Koagulacija, receptori aktivirani proteazom i dijabetička bubrežna bolest: lekcije iz miševa s nedostatkom ENOS-a

Dvostruka blokada PAR1 i PAR2 kod dijabetičkih miševa sa smanjenim eNOS-om

Pokazali smo da PAR1 i PAR2 kooperativno doprinose patogenezi DKB (Mitsui et al. 2020). U ovoj studiji, mužjaci tip I dijabetičara Akita miševa heterozigotni za eNOS (Ins2Akita/+; eNOS+/-) korišteni su kao model DKD-a. Ovi miševi su liječeni nosačem, antagonistom PAR1 (E5555, 60 mg/kg/dan), antagonistom PAR2 (FSLLRY, 3 mg/kg/dan) ili E5555 + FSLLRY tijekom 4 tjedna. Primjena samog antagonista PAR1 ili PAR2 oslabila je ozljedu glomerula, kao što je mezangijalna ekspanzija i taloženje kolagena IV, u usporedbi s primjenom nosača. Uočeni su sinergistički terapijski učinci inhibicije PAR1 i PAR2, a omjer albumina i kreatinina u urinu značajno je smanjen kada su i PAR1 i PAR2 blokirani s E5555 +

Usluga podrške Wecistanche-najvećeg izvoznika cistanche u Kini:

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/telefon:+86 15292862950

Kupite za više pojedinosti o specifikacijama:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

KLIKNITE OVDJE DA DOBIJETE PRIRODNI ORGANSKI EKSTRAKT CISTANCHE S 25% EHINAKOSIDA I 9% AKTEOZIDA ZA FUNKCIJU BUBREGA

FSLLRY u usporedbi s administracijom vozila. Nadalje, dvostruka blokada PAR1 i PAR2 pomoću E5555 + FSLLRY sinergistički je ublažila histološku ozljedu, uključujući mezangijalnu ekspanziju, glomerularnu infiltraciju makrofaga i taloženje kolagena tipa IV. Razine ekspresije gena povezanih s upalom i fibrozom u bubrezima također su smanjene (Tablica 1).

Usredotočili smo se na proupalne učinke agonista PAR1 i PAR2 na ljudske endotelne stanice (Mitsui et al. 2020.). Rezultati su pokazali da stimulacija s PAR1 i PAR2 agonistima sinergistički povećava razine ekspresije MCP1 i PAI1 mRNA. Učinak agonista PAR1 blokiran je inhibitorom NF-κB, dok je učinak agonista PAR2 blokiran inhibitorima NF-kB i MAPK. Zajedno, PAR1 i PAR2 kooperativno pridonose vaskularnoj upali i DKD kroz različite signalne putove (slika 3).

Usluga podrške Wecistanche-najvećeg izvoznika cistanche u Kini:

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/telefon:+86 15292862950

Kupite za više pojedinosti o specifikacijama:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

KLIKNITE OVDJE DA DOBIJETE PRIRODNI ORGANSKI EKSTRAKT CISTANCHE S 25% EHINAKOSIDA I 9% AKTEOZIDA ZA FUNKCIJU BUBREGA

Zaključak

U ovom smo se pregledu usredotočili na odnos između puta koagulacijske proteaze-PAR i nedostatka eNOS-a u dijabetičkih miševa. Niska proizvodnja eNOS-a povezana je s hiperkoagulabilnošću i pojačanim PAR signaliziranjem, koji su štetni kod DKD-a. Ovi nalazi mogu ukazivati ​​na njihovu patološku ulogu u uznapredovaloj ili kasnijoj fazi DKD (npr. sa zatajenjem bubrega i/ili velikom proteinurijom). Oralni inhibitori FXa naširoko se koriste za prevenciju tromboze (Patel i sur. 2011.; Robertson i sur. 2015.). Njihova uporaba u liječenju DKD-a je obećavajuća opcija. Nadalje, neki antagonisti PAR1, uključujući atopaxar i vorapaxar, mogu se koristiti u antitrombocitnoj terapiji za prevenciju akutnog koronarnog sindroma (Goto i sur. 2010.; Tricoci i sur. 2012.). Osim toga, postoji značajan napredak u razvoju antagonista PAR2 (Lim i sur. 2013.; Cheng i sur. 2017.; Jiang i sur. 2018.), a oni mogu biti nove terapijske mogućnosti za liječenje bolesnika s DKD-om.

Priznanja

Ovu studiju poduprla je Gonryo Medical Foundation. Željeli bismo zahvaliti Editageu (https://www. editage.com) za uređivanje na engleskom jeziku. Sukob interesa Autori izjavljuju da nema sukoba interesa.

Reference

Afkarian, M., Sachs, MC, Kestenbaum, B., Hirsch, IB, Tuttle, KR, Himmelfarb, J. i de Boer, IH (2013.)

Bolest bubrega i povećan rizik od smrtnosti kod dijabetesa tipa 2. J. Am. Soc. Nephrol., 24, 302-308. Azushima, K., Gurley, SB i Coffman, TM (2018.)

Modeliranje dijabetičke nefropatije u miševa. Nat. Rev. Nephrol., 14, 48-56. Brosius, FC, Alpers, CE, Bottinger, EP, Breyer, MD, Coffman, TM, Gurley, SB, Harris, RC, Kakoki, M., Kretzler, M., Leiter, EH, Levi, M., McIndoe, RA , Sharma, K., Smithies, O., Susztak, K., et al. (2009) Mišji modeli dijabetičke nefropatije. J. Am. Soc. Nephrol., 20, 2503-2512.

Camerer, E., Huang, W. & Coughlin, SR (2000.) Tkivni faktor i faktor X-ovisna aktivacija proteazom aktiviranog receptora 2 faktorom VIIa. Proc. Natl. Akad. Sci. SAD, 97, 5255-5260. Chen, D. i Dorling, A. (2009.)

Kritične uloge trombina u akutnoj i kroničnoj upali. J. Thromb. Haemost., 7 Suppl 1, 122-126. Cheng, H., Wang, H., Fan, X., Paueksakon, P. & Harris, RC (2012.) Poboljšanje aktivnosti endotelne sintaze dušikovog oksida usporava napredovanje dijabetičke nefropatije u db/db miševa. Kidney Int.,

82, 1176-1183. Cheng, RKY, Fiez-Vandal, C., Schlenker, O., Edman, K., Aggeler, B., Brown, DG, Brown, GA, Cooke, RM, Dumelin, CE, Doré, AS, Geschwindner, S. , Grebner, C., Hermansson, NO, Jazayeri, A., Johansson, P., et al. (2017.) Strukturalni uvid u alosteričku modulaciju receptora 2 aktiviranog proteazom. Nature, 545, 112-115.