Deficijencija autofagije kod neurorazvojnih poremećaja, 2. dio

Složeni razvojni poremećaji

WIPI2, homolog kvasca Atg18 kod sisavaca, ključni je regulator autofagije. WIPI2 stupa u interakciju s ATG16L1 i regrutira kompleks ATG12-ATG5-ATG16L1 u fagofor i stoga potiče lipidaciju LC3 i kasnije stvaranje autofagosoma [25].

Ljudsko pamćenje je prekrasan mehanizam koji nam omogućuje da zadržimo sjećanja na prošla iskustva i prizovemo korisne informacije iz njih u bilo kojem trenutku. Međutim, neki ljudi mogu otkriti da imaju slabo pamćenje, što može utjecati na njihov život i rad. Moderna znanost potvrdila je da ključni regulatori mogu pomoći ljudima da poboljšaju pamćenje i zaštite zdravlje mozga.

Ključni regulatori odnose se na one čimbenike koji mogu utjecati na brzinu ljudskog metabolizma te život i zdravlje. Ovi ključni regulatori uključuju zdravu prehranu, pravilnu tjelovježbu, dobar san i mentalno zdravlje. Ovi čimbenici rade zajedno kako bi pomogli ljudima poboljšati svoje pamćenje i održati zdravlje mozga.

Pogledajmo prvo prehranu. Prehrana je vrlo važna za zdravlje mozga jer osigurava hranjive tvari koje mozak treba. Razni vitamini i minerali poput vitamina B6, folne kiseline i vitamina E igraju pozitivnu ulogu u poboljšanju rada mozga i pamćenja. Osim toga, prehrana bogata proteinima i mastima također nam može pomoći u zaštiti i poboljšanju pamćenja.

Tjelovježba je također važan čimbenik u održavanju zdravog mozga i poboljšanju pamćenja. Vježbanje pomaže poboljšati rad srca i cirkulaciju krvi te potiče opskrbu mozga kisikom. U isto vrijeme, tjelovježba također može potaknuti mozak na otpuštanje dopamina, endorfina i drugih hormona, što može pomoći u poboljšanju raspoloženja, sposobnosti razmišljanja i pamćenja.

Dobar san također je jedan od najvažnijih čimbenika u očuvanju zdravlja mozga. Dok spavamo, mozak uklanja toksine nakupljene u njemu, koordinira interakcije između neurona i pomaže nam u zaštiti i poboljšanju pamćenja. Stoga je potrebno osigurati adekvatan san i spavati najmanje 7-8 sati dnevno kako bi mozak imao dovoljno vremena za odmor i oporavak.

Konačno, mentalno zdravlje također je vrlo važno. Razni psihološki čimbenici poput stresa, tjeskobe, stresa i depresije mogu utjecati na rad mozga i pamćenje. Stoga trebamo što više eliminirati te negativne emocije, više komunicirati s prijateljima i obitelji, aktivno sudjelovati u raznim aktivnostima te održavati zdrav mentalitet.

Ukratko, ključni regulatori važni su elementi koji nam pomažu da ostanemo zdravi i poboljšavaju naše pamćenje. Prehrana, tjelovježba, dobar san i mentalno zdravlje djeluju zajedno na održavanju našeg mozga u zdravom stanju na neodređeno vrijeme. Dakle, počnimo od sada paziti na svoje zdravlje! Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje, jer Cistanche deserticola ima antioksidativno, protuupalno i anti-age djelovanje, što može pomoći u smanjenju oksidacije i upalnih reakcija u mozgu, čime štiti zdravlje živčanog sustava. Osim toga, Cistanche deserticola također može potaknuti rast i popravak živčanih stanica, čime se poboljšava povezanost i funkcija neuronskih mreža. Ovi učinci mogu poboljšati pamćenje, sposobnost učenja i brzinu razmišljanja, a također mogu spriječiti razvoj kognitivne disfunkcije i neurodegenerativnih bolesti.

Pritisnite Know za poboljšanje kratkoročnog pamćenja

Izvođenjem sekvenciranja cijelog egzoma na pogođenim pojedincima sa složenim razvojnim poremećajima uključujući mentalnu retardaciju, oštećenje govora i jezika, kao i druge neurološke i psihijatrijske abnormalnosti, nedavna studija identificirala je novu nesinonimnuhomozigotnu mutaciju (V249M) u genu WIPI2 [26].

Ista studija je objavila da mutacija V231M na WIPI2b (što odgovara V249M u WIPI2a) značajno smanjuje njegovu interakciju s ATG16L1 i ATG5-12kompleksom [26]. U usporedbi s kontrolama, fibroblasti dobiveni od pacijenata koji nose mutaciju V249M pokazuju smanjenu lipidaciju LC3, što je u korelaciji sa smanjenom WIPI2 puncta, i naknadno smanjenom razinom autofagijskog protoka [26].

Rezultati upućuju na to da oštećenje stvaranja autofagosoma može uzrokovati neurorazvojne poremećaje. U skladu s ovom predodžbom, izvođenjem cijelog sekvenciranja egzoma na obitelji u kojoj jedno od četvero djece pokazuje tešku kortikalnu atrofiju, intelektualno oštećenje, ataksiju i druge neurološke simptome, Keays et al. identificirao jednu homozigotno kodiranu mutaciju (L1224R) u VPS15 u pogođenom slučaju[27].

VPS15 je ključna komponenta u kompleksu VPS15-VPS34-Beclin1 koji igra ključnu ulogu u formiranju autofagosoma. Eksperimenti koje su proveli Keays i suradnici pokazuju da u usporedbi s kontrolama, dermalni fibroblasti dobiveni od pogođenih pojedinaca pokazuju smanjene razine proteina VPS15, VPS34 i Beclin1, smanjeno bojenje LysoTrackerom i povećanu razinu proteina p62, autofagijskog teretnog receptora [27].

Daljnje studije pokazuju da ektopična ekspresija divljeg tipa VPS15 u stanicama L1224R pacijenata povećava razinu proteina VPS15, stabilizira VPS34 i Beclin1 i smanjuje razinu proteina p62 [27].

Ovi nalazi pokazuju da je mutacija L1224R u VPS15 povezana s ljudskim neurorazvojnim poremećajima ugrožavanjem funkcije kompleksa VPS15-VPS34-Beclin1 u autofagiji. ATG7 je bitan efektorski enzim za kanoničku autofagiju.

U posljednje vrijeme, izvođenjem genetske i kliničke analize, Taylor i sur. identificirali su recesivne mutacije i mutacije gubitka funkcije u oba alela ATG7 u 12 osoba iz pet nepovezanih obitelji, koje pokazuju složene neurorazvojne poremećaje uključujući ataksiju i kašnjenje u razvoju [15].

Eksperimenti provedeni na fibroblastima i skeletnim mišićima dobivenim od pacijenata pokazuju da je ekspresija ATG7 smanjena ili odsutna u stanicama dobivenim od pacijenata, što dovodi do oslabljene lipidacije LC3 i protoka autofagije [15].

Eksperimenti funkcionalne komplementacije na miševima i kvascima potvrdili su funkcionalne nedostatke inducirane missense varijantama u ATG7 [15]. Uzeto zajedno, studija otkriva kritičnu ulogu bazalne autofagije u ljudskom neuralnom razvoju i integritetu.

Disregulacija autofagije u neurorazvojnim poremećajima

Sve više dokaza ukazuje na disregulaciju mTOR-a u ASD-u [28-30]. mTOR je središnji regulator različitih staničnih procesa uključujući autofagiju. mTOR je negativno reguliran kompleksom tuberozne skleroze 1/2 (TSC1/2) [16, 31, 32].

Prethodne studije su izvijestile da TSC2± miševi pokazuju konstitutivnu hiperaktivnost mTOR-a, blokadu autofagije i posljedične defekte podrezivanja kralježnice [33]. Štoviše, mTOR inhibitor rapamicin može ispraviti defekte podrezivanja kralježnice i ponašanja relevantna za ASD kod TSC2± miševa, ali ne i kod TSC2±:ATG7 cKO miševa [33].

Najnovija studija je izvijestila o sličnim rezultatima kod TSC1 uvjetno haplonedovoljnih i nokautiranih miševa ograničenih parvalbuminom (PV) stanicama, koji pokazuju prolazne disfunkcije autofagije, gubitak perisomatske inervacije i deficite socijalnog ponašanja [34].

Štoviše, liječenje rapamicinom u osjetljivom razdoblju spašava povezanost PV stanica i društveno ponašanje kod miševa s haploinsuficijentom TSC1 [34]. Osim TSC1/2 modela ASD-a, nedavne studije su izvijestile o oslabljenoj ekspresiji proteina Beclin1 povezanog s autofagijom u životinjskim modelima ASD-a uključujući Cc2d1a± i ADNP± miševe [35, 36].

Ove studije pokazuju da disregulacija autofagije može doprinijeti neuronalpatologiji i nenormalnom društvenom ponašanju kod ASD-a. Fragilni X sindrom (FXS), vodeći genetski uzrok autizma, je nasljedni oblik intelektualnog invaliditeta uključujući autistična ponašanja, deficite pažnje, emocionalnu labilnost, oslabljenu kogniciju, i druge neurološke poteškoće [37-39].

Krhka X mentalna retardacija (Fmr1) uzročni je gen za FXS [40]. Fragile Xmental retardation protein (FMRP), kodiran genom Fmr1, je RNA-vezujući protein koji čvrsto regulira funkciju višestrukih neuronskih mRNA kritičnih toneuronskog razvoja i sinaptičke plastičnosti [41, 42]. Fmr1-KO miševi su dobro okarakterizirani model FXS[40].

Prethodne studije su izvijestile o disregulaciji mTOR signalizacije kod FXS miševa i ljudi s FXS [43, 44]. Nedavna studija pokazuje da su biokemijski markeri autofagije kao što je LC3IIpuncta, aktivni oblik p-ULK1 i p-Beclin1, i posljedični autofagijski tok značajno smanjeni, dok se p62 nakuplja, u hipokampalnim neuronima Fmr1-KO miševa, možda kao rezultat deregulirane mTOR signalizacije [45].

Mehanička istraživanja pokazuju da je aktivnost mTORC1 pojačana i da se Raptor, definirajuća komponenta mTORC1, translocira u lizosom [45]. A specifično obaranje hipokampalnih neurona Raptorina aktivira autofagiju i spašava oslabljenu sinaptičku plastičnost i kogniciju kod Fmr1-KO miševa [45].

Nalazi pokazuju da je njihova autofagija ovisna o TOR-u oslabljena u FXS-u, a aktivacija autofagije kroz inhibiciju mTOR-a sprječava neuronske deficite u FXS-u.

Nedavne studije su izvijestile o disregulaciji mTOR-ovisne autofagije u drugim neurorazvojnim poremećajima uključujući Schaaf-Yangov sindrom (SHFYNG) i Koolen-de Vriesov sindrom (KdVS) [46, 47].

SHFYNG je neurorazvojni poremećaj uzrokovan MAGEL2 mutacijama, a pacijenti sa SHFYNG-om pokazuju poteškoće s hranjenjem, intelektualno oštećenje kognitivnog poremećaja i povećanu prevalenciju ASD-a [48-50]. Schaaf i sur. izvijestili su da je njihova TOR aktivnost povećana, popraćena smanjenim autofagijskim protokom u MAGEL2 nultih miševa i fibroblasta koji potječu od SHFYNG pacijenata [46].

Neuroni dobiveni iz induciranih pluripotentnih matičnih stanica (iPSC) pacijenata sa SHFYNG-om pokazuju oslabljenu formaciju dendrita koja se može spasiti liječenjem rapamicinom[46]. KdVS je neurorazvojni poremećaj uzrokovan mutacijama s gubitkom funkcije u genu KANSL1, a pacijenti s KdVS manifestiraju epilepsiju, kongenitalne malformacije i kašnjenje u razvoju [51-53].

Uglavnom, Kasri et al. izvijestili su da neuroni dobiveni iz iPSC-a pacijenata s KdVS-om pokazuju nakupljene autofagosome u ekscitatornim sinapsama, što dovodi do smanjene sinaptičke gustoće i oslabljene aktivnosti neuronske mreže [47].

Mehanički gledano, otkrili su da je u tim neuronima izvedenim iz iPSC-a aktivnost mTOR-a pojačana, a funkcija lizosoma smanjena, čime se sprječava uklanjanje autofagosoma [47]. Uzeti zajedno, ovi nalazi pokazuju da je autofagija ovisna o mTOR-u poremećena u ovim neurorazvojnim poremećajima.

Autofagija kontrolira neurogenezu

Dokazi da mutacije gubitka funkcije u bitnim autofagijskim genima uzrokuju neurorazvojne poremećaje pokazuju ključnu ulogu autofagije u neurorazvoju. Koji je mehanizam u osnovi funkcije autofagije u kontroli neurorazvoja? Autofagija je konstitutivno aktivna u razvoju SŽS-a [54].

Probavljanjem toksičnih proteinskih agregata i oštećenih organela, autofagija kritično regulira neuronsku plastičnost tijekom razvoja neurona. S obzirom na rastući interes za ulogu autofagije u neuralnoj proliferaciji i održavanju neuronalnih matičnih stanica (NSC), ovdje pregledavamo dokaze koji povezuju autofagiju s neurogenezom.

Korištenjem knockout strategija, prethodne studije su istraživale ulogu autofagije u embrionalnoj neurogenezi [55]. Jiao i sur. pokazali su ključnu ulogu autofagije u kortikalnoj neurogenezi tijekom ranog razvoja mozga [56].

Otkrili su da se ekspresija ATG5 povećala tijekom kortikalnog razvoja i diferencijacije [56]. Supresija ATG5 upotrebom elektroporacije kratkih ukosnih shRNA uzrokuje smanjenu diferencijaciju živčanih progenitorskih stanica (NPC) i posljedičnu oštećenu morfologiju kortikalnih neurona [56].

Mehanička istraživanja pokazuju da ATG5-posredovana autofagija regulira signalni put -Catenin, koji je kritičan za proliferaciju i diferencijaciju NPC-a u neurorazvoju.

Pokazali su da autofagija surađuje s -Cateninom u modulaciji proliferacije i diferencijacije kortikalnih NPC u embrionalnoj neurogenezi tijekom razvoja mozga [56]. Nadalje, druga je studija objavila da smanjenje ATG5 potiskuje diferencijaciju astrocita in vitro i u korteksu miša u razvoju, dok prekomjerna ekspresija ATG5 pojačava diferencijaciju astrocita [57].

Dodatni dokazi pokazuju da poticanjem razgradnje SOCS2, ATG5-posredovana autofagija aktivira JAK2-STAT3 signalizaciju, koja regulira diferencijaciju astrocita, dok se oslabljena diferencijacija astrocita uzrokovana nedostatkom ATG5 može spasiti rušenjem SOCS2 [ 57]. Ove studije pokazuju da ATG5-posredovana autofagija regulira i neurogenezu i gliogenezu tijekom ranog razvoja mozga.

For more information:1950477648nn@gmail.com