Deficijencija autofagije kod neurorazvojnih poremećaja, 1. dio

Sažetak

Autofagija je put stanične samoprobave kroz lizosom i igra ključnu ulogu u održavanju stanične homeostaze i citoprotekcije. Karakterizacija gena povezanih s autofagijom u staničnim i životinjskim modelima otkriva različite fiziološke funkcije autofagije u različitim vrstama stanica i tkivima.

Autofagija je jedno od žarišta trenutnih istraživanja, a pamćenje je bitan dio našeg svakodnevnog života. Čini se da njih dvoje nemaju mnogo veze, ali imaju vrlo blizak odnos.

Autofagija je proces kojim stanice hvataju, razgrađuju i ponovno koriste svoje komponente. Ovaj proces postoji u većini stanica. Može osigurati hranjive tvari potrebne stanicama dok čisti štetne tvari u stanicama i održava normalan metabolizam stanica.

Posljednjih godina studije su otkrile da je autofagija usko povezana s pamćenjem. Autofagija može očistiti otpadne tvari i štetne tvari u stanicama, utjecati na funkciju neurona i time utjecati na normalan rad pamćenja. Osim toga, autofagija također može pospješiti metabolizam i generirati nove stanične komponente tijekom staničnog ciklusa, što je vrlo korisno za popravak neurona i poboljšanje pamćenja.

Osim toga, studije su otkrile da autofagija također može biti vrlo korisna u prevenciji bolesti. Na primjer, autofagija može očistiti nakupljene proteine ​​u stanicama, koji se često vide kod starijih osoba i pacijenata s bolestima povezanima sa starenjem. Čišćenje ovih proteina može učinkovito spriječiti smrt i degeneraciju neurona, čime se smanjuje pojava bolesti povezanih sa starenjem.

Ukratko, autofagija ima vrlo pozitivnu ulogu u poboljšanju pamćenja i sprječavanju nastanka bolesti. Treba obratiti pozornost na održavanje zdravog načina života i održavanje odgovarajuće tjelovježbe i prehrane, što može pospješiti pojavu autofagije, poboljšati pamćenje i spriječiti pojavu bolesti. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje jer je Cistanche deserticola tradicionalni kineski ljekoviti materijal koji ima mnogo jedinstvenih učinaka, a jedno od njih je i poboljšanje pamćenja. Djelotvornost Cistanche deserticola proizlazi iz brojnih aktivnih sastojaka koje sadrži, uključujući taninsku kiselinu, polisaharide, flavonoidne glikozide itd. Ovi sastojci mogu promicati zdravlje mozga na različite načine.

Kliknite na 10 načina za poboljšanje pamćenja

U središnjem živčanom sustavu, recikliranjem oštećenih organela i pogrešno složenih proteinskih kompleksa ili agregata, autofagija je integrirana u sinaptičke funkcije neurona i podvrgnuta je različitoj regulaciji u presinaptičkim i postsinaptičkim neuronskim odjeljcima.

Mnoštvo studija pokazalo je neurozaštitnu funkciju autofagije u velikim neurodegenerativnim bolestima, kao što su Alzhei-menova bolest (AD), Parkinsonova bolest (PD), Huntingtonova bolest (HD) i amiotrofična lateralna skleroza (ALS).

Nedavni ljudski genetski i genomski dokazi pokazali su pojavu značajne uloge autofagije u razvoju ljudskog mozga i prevenciji spektra neurorazvojnih poremećaja.

Ovdje ćemo pregledati dokaze koji pokazuju uzročnu vezu nedostatka autofagije s kongenitalnim bolestima mozga, mehanizam po kojem autofagija funkcionira u neurorazvoju i terapeutski potencijal autofagije.

Ključne riječi: Neurorazvojni poremećaji, Autizam, Neuronska autofagija, Neurogeneza, Sinaptički razvoj.

Uvod

Makroautofagija (u daljnjem tekstu autofagija) je temeljni put razgradnje kojim se stanične komponente razgrađuju i recikliraju kroz lizosom.

Postmitotski, dugovječni neuroni mozga oslanjaju se na autofagiju za uklanjanje disfunkcionalnih proteinskih agregata i organela za održavanje neuronske homeostaze. U neuronima, nedostatak autofagije uzrokuje nakupljanje sveprisutnih proteina, distrofiju aksona, abnormalni sinaptički prijenos i naknadnu neurodegeneraciju. Aberantna autofagija aktivnost je povezana s raznim bolestima središnjeg živčanog sustava (CNS) uključujući neurodegenerativne i neurorazvojne poremećaje [1,2].

Do danas je karakteriziran visoko očuvan skup gena povezanih s autofagijom (ATG) zajedno s njihovim ulogama u procesu autofagije [3]. Autofagija počinje formiranjem kompleksa kinaze sličnog UNC-51- (ULK1) koji se sastoji od ULK1, ATG13L, FIP200 i ATG101 [4].

Kao odgovor na prehrambeni status stanica, kompleks ULK1 može biti fosforiliran od strane sisavaca ciljanih AMP-aktiviranih proteinskih kinaza (AMPK) ili kompleksa rapamicin 1 (mTORC1) kako bi se pokrenula, odnosno završila autofagija [5].

U uvjetima iscrpljenosti hranjivih tvari, ULK1 se oslobađa nakon inhibicije mTORC1 i nakon toga fosforilira komponente Beclin1-VPS34 kompleksa za regulaciju aktivnosti VPS34 kinaze, koja je potrebna za nukleaciju fagofora [6, 7]. Širenje fagofora ovisi o dva konjugacijska sustava slična ubikvitinu koji su posredovani ATG7 [8].

Kao enzim sličan E1-, ATG7 može konjugirati ATG5 i ATG12 da bi se formirao kompleks ATG5-12 koji se dalje veže za ATG16L1. Uz pomoć kompleksa ATG16L1/ATG5-12, ATG7 također može pospješiti konjugaciju proteina LC3-I na fosfoetanolamin kako bi se stvorio LC3-II, koji može vezati autofagosomske membrane i pomoći incargo novačenje [9, 10].

Naposljetku, autofagosom se stapa s lizosomom kako bi formirao autolizosom, gdje se razgradnja citoplazmatskog materijala i organela događa u prisutnosti lizosomskih hidrolitičkih enzima. Sve veći broj radova pokazao je vezu između aberantnih signalnih putova, uključujući autofagiju, i neurorazvojnih poremećaja. Neurorazvojni poremećaji višestruka su skupina mentalnih bolesti, koje karakteriziraju kognitivni defekti i oštećenje ponašanja.

Najzastupljeniji razvojni poremećaji su poremećaji spektra autizma (ASD) koji se prvenstveno dijagnosticiraju nedostacima u socijalnoj komunikaciji i interakciji, kao i ograničenim i ponavljajućim ponašanjima [11].

ASD su često popraćeni drugim komorbiditetima, uključujući intelektualne nedostatke, motoričke nedostatke i abnormalnosti senzorne obrade [11]. Brojne studije otkrile su etiologiju ASD-a koja se pripisuje genetskim čimbenicima i ne-genetskim čimbenicima, poput okolišnih čimbenika koji komplementarno utječu na rizik od razvoja ASD-a [12, 13].

Podskup ASD-a uključuje autizam, tuberoznu sklerozu, fragilni X sindrom i druge [14]. Uzročna veza oštećenja autofagije s neurorazvojnim poremećajima istaknuta je u nedavnom izvješću o štetnim, recesivnim varijantama ATG7 kod ljudi [15].

Ovdje sažimamo dokaze koji povezuju disregulaciju autofagije s neurorazvojnim poremećajima i pregledavamo sažete uloge autofagije u neurološkom razvoju i sinaptičkoj funkciji.

Dokazi za disregulaciju autofagije u neurorazvojnim poremećajima Genetske mutacije gena povezanih s autofagijom u neurorazvojnim poremećajima

DODATI

ASD je uzrokovan kombinacijom genetskih i okolišnih čimbenika. Meta-analize procjenjuju nasljednost ASD-a na 60-90% [16].

Studije ljudske genetike na velikim kohortama bolesnika s ASD-om i kontrolne skupine identificirale su mnoge rijetke genetske varijante uključujući varijante broja kopija (CNV) i varijante jednog nukleotida (SNV) povezane s ASD-om [17, 18].

Primjenom eXomeHidden Markov Model (XHMM) na uzorku slučajeva ASD-a koji se podudara s podrijetlom i kontrole, Buxbaum i njegovi kolege prethodno su identificirali povećanje male CNV u slučajevima ASD-a [19].

Izvođenjem obogaćivanja i analize putanje gena poremećenih delecijama u slučajevima ASD-a, uočili su značajno obogaćivanje pet gena povezanih s autofagijom uključujući GABARAPL2, GABARAPL1, MAP1LC3A, GABARAP i MAP1LC3B, koji su ortolozi sisavaca genu za autofagiju kvasca Atg8[19]. Studija implicira disregulaciju autofagijskog ASD-a.

U prilog te ideje, nedavna studija je izvijestila da je agregacija GABARAP-a povećana u postmortalnom mozgu pacijenata s ASD-om i da smanjenje autofagije u GABAergičkim interneuronima prednjeg mozga kod adolescentnih miševa uzrokuje stvaranje vrsta GABARAP-a visoke molekularne težine [20]. Ovi miševi s nedostatkom autofagije pokazuju preklapajući skup poremećaja socijalnog ponašanja sličnih ASD-u [20].

Genetske leukoencefalopatije

Genetske leukoencefalopatije su skup heterogenih poremećaja karakteriziranih defektima bijele tvari mozga u središnjem živčanom sustavu (SŽS), motoričkim oštećenjem, ataksijom i poremećenim kognitivnim razvojem [21].

Protein VPS11, kodiran genom VPS11, ključna je komponenta proteinskih kompleksa CORVET (klasa C core vacuole/endosome tethering) koji su uključeni u promet membrane i fuziju lizosoma i endosoma.

Korištenjem cijelog egzomesekvenciranja, naša nedavna studija je izvijestila o homozigotnosti za missense varijantu VPS11 (C846G) u pet osoba sa sindromom leukoencefalopatije [14].

Studija nadalje pokazuje da mutacija C846G u VPS11 pokazuje gubitak funkcije u autofagnom putu u ljudskim stanicama i da zebrice koje nose mutaciju VPS11 pokazuju značajno smanjenje mijelinacije CNS-a [14]. Studija otkriva defekt u VPS11-posredovanom putu trgovine autofagijom-lizosometom kao temeljni mehanizam za neke oblike leukoencefalopatije.

Ataksija u djetinjstvu

Ataksija u dječjoj dobi je rijetka bolest koja dovodi do poteškoća u koordinaciji i pokretima, kao i kognitivnih problema i zaostajanja u razvoju kod djece [22].

Nedavna studija identificirala je homozigotnu missense mutaciju u ATG5, ključnom genu u autofagiji, u dvoje braće i sestara s kongenitalnom ataksijom [22]. Stanice dobivene od subjekata pokazuju nedostatke u aktivnosti autofagije [22].

Kvasac koji nosi homozigotnu mutaciju ATG5 pokazuje niže razine autofagije u usporedbi s normalnim stanicama [22].

Daljnji eksperimenti pokazuju da uvođenje divljeg tipa ljudskog ATG5, ali ne mutiranog oblika, u vinske mušice kojima nedostaje fy ATG5 može vratiti normalno kretanje [22]. Nalazi impliciraju da je mutacija u ATG5 odgovorna za simptome ataksije u djetinjstvu.

Primarna mikrocefalija

Primarna mikrocefalija je kongenitalni neurorazvojni poremećaj karakteriziran smanjenim opsegom glave i volumenom mozga [23].

Korištenjem cijele analize egzomesekvenciranja, nedavna studija identificirala je dominantnu mutaciju u ALFY, koja kodira protein skele autofagije, kao uzročnu mutaciju primarne mikrocefalije[23].

Rezultati pokazuju da transgene mušice s prekomjernom ekspresijom mutiranog ljudskog ALFY rekapituliraju fenotip mikrocefalije kod pacijenata [23]. Daljnji eksperimenti pokazuju da divlji tip ALFY, ali ne i mutirani ljudski ALFY, kontrolira uklanjanje DVL3 agregata za regulaciju Wnt signalizacije [23].

Nedavno su Mason i sur. izvijestili su da eliminacija ekspresije ALFY u mozgu miševa uzrokuje razvojnu aksonalnu povezanost i oštećuje formiranje glavnih komisura prednjeg mozga [24].

Zajedno, ovi nalazi sugeriraju da autofagija posredovana ALFY-jem igra ključnu ulogu u razvoju ljudskog mozga i mikrocefalije.

For more information:1950477648nn@gmail.com