Što predstavlja zaštitni imunitet nakon cijepljenja protiv žute groznice? dio 3

5. YF Prevencija

Postoji sigurno i učinkovito cjepivo protiv YF-a koje je prvi put razvijeno 1937. godine koristeći živi atenuirani soj virusa YF-a (17D), s kasnijom proizvodnjom cjepiva protiv YF-a koristeći podsojeve (17D-204, 17DD i 17D{{7). }}) od 17D [1,23].

Nedavno su mnogi ljudi zabrinuti zbog novog cjepiva protiv koronavirusa, a čak se priča da će cijepljenje uzrokovati gubitak pamćenja. Međutim, ove tvrdnje nemaju znanstvenu osnovu. Naprotiv, znanstvena istraživanja pokazuju da cijepljenje ne utječe negativno na pamćenje, ali nas može zaštititi od bolesti, pa čak i ojačati imunitet našeg organizma.

Cjepiva su vrlo učinkovit način prevencije bolesti dopuštajući našim tijelima da stvaraju antitijela za borbu protiv bolesti. Ubrizgavanjem cjepiva možemo aktivirati imunološki sustav organizma i omogućiti tijelu da proizvede antitijela protiv određenih bolesti, čime se uvelike smanjuje rizik od bolesti. Osobito u trenutnoj epidemijskoj situaciji, cijepljenje protiv COVID-a-19 ima vrlo važnu ulogu u sprječavanju širenja virusa, zaštiti zdravlja i održavanju socijalne stabilnosti.

Istodobno, cijepljenje ne šteti pamćenju. Ako se ne cijepimo, možda bolujemo od bolesti koja utječe na naše pamćenje. Bolest utječe na naše fizičko zdravlje, kao i na naše mišljenje i kognitivne sposobnosti. Cijepljenje može učinkovito spriječiti bolesti i održati zdravlje naših tijela i mozga.

Stoga bismo se trebali aktivno cijepiti kako bismo zaštitili sebe i one oko nas. U isto vrijeme, također bismo trebali obratiti pozornost na održavanje dobrih životnih navika, uključujući dobru prehranu, dovoljno sna, umjerenu tjelovježbu itd., kako bismo održali svoje fizičko i mentalno zdravlje. Kroz te napore možemo živjeti zdravije i sretnije bez brige o tome da će cjepiva negativno utjecati na naše pamćenje. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje jer je Cistanche deserticola tradicionalni kineski ljekoviti materijal koji ima mnogo jedinstvenih učinaka, a jedno od njih je i poboljšanje pamćenja. Djelotvornost Cistanche deserticola proizlazi iz brojnih aktivnih sastojaka koje sadrži, uključujući taninsku kiselinu, polisaharide, flavonoidne glikozide itd. Ovi sastojci mogu promicati zdravlje mozga na različite načine.

Kliknite na načine za poboljšanje rada mozga

17D je razvijen zaobilazeći virulentni soj (Asibi) u rezus makaki, mišjim i kokošjim embrijima uzrokujući mutacije u genima koji kodiraju i strukturne i nestrukturne proteine ​​što dovodi do gubitka njegove virulencije [24].

E protein 17D sadrži većinu mutacija u usporedbi s drugim virusnim proteinima, a s obzirom na to da je E protein odgovoran za virusno pričvršćivanje i fuziju te se smatra glavnom metom za antitijela, mutacije u ovom proteinu igraju značajnu ulogu u slabljenju 17D [8,24].

The vaccine is administered intramuscularly or subcutaneously to adults traveling to endemic areas or periodically in response to outbreaks, and to children (>devet mjeseci starosti) putem rutinske imunizacije u djetinjstvu, pri čemu 80% i 100% cjepljenika razvijaju nAbs 10 dana, odnosno mjesec dana nakon imunizacije [21,25].

Nije zabilježena razlika u sigurnosti i zaštitnom imunitetu kada se cjepivo primjenjuje bilo intradermalno ili supkutano [26].

S obzirom na dokaze da jedna primarna doza YF cjepiva može osigurati cjeloživotni imunitet, booster doza, koja se prethodno davala u intervalu od 10 godina od primarne doze, više nije potrebna osim među rizičnim populacijama kao što su one koje su imunokompromitirane ili imunosuprimirane [ 1].

Population YF vaccination coverage of >Svjetska zdravstvena organizacija preporučuje 80% za sprječavanje i kontrolu izbijanja, međutim pokrivenost cjepivom YF ostaje preniska za sprječavanje izbijanja, posebno u visoko urbaniziranim područjima [5].

S nedavnim izbijanjima, postoji sve veća potreba za povećanjem zaliha cjepiva protiv YF-a budući da trenutna zaliha cjepiva protiv YF-a nije dovoljna da osigura učinkovitu pokrivenost tijekom izbijanja [1,4,21].

Kao odgovor na to, WHO je preporučio korištenje frakcijskih doza koje su se koristile za kontrolu epidemija u Demokratskoj Republici Kongo i Južnoj Americi, a studije su izvijestile o ekvivalentnoj imunogenosti onoj standardne pune doze [1,27,28]. Međutim, imunološki odgovor na frakcijske doze YF cjepiva tek treba u potpunosti razumjeti.

6. Kvantiteta i kvaliteta imunološkog odgovora izazvanog YF cjepivom

YF cjepivo inducira nekoliko efektorskih krakova urođenog i adaptivnog imunološkog odgovora [29-34. Rani urođeni imunološki odgovor na YF cjepivo može ponuditi zaštitu od virulentnih virusa i također određuje snagu i kvalitetu adaptivnog imunološkog odgovora [35]. Nakon cijepljenja, 17D inficira dendritične stanice (DC), gdje dolazi do minimalne prolazne replikacije virusa [35,36].

Višestruki receptori slični Tollu (TLR2, TLR7, TLR8 i TLR9) na tim stanicama i njihovim podskupovima (mijeloidni i plazmacitoidni) postaju aktivirani što dovodi do proizvodnje proupalnih citokina (uključujući interferon-alfa) koji induciraju antivirusni odgovor, stimuliraju mješoviti T helper 1- i 'T helper 2 profil stanica, te reguliraju odgovore B-stanica [35,36]. DC također djeluje kao stanice koje predstavljaju antigen. Oni obrađuju i prezentiraju internalizirane 17D epitope T-staničnim receptorima [35].

Nedavna studija je objavila da su YFV-specifične memorijske CD 4+ T stanice bile prisutne među necijepljenim pojedincima, međutim, s izloženošću virusu/virusnim antigenima, rijetke i osjetljivije T stanice regrutirane su protiv novog patogena, dok su već postojeće YFV specifične Populacije T stanica s niskom klonskom raznolikošću prolaze kroz ograničenu ekspanziju [14].

Druge studije su pokazale da YF cjepivo izaziva snažne rane efektorske CD {{0}} T-stanične odgovore s YFV-specifičnim memorijskim T-stanicama koje se lako otkrivaju kod ispitanika pregledanih godinama nakon cijepljenja, iako sa širokim rasponom učestalosti (tj. 0 –100 stanica na milijun CD 4+ T-stanica) [38,39,41–43].

Nakon približno 14 dana nakon cijepljenja, ukupne CD 8+ T stanice se aktiviraju, prolaze kroz klonsku ekspanziju i diferenciraju se u efektorske CD 8+ T stanice koje se distribuiraju po cijelom tijelu radi kontrole infekcije [38,44] .

Efektorske CD 8+ T stanice zatim se diferenciraju u centralnu memoriju i T stanice efektorske memorije (tj. unutar četiri tjedna nakon cijepljenja) i ostaju detektabilne desetljećima [38,44], što je potvrdila studija koja je izvijestila o mogućnosti dovoljno dugog trajni imunitet nakon cijepljenja s obzirom na prisutnost funkcionalno kompetentnog YF-specifičnog memorijskog T-staničkog pula 18 godina nakon cijepljenja [29].

Slično, memorijske T stanice ostale su vidljive osam godina nakon cijepljenja s frakcijskim dozama YF cjepiva i ti markeri stanične imunosti pozitivno su korelirali s razinama nAbs.

Ovi stanični imunološki odgovori izazvani frakcijskom dozom bili su na usporedivim razinama s onima koje je izazvala standardna puna doza YF cjepiva [45]. Bilo je i drugih proturječnih podataka o staničnoj imunosti na YF cjepivo. Na primjer, studije su izvijestile o smanjenju razine efektorskih memorijskih CD4+, CD8+ T stanica i interferonskih- + CD8+ T stanica nakon primarnog cijepljenja, što ukazuje na potrebu za docjepljivanje [30,46].

6.2. Humoralni imunitet

IgM posreduje u ranom odgovoru memorijskih B stanica, koji se pojavljuje ~7-14 dana nakon primarnog cijepljenja i može se otkriti do 1-4 godine nakon cijepljenja [47]. Postojanost IgM povezana je s ranijim početkom viremije ili višim titrom nAbs [35,47]. S druge strane, IgG se razvija sporo (tj. unutar prvog mjeseca od cijepljenja) i može trajati do 40-60 godina nakon cijepljenja [15,35], (Slika 5).
A recently published review has summarised humoral immunity in adults and children who have received full-dose vaccination [1]. Seropositivity rates among adults were>90% i kretala se između 67% i 97%, unutar pet godina i više od ili jednako 10 godina nakon cijepljenja, respektivno, dok su se stope seropozitivnosti u djece kretale između 87% i 100% te između 28% i 76% unutar prvog godine i više od ili jednako 1-10 godina nakon cijepljenja [29,32-34,48-53]. U usporedbi s odraslima, djeca imaju manju stopu serokonverzije i imaju veći pad titra nAbs tijekom godina, što sugerira potrebu za dodatnom dozom YF cjepiva u ovoj dobnoj skupini. Unatoč tome, dostupni podaci su rijetki, a ti se nalazi ne mogu generalizirati jer su studije bile ograničene i heterogene u pogledu načina na koji se postupalo s uzorcima i cjepivima, vrste korištenog soja cjepiva i korištenih različitih graničnih vrijednosti seropozitivnosti [1,31].

Što se tiče imunogenosti nakon cijepljenja frakcijskim dozama YF cjepiva, sudionici koji su primili 1/100, 1/50, 1/10, 1/5 i 1/3 doze YF cjepiva imali su stope serokonverzije veće ili jednake 87% , Veći ili jednak 92%, Veći ili jednak 97%, Veći ili jednak 95% odnosno Veći ili jednak 98%, koji su trajali između osam i 10 godina nakon cijepljenja. Ove stope serokonverzije bile su relativno slične onima sudionika koji su primili standardnu ​​punu dozu koja je bila veća od ili jednaka 95% [54]. nAbs se smatraju primarnim korelatom zaštite nakon cijepljenja YF.

Objavljeni podaci o imunološkim odgovorima nakon cijepljenja YF imaju samo kvantificirane nAbs specifične za YF virus koristeći ili mikroneutralizacijski test za otkrivanje protutijela ili PRNT, izvještavajući o 90% PRNT, 80% PRNT ili 50% PRNT titrima, pri čemu se titri od 1 od 10 ili više smatraju surogatima zaštite [1,31]. Dok su PRNT analize mikroneutralizacije bitne u procjeni anneutralizacije titra antitijela na aktivnosti nakon cijepljenja, one procjenjuju samo ograničene humoralne karakteristike [55]. Nadalje, pokazalo se da neke cijepljene osobe koje ne razviju nAbs mogu razviti sekundarni imunološki odgovor ponovnim cijepljenjem ili izlaganjem infekciji [56,57].

Istodobno vezanje fragmenta antigen-vezujućih (Fab) regija antitijela na strane antigene izražene na površinama patogena ili zaraženih stanica, i fragmenta kristalizirajućeg (Fc) dijela antitijela na Fc gama receptore (Fc Rs) koji su eksprimirani imunološkim stanice, pokreću efektorske funkcije protutijela koje eliminiraju patogene kao što je stanična citotoksičnost ovisna o protutijelima (ADCC), stanična fagocitoza ovisna o protutijelima (ADCP), taloženje komplementa ovisno o protutijelima (ADCD) [58] (Tablica 1).

Antitijela s ovim funkcijama mogu, ali ne moraju imati neutralizirajuću aktivnost i mogu prepoznati druge proteine ​​patogena koji nisu uključeni u ulazak u stanicu domaćina [55]. Studija koja je procjenjivala imunološki odgovor u miševa cijepljenih himernim japanskim cjepivom protiv encefalitisa (JE-CVax) i izazvanih smrtonosnim YFV-om, pokazala je da JE-Cvax može inducirati YFV-specifična antitijela koja posreduju ADCC na način ovisan o dozi [59]. Usprkos tome, ne postoje studije koje su okarakterizirale djelovanje efektora antitijela kod ljudi izazvano YF cjepivom.

Sposobnost antitijela da induciraju efektorske funkcije također ovisi o izotipu antitijela, podklasi i glikozilaciji [55]. Neka poliklonska antitijela izazvana cjepivom mogu ili djelovati kolaborativno što rezultira funkcionalnijim Fc efektorskim profilom ili se mogu natjecati jedni s drugima i tako ometati Fc efektorske funkcije. Ovo je opisano u ispitivanjima cjepiva protiv HIV-a gdje je cijepljenje VAX003 rezultiralo povišenim razinama antitijela podklase IgG4, koja imaju slab imunološki odgovor, natječući se za zauzimanje antigena i tako blokirajući Fc efektorske funkcije, dok je cijepljenje RV144 rezultiralo povišenim razinama antitijela potklase IgG3, što je izazvalo snažne imunološke odgovore i također može inducirati ADCC, ADCP i aktivaciju NK stanica posredovanu protutijelima [55].

Glikozilacija protutijela određuje specifične efektorske funkcije protutijela mijenjanjem strukture Fc regije protutijela (putem dodatka N-glikana na specifične asparaginske ostatke na Fc sekciji) [60,61] Većina imunoloških profila povezanih s infekcijom bila je usredotočena na IgG Fc glikozilaciju i tamo je dokaz koji pokazuje da se glikozilacija IgG Fc može promijeniti nakon cijepljenja protiv gripe i tetanusa, te stoga igra ključnu ulogu u oblikovanju zaštitnog imuniteta [61].

While the YF vaccine is considered highly successful with high seroconversion rates, other factors have been associated with lower seroconversion rates or vaccine failures. These include age (i.e., the premature waning of protection among vaccinated infants between the ages of nine and 12 months and the elderly >60 godina), izloženost drugim cjepivima u djetinjstvu kao što su ospice, zaušnjaci i rubeola (MMR), i geografskim regijama, posebno endemskim zemljama YF [1,66,67]. Studija je pokazala da su nakon cijepljenja YF17D pojedinci koji žive u endemskim područjima imali oslabljen imunološki odgovor sa smanjenom postojanošću u usporedbi s onima koji žive u neendemskim područjima [67].

7. Praznine u istraživanju

Ne postoje studije koje su pružile detaljnu karakterizaciju zaštitnog imuniteta izazvanog YF cjepivom u odsutnosti ili prisutnosti nAbs. Kao što su pokazale studije koje su procjenjivale kandidate za cjepivo protiv malarije, HIV-a i SARS-CoV-2 ili imunološke odgovore nakon infekcije, osim neutralizacije, protutijela također mogu angažirati Fc Rs ili sustav komplementa kako bi inducirali niz Fc-efektorskih funkcija koje imaju snažan predviđena zaštita od infekcije [55,68,69]. Serologija sustava za procjenu imunoloških odgovora izazvanih cjepivom ne provodi se rutinski unatoč sposobnosti pružanja sveobuhvatnog pristupa procjeni raznolikosti humoralnih imunoloških odgovora, koji mogu pomoći u informiranju o razvoju cjepiva, isporuci , i doziranje.

Procjena karakteristika biofizičkih protutijela nakon cijepljenja protiv YF-a i povezanih čimbenika rizika uključujući dob, genetiku domaćina, geografske postavke (tj. endemska naspram neendemskih područja) i koinfekcije, mogla bi pomoći u stvaranju sveobuhvatnog pejzaža humoralnog imunološkog odgovora i boljeg razumijevanja korelata zaštitnog imuniteta. Nadalje, s trenutnim nedostatkom cjepiva protiv YF-a i težnjom prema korištenju frakcijskog doziranja - čiji se dokazi temelje isključivo na kvantificiranim titrima neutralizirajućih protutijela specifičnih za virus YF [54] - podaci koji procjenjuju stanični imunitet izazvan cjepivom protiv YF-a korištenjem potreban je ovaj režim doziranja. Odgovori T-stanica i B-stanica pamćenja prediktivni su za kvalitetu i kvantitetu humoralnog imunološkog odgovora.

Međutim, ostaje nejasno štiti li i kako stanična imunogenost od infekcije YFvirusom. Potrebni su podaci koji opisuju veličinu i trajanje staničnog imunološkog odgovora, posebno s frakcijskim dozama cjepiva, kao i korelaciju između staničnog i humoralnog imunološkog odgovora nakon ovog režima cijepljenja. Osim toga, bolje razumijevanje humoralne i stanične imunosti nakon cijepljenja također bi moglo pomoći u predviđanju dugoročnih imunoloških odgovora bez potrebe za prikupljanjem podataka tijekom dugotrajnog praćenja.

Doprinosi autora: JM, pisanje-priprema izvornog nacrta; JM, DK, TL i GMW, pisanje-recenzija i uređivanje. Svi su autori pročitali i složili se s objavljenom verzijom rukopisa.

Financiranje: JM, TL i GMW podržani su grantom Wellcome Trust [broj granta 220991/Z/20/Z]. DK i GMW također su podržani stipendijom Zaklade Oak i grantom Wellcome Trust [broj granta {{2} }Z_16_Z]. TL je Jennerov istražitelj.

Izjava institucionalnog odbora za reviziju: Nije primjenjivo.

Izjava o informiranom pristanku: Nije primjenjivo.

Izjava o dostupnosti podataka: U ovoj studiji nisu stvoreni niti analizirani novi podaci. Dijeljenje podataka ne odnosi se na ovaj članak.

Sukob interesa: Autori izjavljuju da nema sukoba interesa. Financijeri nisu imali nikakvu ulogu u pisanju recenzije.

Reference

1. Staples, JE; Barrett, ADTT; Wilder-Smith, A.; Hombach, J. Pregled podataka i nedostataka u znanju o imunitetu izazvanom cjepivom protiv žute groznice i trajanju zaštite. NPJ Vaccines 2020, 5, 54. [CrossRef] [PubMed]

2. Gardner, CL; Ryman, KD Žuta groznica: Nova prijetnja. Clin. Laboratorija. Med. 2010, 30, 237–260. [CrossRef] [PubMed]

3. Svjetska zdravstvena organizacija. Cjepiva i cijepljenje protiv žute groznice: Dokument o stajalištu SZO, lipanj 2013-Preporuke. Cjepivo 2015., 33, 76–77. [CrossRef]

4. Chen, LH; Wilson, ME Kontrola žute groznice: trenutna epidemiologija i strategije cijepljenja. Trop. Dis. Travel Med. Vaccines2020, 6, 1. [CrossRef]

5. Svjetska zdravstvena organizacija. Strategija za uklanjanje epidemija žute groznice (EYE) 2017.–2026. Wkly. Epidemiol. Rec. 2017., 92, 193–204. Dostupno na internetu: https://www.who.int/initiatives/eye-strategy (pristupljeno 2. veljače 2021.).

6. Gould, E.; Solomon, T. Patogeni flavivirusi. Lancet 2008, 371, 500–509. [CrossRef]

7. Riža, CM; Lenches, EM; Eddy, SR; Shin, SJ; Listovi, RL; Strauss, JH Nukleotidna sekvenca virusa žute groznice: Implikacije za ekspresiju i evoluciju gena flavivirusa. Znanost 1985, 229, 726–733. [CrossRef]

8. Davis, EH; Barrett, ADT struktura-funkcija proteina ovojnice virusa žute groznice: analiza epitopa protutijela. ViralImmunol. 2020., 33, 12–21. [CrossRef]

9. Fernandez-Garcia, dr. med.; Mazzon, M.; Jacobs, M.; Amara, A. Patogeneza infekcija flavivirusom: korištenje i zlouporaba stanice domaćina. Cell Host Microbe 2009, 5, 318–328. [CrossRef]

10. Bressanelli, S.; Stiasny, K.; Allison, SL; Stura, EA; Duquerroy, S.; Lescar, J.; Heinz, FX; Rey, FA Struktura glikoproteina ovojnice flavivirusa u konformaciji fuzije membrane izazvane niskim pH. EMBO J. 2004, 23, 728–738. [CrossRef]

For more information:19504776478nn@gmail.com