Antiangiogena terapija dijabetičke nefropatije: dvosjekli mač (pregled)
Mar 21, 2022
Sažetak. Dijabetes i s njim povezane komplikacije postaju ozbiljna globalna prijetnja i sve veći teret za ljudsko zdravlje i zdravstvene sustave. Dijabetička nefropatija (DN) primarni je uzrok završnog stadijabolest bubrega. Dobro je utvrđeno da je abnormalna angiogeneza uključena u morfologiju i patofiziologiju DN. Čimbenici koji potiču ili inhibiraju angiogenezu imaju važnu ulogu u DN. U ovom pregledu istaknuta su aktualna pitanja povezana s vaskularnom bolešću u DN-u te se raspravlja o izazovima u razvoju liječenja.
Ključne riječi:abnormalna angiogeneza, poticanje angiogeneze, inhibicija angiogeneze, antiangiogena terapija, bolest bubrega
UvodDijabetička nefropatija (DN) klinički se definira kao mikro-albuminurija sa ili bez drugih mikrovaskularnih lezija ili angiopatija, praćena postupnim povećanjem opsega proteinurije i smanjenjem brzine glomerularne filtracije, u bolesnika s dugotrajnim dijabetesom (1 ). DN je primarni uzrok kroničnebolest bubrega(CKD) koja rezultira progresivnombubrežnihipofunkcija, s ~50 posto pacijenata koji napreduju do završne faze bubrežne bolesti (ESRD) u SAD-u (2,3). Studije o DN-u pokazuju da će 20-30 posto bolesnika s dijabetesom tipa I i II napredovati do kronične bubrežne bolesti i eventualno do ESRD-a (4,5). Strukturalno oštećenje glomerularne filtracijske barijere, kao i proteinurija, primarna je značajka DN, uz ultrastrukturne promjene, zadebljanje bazalne membrane glomerula, širenje mezangijalnog matriksa, nodularnu glomerulosklerozu, arteriolarnu hijalinozu, fuziju i odvajanje podocitnog nožnog procesa (6). Pojava ovih ozljeda posljedica je neravnoteže između destruktivnih čimbenika (kao što su krajnji produkti napredne glikacije, slobodni radikali, imunološki agensi i proupalne i profibrotične molekule) i zaštitnih čimbenika (kao što su protuupalni agensi, anti ‑ROS molekule i antifibrotičke molekule) ububreg(7‑11).
CISTANCHE ĆE POBOLJŠATI BUBREŽNE/BUBREŽNE BOLESTI
Iako se glomerularne mezangijske stanice i podociti smatraju primarnim medijatorima DN, oštećenje mikrovaskularnog sustava uzrokovano dijabetesom također ima ključnu ulogu u patogenezi. Slično dijabetičkoj retinopatiji, biopsija bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1 pokazala je povećanu gustoću glomerularnih kapilara i povećan broj glomerularnih eferentnih arteriola uzrokovanih glomerularnom neovaskularizacijom (12,13). Osim toga, povećava se glomerularna ekspresija vaskularnih faktora rasta, uključujući angiogenin i vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF) (12,14,15), što može uzrokovati DN promicanjem vaskularnog curenja i smanjenjem transendotelnog električnog otpora (14,16).
Trenutačno je liječenje DN prvenstveno usmjereno na kontrolu razine glukoze u krvi i snižavanje krvnog tlaka korištenjem specifičnih vrsta lijekova za krvni tlak koji blokiraju sustav renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS). Pokazalo se da inhibitori RAAS-a štite bubrege u bolesnika s DN, ali nije uvijek sigurno je li njihova učinkovitost dovoljna. Slično tome, u velikim kliničkim ispitivanjima, stroga kontrola glukoze u krvi dovela je do nedosljednih koristi za bolesnike sbolest bubrega. Stoga, kada se pojavi očita DN, uz upotrebu inhibitora RAAS za kontrolu krvnog tlaka i glukoze u krvi, potrebne su i specifične terapije za temeljne mehanizme kako bi se spriječilo da se DN razvije u ESRD. U nekoliko pokusa na životinjama pokazalo se da je angiogeneza potencijalna meta za rano liječenje DN. VEGF je primarni medijator abnormalne dijabetičke glomerularne angiogeneze. Iako su korisni učinci anti-VEGF protutijela potvrđeni u pokusima na životinjama s dijabetesom, nedavni osnovni i klinički dokazi sugeriraju da blokiranje VEGF signalizacije može dovesti do proteinurije ibubrežnitrombotička mikroangiopatija (17), što ukazuje na važnost normalnih razina VEGF-a ububreg. Stoga bi antiangiogeno liječenje DN trebalo eliminirati pretjerani angiogeni odgovor glomerula bez ubrzanja oštećenja endotela. Neki endogeni anti-angiogenetski čimbenici, kao što su bojenje tumora i endostatin, inhibiraju pretjeranu aktivaciju endotelnih stanica, ali ne blokiraju specifično prijenos signala VEGF-a. Osim toga, novi antiangiogeni faktor vazohibin-1 (VASH1) porijeklom iz endotela poboljšava toleranciju na stres i preživljavanje endotelnih stanica te inhibira pretjeranu angiogenezu. Pokazalo se da ovi antiangiogenetski čimbenici inhibiraju proteinuriju i glomerularne promjene u modelima dijabetičkih miševa (18). Stoga, anti-angiogeno liječenje s obećavajućim kandidatima za lijekove može poboljšati bubrežnu prognozu bolesnika s ranom DN. U ovom pregledu sažeti su nastanak i mogući uzroci abnormalne angiogeneze u DN, te se raspravlja o integriranim povezanim opcijama liječenja, s ciljem isticanja potencijalnih novih puteva za buduća istraživanja i kliničko liječenje.
Abnormalna angiogeneza u DNAngiogeneza se odnosi na fiziološki i patološki proces neovaskularizacije na temelju već prisutnih krvnih žila. Povezan je s embriogenezom, zacjeljivanjem rana, rastom tumora i metastazama, aterosklerozom i ljudskim upalnim bolestima (19). Abnormalna angiogeneza uvijek je povezana s morfologijom i patofiziologijom DN. U početku je objavljeno da stvaranje novih krvnih žila u glomerulima bolesnika s dijabetesom tipa I i II predstavlja abnormalnu angiogenezu (12,20,21), a abnormalne krvne žile otkrivene su u području glomerularnog čuperka, vaskularnom polu glomerula. , i Bowmanova kapsula (21,22). Velik broj proangiogenih i anti-angiogenih čimbenika uključen je u regulaciju angiogeneze, uključujući VEGF, angiopoetine, faktore rasta fibroblasta (FGF), transformirajući faktor rasta-1 (TGF-1) i efrin, među ostalima.
CISTANCHE ĆE POBOLJŠATI ZATAJENJE BUBREGA/BUBREGA
Proangiogeni čimbenici VEGF. Kao što je prikazano u tablici I, VEGF ili VEGF-A je kritični induktor angiogeneze, a njegova ekspresija u glomerulu uključena je u patogenezu DN. Pretpostavlja se da kisikom regulirani protein 150 kDa (ORP150) može biti uključen u razvoj proteinurije reguliranjem lučenja VEGF-a u DN-u, budući da je ekspresija ORP150 pojačana u bolesnika s DN-om (23). Blokada VEGF signalizacije inhibitorom pan-VEGF receptora tirozin kinaze, SU5416, ublažila je dijabetičku (tip II) albuminuriju u mišjem modelu (24). Primjena neutralizirajućih anti-VEGF protutijela kod životinja s dijabetesom tipa I i II smanjila je proteinuriju i glomerularnu hipertrofiju (16,25,26). Liječenje resveratrolom, polifenolom s antiangiogenim djelovanjem, smanjilo je povećanje promjera glomerula, nakupljanje mezangija, debljinu bazalne membrane glomerula i bubrežnu fibrozu u modelu DN štakora, smanjenjem ekspresije proangiogenih čimbenika, kao što su VEGF (27). Chemerin je faktor masnih stanica koji sudjeluje u regulaciji upale. Prethodna studija objavila je da je ekspresija chemerina i VEGF povezana s upalnim čimbenicima ibubrežna funkcijau DN modelu štakora (28). Intravitrealne injekcije VEGF inhibitora mogu dovesti do kroničnog padabubrežna funkcija(29). Osim toga, aktivacija receptora 2 aktiviranog proteazom (PAR2) općenito može pogoršati dijabetesbolest bubrega, ali PAR2 može zaštititi od VEGF inhibitora izazvanogoštećenje bubrega (30).
Gen VEGF-A proizvodi pet blisko povezanih podtipova putem alternativnog spajanja, a najobilnije eksprimirana vrsta je VEGF-A165, koja kodira glikoprotein s 20 posto homologije s A i B lancima trombocitnog faktora rasta (PDGF) (31 ). Bubrežna ekspresija gena VEGF-A povećana je u ranim fazama i ostaje visoka u kasnijim fazama dijabetesa kod štakora (32). Postoje kontroverzni rezultati u vezi s ekspresijom VEGF-A u glomerulima DN. Imunohistokemijska analiza biopsije bubrega pokazala je da je ekspresija VEGF-A u glomerulima povećana u ranim stadijima DN (33). Međutim, ekspresija VEGF‑A mRNA u glomerulima bolesnika s DN smanjena je analizom oligonukleotidnih mikronizova (34). Povećanje ekspresije VEGF-A u serumu bolesnika s dijabetesom tipa II povezano je s kontrolom glukoze u krvi, visokim razinama osjetljivog C-reaktivnog proteina i proteinurijom, što sugerira da je VEGF-A biomarker dijabetičke upale i nefropatije ( 35). Serumske razine VEGF-A značajno su povezane s faktorom-1 inducibilnim hipoksijom (HIF-1) i inzulinu sličnim faktorom rasta-1 (IGF-1), za koji se pretpostavlja da je povezan s patogenezom DN (36). Miševi s heterozigotnim nedostatkom VEGF-A specifični za podocite pokazali su proteinuriju i oštećenje endotela glomerula slično preeklampsiji, dok su miševi s prekomjernom ekspresijom VEGF-A165 specifični za podocite pokazali značajnu upadljivu kolapsirajuću glomerulopatiju (37). VEGF-A smanjuje razine inhibitornog faktora komplementa H ububreg,a ova poznata genetska promjena značajka je nasljedne trombotičke mikroangiopatije, što sugerira da je VEGF‑A uključen u lokalnu regulaciju sustava komplementa (38). Pod kontrolom promotora ‑l antitripsina, transgeni kunići koji eksprimiraju VEGF-A165 ububrega jetra je također pokazala progresivnu proteinuriju i bubrežnu disfunkciju, ranu glomerularnu kapilarnu hiperplaziju i hipertrofiju podocita, kasnu glomerularnu sklerozu i kolaps glomerularnih resica (39).
Eremina i suradnici (40) otkrili su da kada je VEGF‑A gen uvjetno izbrisan iz podocita odraslih miševa, primijećeno je povećanje proteinurije, tromba i okluzije kapilarnog prstena u kapilarama te oticanje endotelnih stanica, što je slično bubrežnoj trombotičkoj mikroangiopatiji (40). S druge strane, prekomjerna ekspresija VEGF-A u podocitima odraslih transgenih miševa dovodi do proteinurije, povećanja glomerula, zadebljanja bazalne membrane glomerula, širenja mezangija i nestanka podocita (41). Uz to, prekomjerna ekspresija mutantnog VEGF-A, koji selektivno stimulira VEGFR-2, dovodi do ekspanzije mezangijskog matriksa i proliferacije endotelnih stanica (42). U ispitivanju kontroliranom slučaju, pokazalo se da je VEGF-A u serumu poželjniji od onog u plazmi kao marker koji odražava kontrolu dijabetesa u bolesnika s dijabetesom tipa II budući da veliki dio VEGF-A potječe iz trombocita (35).Ozljeda bubregadjelomično je spriječeno upotrebom DAVIT-a, prirodnog ekstrakta Vaccinium myrtillus (borovnica) i Hippophae Rhamnoides (morski trn), zbog promjene spajanja VEGF-A u tipu II DN, osobito s delfinidinom (43).
VEGF je heparin-vezujući faktor rasta specifičan za vaskularne endotelne stanice za promicanje angiogeneze in vivo (44). VEGF‑A povećava vaskularnu propusnost i kemotaksiju monocita (45,46). VEGF-A se veže na receptore tirozin kinaze VEGFR-1 (Flt-1) i VEGFR-2 (KDR/Flk-1), aktivirajući ih (47). Angiogeni signal prvenstveno dolazi od VEGF-A vezanja na VEGFR-2, dok se VEGFR-1 može koristiti kao negativni regulator VEGF-A, barem pod određenim uvjetima, kao što je embriogeneza (1). Osim toga, aktivacija VEGFR-2 inhibira apoptozu endotelnih stanica putem PI3K Akt puta (48). Sinergistički učinak hiperglikemije i povišenih razina VEGF-A u dijabetičkoj glomerulopatiji može se objasniti jedinstvenom hipotezom o 'odvajanju VEGF-endotelnog dušikovog oksida (NO)' (49,50). VEGF-B se pretežno eksprimira u tubularnim stanicama bubrežne medule, ali ne i u glomerulima, a njegov receptor, VEGFR-1, eksprimira se u endotelnim stanicama (51). Inhibicija VEGF-B može spriječiti histološke promjene i bubrežnu disfunkciju kod dijabetičkih miševa, a posebno blokira lipotoksičnost podocita i poboljšati inzulinsku rezistenciju (52).
CISTANCHE ĆE POBOLJŠATI BUBREŽNE/BUBREŽNE INFEKCIJE
Angiopoetini (Angs). Angs su obitelj vaskularnih faktora rasta koji reguliraju vaskularno remodeliranje, sazrijevanje i stabilnost. Obitelj Angs uključuje Ang1, Ang2 i Ang4 (ljudski homologni gen mišjeg Ang3), a oni stupaju u interakciju s receptorima tirozin kinaze (Tie1 i Tie2). Ang‑Tie signalizacija uključena je u različite procese vaskularnog razvoja i remodeliranja u različitim bolestima. Angiotenzin-konvertirajući enzim (ACE) također regulira vaskularnu reaktivnost reguliranjem proizvodnje dušikovog oksida (NO) (53,54). Kod miševa s dijabetesom tipa 1 izazvanih streptozotocinom (STZ), promjena okruženja vaskularnih faktora rasta uključuje smanjenje razine Ang1, povećanje razine VEGF-A, smanjenje ekspresije topljivog VEGFR1 i povećanje fosforilacije VEGFR2 (55) . Ta je promjena popraćena značajnom proteinurijom, bubrežnom hipertrofijom, hiperfiltracijom, ultrastrukturnim promjenama glomerula i abnormalnom angiogenezom (55). Deplecija Ang1 specifična za podocite može smanjiti proteinuriju za 70 posto i spriječiti proliferaciju glomerularnih endotelnih stanica izazvanu dijabetesom (55). Razine Ang2 značajno su povećane u modelima štakora kojima je ubrizgan STZ i u pacijenata s dijabetesom (56). Oligomerni matrični protein hrskavice (COMP)-Ang1, sintetička topiva, stabilna i snažna varijanta Ang1, može fosforilirati Tie2 receptor i Akt te potaknuti angiogenezu in vitro i in vivo (57). Lee i suradnici (58) otkrili su da isporuka COMP‑Ang1 u modelu dijabetesa tipa 2 smanjuje dilataciju mezangija, zadebljanje bazalne membrane i proteinuriju te značajno poboljšava hiperglikemiju (58). Ponovna isporuka Ang1 povećala je ser1177 fosforilaciju endotelne sintaze dušikovog oksida kako bi se održale razine NO, a time i integritet kapilara i endotelnih stanica (59,60). Prekomjerna ekspresija Ang1 specifičnog za podocite doprinosi stabilnosti kapilara, usporedno sa smanjenom proliferacijom glomerularnih endotelnih stanica u DN (55,61).
FGF-ovi.Pretpostavlja se da FGF-1 ima korisnu protuupalnu i zaštitnu aktivnost bubrega in vivo. Rekombinantni FGF1 značajno je inhibirao bubrežnu upalu, oštećenje glomerula i tubula te bubrežnu insuficijenciju kod dijabetičkih miševa tipa I i II (62). FGF1 može korigirati hiperglikemiju kod miševa s dijabetesom tipa II, ali ne i kod dijabetičkih miševa tipa I (62,63). Primjena FGF21 može spriječiti bubrežno nakupljanje lipida, oksidativni stres, upalu i fibrozu kod miševa nakon tretmana prekomjernim masnim kiselinama ili STZ (64). Kružna RNA, CIRC_0080425, značajno je povećala ekspresiju FGF11 kompetitivnim vezanjem s miR-24-3p, neizravno promičući DN (65). FGF21 negativno regulira EMT proces posredovan TGF--MDM2/Smad2/3 signalizacijom aktiviranjem Akt/MDM2/p53 signalnog puta, kako bi se spriječila bubrežna fibroza u DN (66). Nasuprot tome, kod DN, razine FGF21 u serumu povezane su s ozbiljnošću proteinurije i brzim gubitkom brzine glomerularne filtracije, što može biti biomarker loše prognoze (67). Serumske razine FGF21 usko su povezane s pojavom nefropatije u bolesnika s dijabetesom tipa II i neovisni su prediktor funkcionalnog gubitka bubrega (68). FGF21 se eksprimira u mezangijskim stanicama glomerula i epitelnim stanicama bubrežnih tubula dijabetičkih miševa (69), a blokiranje ekspresije FGF21 može pogoršati fibrogenezu u mezangijskim stanicama induciranu visokom glukozom (70).
Čimbenici povezani s dijabetesom mogu utjecati na razine FGF23 u plazmi, koje su povezane s progresijom CKD-a (71). Čini se da visoke razine FGF23 pridonose povećanom kardiovaskularnom riziku i riziku smrtnosti kod pacijenata s dijabetesom tipa II, a taj je rizik značajno povećan u DN (72). Stoga postoji veća vjerojatnost da će FGF/FGFR signalizacija u DN izazvati fibrozu. Njihova uloga u angiogenezi nije izravna, već posreduje preko regulacije članova obitelji RTK, kao što su Eph receptori i PDGFR (73). TGF-1. U pokusima na životinjama, TGF-1 neutralizirajuća protutijela i inhibitori transdukcije signala TGF-1 mogu učinkovito ublažiti DN bubrežnu fibrozu (74). Međutim, klinička studija TGF-1 neutralizirajućih protutijela nije uspjela dokazati dovoljan učinak nabubrežna funkcijau DN (74).
Inhibitori angiogeneze Stanični sekretorni proteini. (i) Čimbenik porijeklom iz pigmentnog epitela (PEDF).PEDF je prvi put pročišćen iz epitelnih stanica pigmenta retine (75) i dalje je identificiran kao član obitelji inhibitora serin proteaze (Serpin) (76). Dawson i suradnici (77) otkrili su da PEDF inhibira proliferaciju endotelnih stanica na način ovisan o dozi. Stoga se PEDF smatra najjačim endogenim inhibitorom angiogeneze. Usporedba sadržaja PEDF-a u očnoj vodici pacijenata s proliferativnom dijabetičkom retinopatijom (PDR) i ne-PDR-a pokazala je da su se razine PEDF-a kod prvih značajno smanjile, što sugerira da je PEDF primarni inhibitor abnormalne angiogeneze u tkivima ljudskog oka (78 ). Prekomjerna ekspresija PEDF-a u transgenih miševa može učinkovito inhibirati neovaskularizaciju retine (79). Ekspresija PEDF-a je smanjena u DN (80,81), a primjena rekombinantnog PEDF proteina uspješno inhibira retinalnu neovaskularizaciju u štakorskom modelu dijabetesa (82). Potencijalni mehanizam PEDF-a može biti povezan s blokiranjem Wnt signalnog puta (83), budući da inhibicija Wnt/-katenin signalnog puta može ublažiti retinalno vaskularno curenje i inhibirati angiogenezu u dijabetičkih štakora (84). PEDF također može blokirati signaliziranje p38 MAPK-GSK3--katenina (85,86) i značajno smanjiti proizvodnju ATP-a u skladu s izravnim vezanjem na ATP sintazu na površini stanice za ispoljavanje antiangiogene aktivnosti (87). PEDF može blokirati angiogenezu izazvanu VEGF-om putem puta ovisnog o sekretazi i sprječavanjem disocijacije endotelnog uskog spoja i adherenskog spoja (88).
Kallikrein-vezujući protein (KBP/kalistatin).Kallikrein-binding protein (KBP), također nazvan SERPINA3K, identificiran je u ljudskoj plazmi kao Serpin (89). KBP primarno sintetizira i luči jetra, a može se vezati za kalikrein u ljudskim tkivima, inhibirajući njegovu funkciju (90). KBP ima pleiotropne učinke na opuštanje krvnih žila i inhibira angiogenezu i antioksidativni stres (90,91). Povećane razine cirkulirajućeg KBP-a nalaze se u dijabetičara s mikrovaskularnim komplikacijama (91), što je vjerojatno posljedica vezanja KBP-a s LRP6, čime se inhibira proliferacija endotelnih stanica antagonizirajući klasični Wnt signalni put (92). U modelu retinopatije izazvane kisikom (OIR), prekomjerna ekspresija KBP-a oslabila je retinalnu angiogenezu i vaskularnu propusnost izazvanu hipoksijom (93).
Trombospondin (TSP)-1. TSP su obitelj glikoproteina koji vežu kalcij koje izlučuje većina tipova stanica i sudjeluju u prolaznim ili dugoročnim interakcijama s drugim komponentama izvanstaničnog matriksa, nazvanim matricelularni proteini. TSP‑1 primarno luče trombociti, endotelne stanice i tumorske stanice, a prisutan je u plazmi i izvanstaničnom matriksu. TSP-1 se smatra regulatorom angiogeneze putem interakcija s v3 integrinom, MMP9, VEGF, FGF-2, MMP-2 i TIMP-2 (94). Na razini retine, TSP‑1 podupire strukturu stanica pigmentnog epitela retine i inhibira adheziju vaskularnih endotelnih stanica (95). In vivo studija provedena na Akita/ plus muškim miševima s manjkom TSP-1 pogoršala je patološku angiogenezu dijabetičke retinopatije (96).
TSP‑1 ima specifične receptore na površini stanice, uključujući CD36 i CD47 (97). Pokazalo se da vezanje TSP-1/CD36 aktivira apoptozu induciranjem p38 i Jun N-terminalne kinaze, a potom i ekspresiju Fas-L na površini stanice. Ligacija Fas pomoću Fas-L stimulirala je kaskadu kaspaze i konačno apoptotičku staničnu smrt (98). TSP‑1/CD47 važan je čimbenik koji posreduje mikrovaskularnu disfunkciju izazvanu MWCNT-om, koja ometa •NO signalizaciju i pojačava interakcije leukocita i endotela (99).
Topljiva tirozin kinaza-1 slična FMS-u (sFLT-1). SFLT‑1je topljivi oblik VEGFR-1, koji se može vezati s VEGF-A, VEGF-B i snažan je antagonist VEGF-a (100). Prekomjerna ekspresija sFLT-1 u podocitima miševa poboljšava dijabetičku glomerulopatiju i proteinuriju (100). Prekomjerna ekspresija sFlt-1 transduciranog s adeno-povezanim virusom u db/db miševa može smanjiti albuminuriju i poboljšati oštećenje podocita (101). Adenovirusom posredovana sFlt-1-inducirana proteinurija i glomerularna endotelna proliferacija slična nedostatku VEGF-A u miševa (102).
VASH‑1.Vazohibin je regulator angiogeneze s negativnom povratnom spregom izveden iz endotela, koji može biti induciran VEGF-om u endotelnim stanicama (103). Određeni bazni aminokiselinski ostaci na C-kraju VASH-1 važni su za vezanje heparina i njegove anti-angiogene aktivnosti (104). Izlučivanje i anti-angiogena aktivnost VASH-1 zahtijevaju ko-ekspresiju malog vazohibin-vezujućeg proteina (105). Mehanizam bi mogao biti povezan s razgradnjom HIF-1, koja je posredovana prolil hidroksilazom (106). VASH‑1 povećava otpornost endotelnih stanica na stres i potiče njihovo preživljavanje (107). Izbacivanje gena VASH‑1 može potaknuti starenje endotelnih stanica, koje su sklone smrti zbog staničnog stresa (108), dok je prekomjerna ekspresija VASH‑1 učinila endotelne stanice otpornima na prerano starenje i staničnu smrt izazvanu stresom, te povećala ekspresiju superoksid dismutaza 2 i sirtuin 1 (108). Broj VASH-1-pozitivnih stanica bio je pozitivno povezan s VEGFR-2 pozitivnim područjem i stvaranjem polumjeseca (109). Prekomjerna ekspresija VASH-1 može značajno poboljšati glomerularnu hipertrofiju, glomerularnu filtraciju, proteinuriju i širenje glomerularnog endotelnog područja u dijabetičkih miševa (18). Rekombinantni ljudski VASH-1 također je blokirao fosforilaciju VEGFR-2 izazvanu visokom glukozom na način ovisan o dozi (18). Dijabetes tipa I izazvan STZ-om, povećana proteinurija, glomerularna hipertrofija, nakupljanje mezangijalnog matriksa i smanjena gustoća dijafragme u VASH‑1 heterozigotnih miševa (110). Pozitivno područje glomerularnog CD31 i ekspresija VEGF-A ububregVASH-1 heterozigotnih miševa s nedostatkom bio je veći u usporedbi s dijabetičkim miševima divljeg tipa (110). Endogeni VASH‑1 može spriječiti angiogenezu dijabetičkih glomerula i upalu, budući da je protuupalni učinak endogenog VASH‑1 također potvrđen u modelu unilateralne ureteralne opstrukcije (111).
Matriksne metaloproteinaze (MMP). Ekspresija MMP-7 povećana je u tkivima bubrežne biopsije pacijenata s dijabetičkom nefropatijom, a njegove su razine usko povezane s obiljem ‑katenina (112).Hidrolitički fragmenti prekursorskih proteina(i) Endostatin. Endostatin, navodni antiangiogeni čimbenik, proteolitički je fragment od 20 kDa kolagena XVIII (113). In vitro može inhibirati proliferaciju, migraciju i stvaranje katetera endotelnih stanica izazvanih VEGF-om (114). Interakcija između endostatina i 5 1 integrina rezultirala je inhibicijom
FAK-a i naknadne inhibicije MAPK (115). Endostatin inhibira glomerularni VEGF‑A koji primarno proizvode podociti kod dijabetičkih miševa (116). Kod miševa s dijabetesom tipa I endostatin je značajno inhibirao proteinuriju i histološke promjene (116). Razina cirkulirajućeg endostatina u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom tipa II je visoka, što sugerira da bi endostatin mogao imati kliničku vrijednost kao marker rizika od dijabetičke nefropatije (117). Dodatno, endostatin može smanjiti glomerularnu hipertrofiju, hiperfiltraciju i proteinuriju kod STZ induciranog dijabetičkog miša (116). Endostatin također značajno inhibira širenje mezangijalnog matriksa, nakupljanje izvanstaničnog matriksa, proliferaciju endotelnih stanica i infiltraciju monocita/makrofaga (116). Anti-angiogenski endostatin polipeptid poboljšava rane bubrežne lezije u modelu dijabetičke nefropatije tipa I (116). Cirkulirajuće razine endostatina mogu predvidjeti progresiju i smrtnostbolest bubrega, neovisno o utvrđenombubrežna bolestmarkera u bolesnika s dijabetesom tipa II (117).
Tumstatin.Tumstatin je izveden iz lanca kolagena tipa IV 3, koji može inhibirati patološku angiogenezu inhibicijom proliferacije endotelnih stanica (118), vezanjem na V 3 integrin endotelnih stanica (119). Tumstatin djeluje kao specifični inhibitor sinteze proteina endotelnih stanica putem inhibicije aktivacije FAK, protein kinaze B (PKB/Akt), PI3-kinaze i cilja rapamicina kod sisavaca (120). Tumorski supresorski peptidi značajno su inhibirali proteinuriju i glomerularne histološke promjene kod dijabetičkih miševa i povećali broj glomerularnih kapilara (121). Injekcija tumstatina smanjila je glomerularnu hipertrofiju, hiperfiltraciju i proteinuriju u STZ-induciranih dijabetičkih miševa (121). Također je inhibirao povećanje razina VEGF-A i VEGFR-2 ububregaizazvan dijabetesom (121). Zbog visoke ekspresije V3 integrina u podocitima (122), primarna meta tumstatina možda nisu endotelne stanice, već podociti.
Angiostatin/Kringle1-4.Angiostatin je zaštitni fragment plazminogena koji može inhibirati tumorsku angiogenezu (123). Angiostatin posredovan adenovirusom može značajno poboljšati proteinuriju i glomerularnu hipertrofiju u štakora s dijabetesom tipa I (124). U modelu CKD izazvanog subtotalnom nefrektomijom, liječenje angiostatinom smanjilo je broj peritubularnih kapilara i razine dušikovog oksida u mokraći (125). In vitro, angiostatin je smanjio pojačanu ekspresiju VEGF-a i TGF‑ u ljudskim mezangijskim stanicama izazvanu visokom glukozom i povećao razine faktora porijeklom iz pigmentnog epitela, endogenog inhibitora DN (124).
CISTANCHE ĆE POBOLJŠATI BOLOVE BUBREGA/BUBREGA
Kringle5 (K5). K5 je peta domena ljudskog plazminogena povezana s angiostatinom (K1-4). Njegova molekularna težina je samo 16 kDa i to je najaktivniji anti-angiogenski fragment u ljudskom plazminogenu (126). U modelu štakora izazvanom OIR-om i STZ-om, K5 je inhibirao retinalnu neovaskularizaciju (127). Dodatno, pokazalo se da je apoptoza endotelnih stanica izazvana K5 posredovana pozitivnom povratnom spregom koja uključuje VDAC1-AKT-GSK3-VDAC1 (128), što je rezultiralo inhibicijom angiogeneze.
Drugi.Pokazalo se da su netrin-1 i UNC5B pojačani u štakora izazvanih STZ-om, a pojačana regulacija UNC5B djelomično je pridonijela pojačanju angiogeneze u DN (129). Inhibitori PDE5 imaju zaštitne učinke poboljšavajući perivaskularnu upalu modulacijom miR-22 i BMP7 u DN mišjem modelu (130). Signalni put Slit2/Robo1 uključen je u angiogenezu glomerularnih endotelnih stanica u okruženju sličnom dijabetičkom (131). Inhibitor izrastanja neurita-B ima važnu ulogu u vaskularnom preoblikovanju, koje štiti vaskulaturni sustav u modelu DN (132). Angiogeneza vs. vaskulogeneza. Angiogeneza je proces kojim se manji broj krvnih žila grana i pupa da bi formirao ogranke krvnih žila. Vaskulogeneza je proces u kojem se endotelne stanice diferenciraju od endotelnih progenitorskih stanica kako bi se spojile i formirale cijev, što u konačnici rezultira stvaranjem novih krvnih žila.
Kliničko i antiangiogeno liječenjeRana dijagnoza DN (DN stadija I) uključuje zadebljanje bazalne membrane glomerula i bazalne membrane tubula bubrega, dok se nakon zadebljanja glomerula dilatacija mezangijskih stanica smatra stadijem II DN (133). Proširenje mezangija dalje dovodi do glomerularnog curenja u kombinaciji s nakupljanjem fibronektina i kolagena tipa IV, što također dovodi do nodularne skleroze (stadij III DN) (133). Povećano izlučivanje kalija i signali angiogeneze rani su bubrežni odgovori kod humane DN (134). Inhibitore enzima renin-angiotenzin (kao što su ACEI ili ARB) treba primijeniti što je prije moguće, budući da oba mogu sniziti sistemski i intraglomerularni krvni tlak inhibicijom djelovanja ASCII na receptor angiotenzina II tipa 1 (AT1) (1). . ACEI smanjuje proizvodnju angiotenzina II (135), dok AT1 antagonisti blokiraju AT1 receptor (136). Zabilježeno je da su proteinurija i hipertenzija česte komplikacije (137). U nodularnoj dijabetičkoj glomerulopatiji postoje vaskularni mezangijski kanali koji služe kao pokazatelji promjena u neovaskularizaciji i protoku krvi u tim glomerulima (138). Nilotinib hidroklorid je vrlo potentan inhibitor tirozin kinaze koji može inhibirati napredovanje DN putem regulacije niza mehanizama (139).
Pokazalo se da promicanje anti-angiogeneze (osobito putem anti-VEGF mehanizama) može biti obećavajuća strategija za liječenje ranih stadija DN-a, na temelju nekoliko pokusa na životinjama (1). Međutim, trenutno ne postoje anti-VEGF-A-temeljeni tretmani za pacijente s DN-om. U nekim studijama, pacijenti s DN-om koji su primili intravitrealnu injekciju VEGF‑A inhibitora pokazali su suprotne rezultate; to jeoštećenje bubregapovezan s glomerularnom mikroangiopatijom, uključujući zadebljanje stijenke kapilara i bazalne membrane glomerula (140), ili brzo pogoršanje proteinurije i smanjenjerad bubrega(141). Stoga bi terapije koje uključuju anti-VEGF-A u DN prvo trebale imati za cilj održavanje fizioloških razina VEGF-A. Inače, prekomjerna inhibicija VEGF-A može izazvati štetne nuspojave. Nedavno je istraživanje na pacijentima s ranom DN pokazalo da intravitrealna injekcija bevacizumaba dovodi do pogoršanja proteinurije ibubrežna funkcija, a to je poboljšano korištenjem ranibizumaba, koji je imao nižu potenciju (13).
Porodica vazohibina može sudjelovati u mezangijalnoj ekspanziji posredstvom VEGFR2 signalizacije. Trenutne studije pokazuju da obitelj vazohibina može biti obećavajući terapijski cilj za smanjenje prekomjerne angiogeneze i bubrežne fibroze u DN, međutim, potrebna su daljnja istraživanja kako bi se razumjela njihova relevantnost i klinički značaj.
