificiranju rizika ili kliničkog tijeka PD-a tek treba razjasniti. Duljina alela TOMM40 '523' određena je u 634 osobe s PD-om i 422 zdrave kontrolne osobe iz australske kohorte i kohorte Parkinsonove inicijative za markere progresije (PPMI), pomoću lančane reakcije polimeraze ili analize sekvenciranja cijelog genoma. Genotip i učestalost alela TOMM40 '523' i APOE ε nisu se značajno razlikovali između kohorti. Analize su pokazale da grupe alela TOMM40 '523' nisu bile povezane s rizikom od bolesti uzimajući u obzir genotip APOE ε. Regresijske analize otkrile su da je genotip TOMM40 S/S bio povezan sa značajno kasnijom dobi pojave simptoma u kohorti PPMI PD, ali ne nakon korekcije za kovarijate ili u australskoj kohorti. Iako varijacije polimorfizma TOMM40 '523' nisu bile povezane s rizikom od PD-a, mogućnost da bi to mogao biti modificirajući čimbenik za dob pojave simptoma zahtijeva daljnje istraživanje u drugim populacijama PD-a.

Kliknite ovdje da biste saznalidobrobiti Cistanche

Uvod

Parkinsonova bolest (PD) sve je poznatija kao višestruki neurodegenerativni poremećaj s heterogenim i opterećujućim simptomima i progresijom. Abnormalno ili nedostatno funkcioniranje mitohondrija naširoko je implicirano kao ključni proces u selektivnoj smrti neurona i patogenezi PD-a. Čini se da mitohondrijska disfunkcija, koja rezultira gubitkom učinkovitosti transportnog lanca elektrona (ETC) ili smanjenjem kapaciteta sinteze ATP-a, izaziva dopaminergičku staničnu smrt putem nekoliko mehanizama, uključujući stvaranje reaktivnih kisikovih vrsta (ROS), oslabljenu proizvodnju ATP-a i poremećaj kalcija homeostaza. Ključnu ulogu mitohondrijske disfunkcije u PD-u podržava nekoliko toksina koji uzrokuju parkinsonizam, genetske mutacije i umetanja retrotranspozona, koji specifično oštećuju funkciju mitohondrija. Uvidi iz ovih toksina i mutacija upućuju na to da mitohondrijska disfunkcija u patogenezi PD-a može proizaći iz širokog spektra bioloških procesa, kao što su bioenergetski poremećaji, mutacije nuklearne i mitohondrijske DNA, poremećena fuzija i fisija, neispravna mitofagija, abnormalna morfologija i veličina. Na primjer, značajan uzrok mitohondrijske disfunkcije u PD-u je inhibicija mitohondrijskog kompleksa I, ETC defekta koji dovodi do ozbiljnog oksidativnog stresa i dopaminergičke stanične smrti posredovane ROS-om i kaspazom. Značajno je da je potonje oštećenje glavna patološka značajka PD-a izazvanog obiteljskim mutacijama gena kinaze 1 (PINK1), alfa-sinukleina (SNCA) i Daisuke-Junko-1 (DJ-1) izazvane PTEN-om. ili toksin 1-metil-4-fenil-1,2,3,6- tetrahidropiridin (MPTP). Stoga se smatra da mitohondrijska disfunkcija uzrokuje neuronski stres i degeneraciju, što dovodi do ove neurodegenerativne bolesti, PD.

Gen za translokazu 40 homologa vanjske mitohondrijske membrane (TOMM40) kodira podjedinicu za stvaranje pora (TOM40) kanala za prijenos proteina u vanjskoj membrani mitohondrija, čime igra temeljnu ulogu u funkcioniranju mitohondrija. Protein TOM40 olakšava uvoz približno 1500 izvana sintetiziranih proteina i peptida u mitohondrije i igra ključnu ulogu u putu degradacije mitofagije. Smatra se da izmijenjeni ili nenormalno funkcionirajući TOM40, posredovan genetskim promjenama ili atipičnim proteinskim izričajem, pridonosi disfunkciji mitohondrija i nakupljanju proteina u Alzheimerovoj bolesti (AD) i PD-u. To se može dogoditi kroz različite mehanizme: (1) oštećenje uvoza mitohondrija, koje može spriječiti esencijalne proteine ​​i peptide da dođu do svojih određenih mitohondrijskih ciljeva ili dopustiti agregaciju neželjenih i mutantnih proteina u mitohondrijima; ili (2) poremećaj mitofagije, koji može omogućiti nakupljanje oštećenih i neispravnih mitohondrija. S obzirom na dokaze o disfunkciji mitohondrija kod PD-a, genetske varijante koje utječu na ekspresiju TOMM40 mogu imati učinke modificiranja rizika i bolesti.

Suhe CistancheiCistanche pilule

Nizvodno od TOMM40 nalazi se apolipoprotein E (APOE), koji je u području jake neravnoteže povezivanja (LD) ili nenasumične povezanosti, s varijacijom TOMM40. Iako ostaje neizvjestan opseg do kojeg uobičajene varijante u TOMM40 mogu imati učinke neovisne o APOE na rizik od bolesti ili učinke koji modificiraju bolest, polimorfizmi u TOMM40 su neovisno povezani s nizom neurodegenerativnih bolesti prvenstveno temeljenih na spoznaji, uključujući AD, frontotemporalnu demenciju, i demencija s Lewyjevim tjelešcima, kao i nepatološko starenje. Jedna od ovih varijanti nalazi se u intronu 6 TOMM40 i homopolimer je ponavljajućih timin (T) nukleotida poznat kao rs10524523 ili '523'. Varijanta '523' je polimorfna, s duljinama koje variraju od 11 do 39 T ostataka kod bijelaca. Kako bi se bolje kategorizirala i opisala ova raznolika strukturna varijanta, prethodno su utvrđene tri alelne skupine za homopolimer, prema broju konstitutivnih T ostataka: 'Kratki' (S, T Manji od ili jednak 19), 'Dugi' (L , 20 Manje ili jednako T Manje ili jednako 29) i 'Vrlo dugo' (T Veće ili jednako 30). Iako su funkcionalni učinci varijacije '523' uglavnom nepoznati, smatra se da povećanje duljine poli-T ponavljanja povećava ekspresiju TOMM40. Stoga učinak varijante TOMM40 '523' i promijenjene razine proteina TOM40 mogu pridonijeti disfunkciji mitohondrija u PD-u. Iako velik broj objavljenih studija izvješćuje o proturječnim ulogama različitih duljina varijanti TOMM40 '523' u AD i starenju populacije, postojale su samo dvije prethodne studije unutar kohorti PD-a s različitim nalazima. Prva je bila studija relativno velike poljske kohorte PD-a koja nije pronašla značajne povezanosti između TOMM40 '523' i rizika od PD-a ili dobi početka. Nakon toga, prijavljena je značajna prekomjerna zastupljenost genotipa L/VL '523' u kohorti PD u Švedskoj u usporedbi sa zdravim kontrolama, iako treba napomenuti da ti nalazi tek trebaju biti objavljeni u cijelosti. Stoga, s proturječnim nalazima u ove dvije europske skupine, potrebna su daljnja istraživanja u drugim populacijama.

Zbog bitne uloge TOMM40 u mitohondrijskom uvozu i mitofagiji, oba moguća izvora PD-a koji uzrokuju mitohondrijsku disfunkciju, varijanta '523' u TOMM40 je stoga potencijalni čimbenik rizika i modifikator bolesti u PD-u. Ovo je istraživanje istraživalo distribuciju alela '523' i njihovu povezanost s rizikom od bolesti i dobi početka simptoma u dvije neovisne skupine PD-a, jednoj australskoj i jednoj međunarodnoj (Inicijativa za markere progresije Parkinsonove bolesti, PPMI), koristeći sekvenciranje temeljeno na PCR-u i cijelom genomu. pristupa.

Rasprava

Trenutna studija imala je za cilj istražiti strukturnu varijantu TOMM40 '523' kao potencijalni čimbenik rizika za PD i modifikator dobi u kojoj su se simptomi pojavili. Distribucija '523' poli-T alela nije varirala između PwP i zdravih kontrola, ili u dvije ispitivane neovisne skupine. Sličnost u distribuciji alela '523' između PPMI i australskih kohorti je vrijedna pažnje jer je ova studija koristila dva različita pristupa u nazivanju varijante TOMM40 '523', uspostavljajući analizu temeljenu na PCR-u i WGS-u za upotrebu u Australske, odnosno PPMI kohorte. Razvoj testa za varijantu TOMM40 '523' općenito se smatra teškim jer je poli-T varijante teško sekvencirati. Usprkos optimizaciji unutar ove studije, PCR zastajkivanje je primijećeno u testu temeljenom na PCR sličnom prethodnim izvješćima, što je standardna komplikacija kod pojačavanja ponavljajućih genomskih sekvenci i naglašava potrebu za daljnjom optimizacijom testa. Usporedbe radi, pozivanje iz WGS datoteka otkrilo je sličnu distribuciju kao što je ranije objavljeno. Iako je predstavljeno kao da ima manje izazova u optimizaciji i sekvenciranju, pozivanje varijanti '523' bio je naporan proces, a gore spomenuta studija je izjavila da se korelacija između pozivanja '523' putem WGS-a i metoda temeljenih na PCR-u smanjuje s povećanjem veličine alel '523'.

Cistanche tubulosa

Sadašnja studija zatim je ispitala je li varijanta TOMM40 '523' uključena u rizik od PD-a i nije pronašla povezanost između nositelja alelnih varijanti i rizika od razvoja PD-a. Kada su grupirane, činilo se da su genotipske i alelne učestalosti slične između kontrola i PwP-a u obje nezavisne skupine, i kada su skupine kombinirane. To se slaže s prethodnim radom u poljskoj kohorti PD-a koji nije pokazao povezanost '523' alela, genotipova ili haplotipova s ​​rizikom od PD-a ili dobi pojave simptoma. Nasuprot tome, u švedskoj populaciji, primijećena je veća učestalost genotipa L/VL u bolesnika s PD-om u usporedbi s kontrolnom skupinom, iako ti nalazi tek trebaju biti objavljeni u cijelosti. S obzirom na to da su ove studije provedene u različitim etničkim skupinama i da su frekvencije alela '523' etnički specifične, kontradiktorni nalazi u dosadašnjim studijama mogu ukazivati ​​na to da je '523' faktor rizika u nekim populacijama, ali ne i u drugima. Kako je ovo tek treća studija koja istražuje ulogu TOMM40 '523' u riziku od PD-a, potrebno je provesti daljnja istraživanja u drugim etnički raznolikim populacijama.

Budući da se smatra da je uključenost mitohondrija u PD ključni čimbenik disfunkcije i degeneracije neurona, moguće je da bi genetska varijanta koja modulira funkciju mitohondrija mogla promijeniti dob pojave simptoma. Nadalje, AD i PD imaju nekoliko zajedničkih kliničkih, patoloških i molekularnih značajki uključujući nakupljanje toksičnih proteina i disfunkciju mitohondrija u obliku defekata respiratornog lanca, oksidativnog stresa, oštećenja mitohondrijske DNK i morfoloških abnormalnosti. Prethodne studije su uključivale duljinu TOMM40 '523' u dob početka AD, posebno u nositelja alela APOE ε3, ali postoje mješoviti nalazi. Na primjer, iako su Roses et al. izvijestili da su dulje duljine alela '523' povezane s rizikom od AD i ranijom dobi početka, početni nalazi nisu ponovljeni u drugim populacijama. Takvi različiti nalazi mogu biti rezultat različitih metodologija i različitih razmatranja utjecaja APOE ε lokusa, koji je dobro utvrđen kao najjači genetski prediktor AD. Većina studija do danas ne izvješćuje o povezanosti varijacije APOE ε s osjetljivošću na PD, kao što je također bio slučaj u trenutnoj studiji. Iako sadašnji nalazi nisu pokazali nikakve pozitivne dokaze o interaktivnim učincima između TOMM40 '523' i APOE ε genotipova o riziku od PD-a, oni sugeriraju da dva lokusa mogu imati male neovisne i suprotne učinke na određivanje dobi početka simptoma. Iako su početne regresijske analize u kohorti PPMI pokazale da je dob početka značajno odgođena zbog nošenja genotipa S/S '523', to nije ponovljeno nakon korekcije za kovarijate, ili u australskoj kohorti. Međutim, ova razlika može biti uzrokovana učinkom koji je specifičan za zemlju ili geografsko područje, kao što se vidi u drugim genetskim studijama. Vrijedno je napomenuti da je samo jedna prethodna studija ispitala ovu povezanost, iako nije jasno je li ova studija dovršila rigoroznu analizu interaktivnih učinaka TOMM40 i APOE, kao što je provedeno u trenutnoj studiji. Kao takva, potrebna je daljnja dubinska analiza u većim kohortama PD-a kako bi se utvrdila važnost sadašnjih nalaza.

Trenutačno su funkcionalni učinci varijacije u duljini alela '523' slabo poznati zbog nedostatka istraživanja u ovom području. Dok je nekoliko studija sugeriralo da alel VL povećava ekspresiju mRNA TOMM40, a alel S potiskuje ekspresiju, druge nisu otkrile značajne razlike u razinama mRNA između varijanti S i VL. Nedavna studija pokazala je da je prekomjerna ekspresija TOMM40 in vitro povezana s većim potencijalom mitohondrijske membrane, respiratornim stopama, rezervnim respiratornim kapacitetima, razinama ATP-a, otpornošću na amiloid-beta i unosom proteina. S druge strane, druga je studija uočila korelaciju između deficita proteina TOM40 i pojačanog oksidativnog stresa, smanjene proizvodnje ATP-a i abnormalnih koncentracija proteina kompleksa I u mozgovima pacijenata s PD-om i mišjih modela s prekomjernom ekspresijom alfa-sinukleina. Kako literatura trenutno stoji, potrebno je daljnje razjašnjenje bioloških posljedica povišene ili smanjene ekspresije TOMM40 kako bi se dobio uvid u njegovu potencijalnu ulogu u riziku od PD-a i modificiranju bolesti.

Cistancheovi učinci

Zaključak

Sve u svemu, cilj ove studije bio je istražiti rizik i ulogu varijante TOMM40 '523' u modificiranju bolesti u dvije neovisne skupine PD-a. TOMM40 igra bitnu ulogu u mitohondrijskom uvozu i mitofagiji, a polimorfizam '523' povezan je s dobi početka AD i s kognitivnim padom povezanim sa starošću. Iako ova studija pojašnjava da TOMM40 '523' sam po sebi nije prediktor rizika od PD-a, povećava mogućnost da, kao i kod AD-a, može biti genetski marker za dob pojave simptoma kod PD-a. Iako nisu konačni, naši nalazi u velikoj međunarodnoj kohorti PPMI sugeriraju da bi nositeljstvo genotipa S/S '523' moglo biti zaštitno u smislu odgađanja dobi početka simptoma, te može zahtijevati daljnje istraživanje u drugim populacijama. Važno je da se u budućim studijama mora uzeti u obzir učinak zajedničkog nošenja alela APOE ε4, za koji se čini da ima suprotan učinak na dob početka bolesti. Iako nije značajan u moduliranju rizika od PD-a, buduće studije trebale bi razmotriti moguću ulogu TOMM40 '523' kao determinante dobi početka simptoma i putanje simptoma. S obzirom da je nedavno provedeno kliničko ispitivanje faze 3 terapije za prevenciju i odgodu početka AD-a koje je uključivalo sudionike stratificirane prema TOMM40 '523'46, ovdje navedeni nalazi su vrijedni pažnje i mogu omogućiti dizajn studija usmjerenih na simptome u PD-u za prijeko potrebna poboljšanja ishoda i njege pacijenata.

Reference

1. Moon, HE & Paek, SH Mitohondrijska disfunkcija u Parkinsonovoj bolesti. Exp. Neurobiol. 24, 103 (2015).

2. Nicolson, GL Mitohondrijska disfunkcija i kronična bolest: Liječenje prirodnim dodacima. Integrirati Med. 13, 35–43 (2014).

3. Zhu, J. & Chu, CT Mitohondrijska disfunkcija u Parkinsonovoj bolesti. J. Alzheimer Dis. 20, 1 (2010).

4. Larsen, PA i sur. Hipoteza o neurodegeneraciji Alu: mehanizam specifičan za primate za šum neuronske transkripcije, disfunkciju mitohondrija i manifestaciju neurodegenerativne bolesti. Alzheimerova bolest i demencija 13, 828–838 (2017).

5. Bose, A. & Beal, MF Mitohondrijska disfunkcija u Parkinsonovoj bolesti. J. Neurochem. 139 (Suppl 1), 216–231 (2016).

6. Humphries, AD i sur. Disekcija mitohondrijskog puta uvoza i sastavljanja za ljudski Tom40. J. Biol. Chem. 280, 11535-11543 (2005).

7. Bertolin, G. i sur. Stroj TOMM je molekularni prekidač u mitohondrijskom klirensu ovisnom o PINK1 i PARK2/PARKIN. Autofagija 9, 1801–1817 (2013).

8. Heinemeyer, T., Stemmet, M., Bardien, S. & Neethling, A. Nedovoljno cijenjene uloge translokaze proteinskih kompleksa vanjske i unutarnje mitohondrijske membrane u ljudskim bolestima. DNA Cell Biol. 38, 23–40 (2019).

9. Roses, AD i sur. Polimorfizam promjenjive duljine TOMM40 predviđa starost kasnog početka Alzheimerove bolesti. Pharmacogenomics J 10, 375-384 (2010).

10. Roses, A. Naslijeđeni varijabilni poli-T ponavljajući genotip u TOMM40 u Alzheimerovoj bolesti. Arh. Neurol 67, 536-541 (2010).

11. Guerreiro, RJ & Hardy, J. TOMM40 Povezanost s Alzheimerovom bolešću: Priče o APOE i neravnoteži povezivanja. Arh. Neurol. 69, 1243–1244 (2012).

12. Chiba-Falek, O., Gottschalk, WK & Lutz, MW Učinci poli-T alela TOMM40 na fenotipove Alzheimerove bolesti HHS javni pristup. Alzheimerova dementnost 14, 692–698 (2018).

13. Roses, A. i sur. TOMM40 i APOE: Zahtjevi za replikacijske studije povezanosti s dobi početka bolesti i obogaćivanje kliničkog ispitivanja. Alzheimerov dement. 9, 132–136 (2013).

14. Li, G. i sur. Dužina poli-T introna 6 TOMM40, dob na početku i neuropatologija AD u osoba s APOE ε3/ε3. Alzheimerova bolest. dementan. 9, 554–561 (2013).

15. Sabbagh, MN, Pope, E., Cordes, L., Shi, J. & DeCourt, B. Terapijska razmatranja za APOE i TOMM40 u Alzheimerovoj bolesti: posveta Allenu Rosesu, MD. Mišljenje stručnjaka. Istražite. Lijekovi 30, 39–44 (2021).

16. Zeitlow, K. i sur. Biološki temelj genetske povezanosti TOMM40 s kasnom pojavom Alzheimerove bolesti. Biochim. Biophys. Acta Mol. Osnova Dis. 1863, 2973–2986 (2017).

17. Lutz, MW, Crenshaw, DG, Saunders, AM & Roses, AD Genetska varijacija na jednom lokusu i dobi početka Alzheimerove bolesti. Alzheimerova bolest. dementan. 6, 125–131 (2010).

18. Linnertz, C. i sur. Karakterizacija poli-T varijante u genu TOMM40 u različitim populacijama. PLoS ONE 7, e30994 (2012).

19. Linnertz, C. i sur. Cis-regulacijski učinak poli-T lokusa povezanog s Alzheimerovom bolešću na ekspresiju gena TOMM40 i apolipoproteina E. Alzheimerova bolest. dementan. 10, 541–551 (2014).

20. Payton, A. i sur. TOMM40 poli-T varijanta modulira ekspresiju gena i povezana je sa sposobnošću vokabulara i smanjenjem nepatološkog starenja. Neurobiol. Starenje 39(217), e1-217.e7 (2016).

21. Bender, A. i sur. TOM40 posreduje u disfunkciji mitohondrija izazvanoj akumulacijom -sinukleina u Parkinsonovoj bolesti. PLoS ONE 8, e62277 (2013).

22. Cruchaga, C. et al. Analiza povezanosti i ekspresije s polimorfizmima jednog nukleotida u TOMM40 u Alzheimerovoj bolesti. Arh. Neurol. 68, 1013–1019 (2011).

23. Hayden, KM et al. Polimorfizam homopolimera u genu TOMM40 pridonosi kognitivnom učinku u starenju. Alz helmers. dementan. 8, 381–388 (2012).

24. Yu, L. i sur. APOE ε4-TOMM40 '523 haplotipovi i rizik od Alzheimerove bolesti kod starijih bijelaca i Afroamerikanaca. PLoS ONE 12, e0180356 (2017).

25. Johnson, SC i sur. Učinak poli-T dužine TOMM40 na volumen sive tvari i kogniciju kod sredovječnih osoba s APOE ε3/ε3 genotipom. Alzheimerov dement. 7, 456–465 (2011).

26. Burggren, AC i sur. Stanjivanje hipokampusa povezano je s dužim duljinama poli-T varijante TOMM40 u nedostatku varijante APOE ε4. Alzheimerov dement. 13, 739–748 (2017).

27. Peplonska, B. i sur. Uobičajene genetske varijante TOMM40 i APOE nisu faktori rizika za Parkinsonovu bolest. Neurobiol. Starenje 34 (2078), e1-2078.e2 (2013).

28. Lafta-Mesa, J., Brodin, L. & Svenningsson, P. Ponavljanja nukleotida kao genetski čimbenici rizika u skupini oboljelih od Parkinsonove bolesti u Švedskoj. pon nered. 33, S14-S117 (2018).

29. Gorecki, AM i sur. Polimorfizmi jednog nukleotida povezani s homeostazom crijeva utječu na rizik i dob od početka Parkinsonove bolesti. Ispred. Neurosci starenja. 12, 603849 (2020).

30. Hughes, AJ, Daniel, SE, Kilford, L. & Lees, AJ. Točnost kliničke dijagnoze idiopatske Parkinsonove bolesti: klinička patološka studija 100 slučajeva. J Neurol Neurosurg Psychiatry 55, 181–184 (1992).

31. Li, H. & Durbin, R. Brzo i točno kratko poravnanje čitanja s Burrows-Wheelerovom transformacijom. Bioinformatika 25, 1754–1760 (2009).

32. Robinson, JT i sur. Preglednik integrativne genomike. Nat. biotehnologija. 29, 24–26 (2011).

33. Bussies, PL i sur. Upotreba lokalnog genetskog podrijetla za procjenu TOMM40–523′ i rizika za Alzheimerovu bolest. Neurol. Genet. 6, 1 (2020).

34. Saunders, A. et al. Specifičnost, osjetljivost i prediktivna vrijednost genotipizacije apolipoproteina-E za sporadičnu Alzheimerovu bolest. Lancet 348, 90–93 (1996).

35. Oh, MJ, Chung, EK, Shin, YM, Lee, KO & Park, YS Genotipizacija apolipoproteina E korištenjem PCR-RFLP bila je korisna za analizu povezivanja obitelji oboljelih od Alzheimerove bolesti. Exp. Mol. Med. 29, 161–164 (1997).

36. Inzelberg, R. et al. Povezanost amantadina i pojave demencije u Parkinsonovoj bolesti. pon nered. 21, 1375-1379 (2006).

37. Papadimitriou, D. et al. Motorička i nemotorička svojstva nositelja mutacije alfa-sinukleina p.A53T: longitudinalna studija. pon nered. 31, 1226-1230 (2016).

38. Ganguly, G., Chakrabarti, S., Chatterjee, U. & Saso, L. Proteinopatija, oksidativni stres i mitohondrijska disfunkcija: razgovor u Alzheimerovoj bolesti i Parkinsonovoj bolesti. Drug Des. Devel. ter. 11, 797–810 (2017).

39. Su, B. i sur. Abnormalna dinamika mitohondrija i neurodegenerativne bolesti. Biochim. Biophys. Acta 1802, 135–142 (2010).

40. Jun, G. i sur. Sveobuhvatna potraga za lokusima osjetljivosti na Alzheimerovu bolest u APOE regiji. Arh. Neurol. 69, 1270-1279 (2012).

41. Federof, M., Jimenez-Rolando, B., Nalls, MA & Singleton, AB Velika studija ne otkriva povezanost između APOE i Par kinsonove bolesti. Neurobiol. Dis. 46, 389–392 (2012).

42. Vefring, H., Haugarvoll, K., Tysnes, OB, Larsen, JP & Kurz, MW Uloga APOE alela u incidentnoj Parkinsonovoj bolesti. Norveška studija ParkWest. Acta Neurol. Scand. 122, 438–441 (2010).

43. van Doormaal, PTC et al. Analiza gena KIFAP3 u amiotrofičnoj lateralnoj sklerozi: multicentrična studija preživljavanja. Neurobiol. Starenje 35 (2420), e13-2420.e14 (2014).

44. Bekris, LM, Lutz, F. & Yu, C.-E. Funkcionalna analiza genetske varijacije lokusa APOE implicira regionalne pojačivače u regulaciji i TOMM40 i APOE. J. Hum. Genet. 57, 18–25 (2012).

45. Hedskog, L. i sur. Biokemijska istraživanja Poly-T varijanti u genu TOMM40 povezanom s Alzheimerovom bolešću. J. Alzheimer Dis. 31, 527–536 (2012).

46. ​​Burns, DK i sur. Studija TOMORROW: Dizajn kliničkog ispitivanja Alzheimerove bolesti s odgodom početka. Alzheimerova dementnost 5, 661–670 (2019).

Megan C. Bakeberg 1,2, Madison E. Hoes 1 , Anastazja M.Gorecki 1,3, FrancesTheunissen 1,4, Abigail L. Pfaf 1,4, Jade E. Kenna 1,2, Kai Plunkett 1 , Sulev Kõks 1 ,4, P.AnthonyAkkari 1,2,4, Frank L. Mastaglia 1,2,4 & Ryan S.Anderton 1,2,5.

1. Perron institut za neurološke i translacijske znanosti, Nedlands, WA, Australija.

2. Centar za neuromuskularne i neurološke poremećaje, Sveučilište Zapadne Australije, Nedlands, WA, Australija.

3. Škola bioloških znanosti, Sveučilište Zapadne Australije, Crawley, WA, Australija.

4. Centar za molekularnu medicinu i inovativnu terapiju, Sveučilište Murdoch, Murdoch, WA, Australija.

5. Institut za zdravstvena istraživanja i Fakultet zdravstvenih znanosti, Sveučilište Notre Dame Australija, 19 Mouat Street, Fremantle, WA 6959, Australija.