Glomerulonefritis povezan s anti-neutrofilnim citoplazmatskim protutijelima komplicira liječenje hidralazinom

Za više informacija:emily.li@wecistanche.com

Dominick Santoriello, Andrew S. Bomback, Satoru Kudos, Ibrahim Batal, M. Barry Stokes1, Pietro A. Canetta, Jai Radhakrishnan, Gerald B. Appel, Vivette D. D'Agati1 i Glen S. Markowitz

1 Department of Pathology, Columbia University Irving Medical Center, New York, New York, SAD;

2. Odjel za nefrologiju, Odjel za medicinu, Medicinski centar Irving Sveučilišta Columbia, New York, New York, SAD

Sažetak

Hidralazin, naširoko korištena terapija za hipertenziju i zatajenje srca, može izazvati autoimune bolesti, uključujući glomerulonefritis povezan s anti-neutrofilnim citoplazmatskim antitijelima (ANCA-GN). Identificirali smo 80 slučajeva ANCA-GN koji kompliciraju liječenje hidralazinom, što čini 4,3 posto (80/1858 biopsija) ANCA-GN dijagnosticiranog između 2006. i 2019. Više od tri četvrtine pacijenata bilo je na hidralazinu najmanje jednu godinu, sa srednjom dnevnom dozom od približno 250 mg/dan. ANCA testiranje otkrilo je seropozitivnost na p-ANCA/mijeloperoksidazu-ANCA u 98 posto, uključujući 39 posto s dvostrukom p-ANCA mijeloperoksidazom-ANCA i cANCA/antiproteinazom {{21 }}ANCA pozitivnost, često praćena antinuklearnim antitijelima (89 posto), anti-histonskim antitijelima (98 posto) i hipokomplementemijom (58 posto). Biopsija bubrega otkrila je nekrotizirajući i polumjesečasti glomerulonefritis, sličan primarnom ANCA-GN, ali znatno rjeđe slabo imuni (77 naspram 100 posto) i češće povezan s mezangijskom hipercelularnošću (30 naspram 5 posto), naslagama gustim elektronima (62 naspram 20 posto), i endotelne tubuloretikularne inkluzije (11 da, 0 posto); sve značajne razlike. Nakon praćenja, 42 od 51 bolesnika primilo je indukciju

imunosupresija:19 dosegla kombinirane krajnje točkebubregneuspjehili smrt, a 32 su imale srednji kreatinin od 1,49 mg/dL na zadnjem praćenju. Stoga ANCA-GN povezana s hidralazinom često pokazuje preklapajuće kliničke i patološke značajke blagog glomerulonefritisa imunološkog kompleksa koji nalikuje lupusnom nefritisu. Uz prekid hidralazina i imunosupresiju, ishodi su slični primarnim ANCA-GN.

Cistanch može poboljšati rad bubrega

Liječenje ili izlaganje određenim lijekovima može izazvati stvaranje autoantitijela i kliničkih autoimunih bolesti koje utječu nabubrega, uključujući imunološkim kompleksom posredovani ili autoimuni glomerulonefritis (GN) i membransku glomerulopatiju.1 Klinička svijest o autoimunoj bolesti izazvanoj lijekovima važna je s obzirom na potrebu da se u liječenju ovih stanja prekine uzimanje uzročnika. Lijekovi povezani s vaskulitisom (AAV) povezanim s anti-neutrofilnim citoplazmatskim protutijelima (ANCA) uključuju propiltiouracil, kokain s levamisolom, inhibitore faktora nekroze tumora-x i hidralazin.

Hidralazin, arterijski vazodilatator, široko se koristi kao antihipertenzivno sredstvo i u liječenju zatajenja srca. Autoimunost izazvana lijekovima, uključujući AAV izazvanu lijekovima i lupus izazvan lijekovima, odavno je poznata potencijalna komplikacija uporabe hidralazina. Lupus izazvan lijekovima pojavljuje se u 59 posto do 10 posto pacijenata koji primaju hidralazin i karakteriziran je razvojem anti-nuklearnih autoantitijela (ANA) i anti-histonskih antitijela i simptoma koji uključuju mialgije, groznicu i serozitis. Zahvaćenost bubrega nije uobičajena. Čini se da je AAV rijetka komplikacija, sa<100 cases="" reported="" to="" date.="" however,="" the="" true="" incidence="" of="" aav="" is="" unknown.="" in="" one="" series,10="" of="" 30="" patients="" with="" aav="" and="" the="" highest="" titers="" of="" anti-myeloperoxidase="" (mpo)="" antibodies="" had="" been="" exposed="" to="" hydralazine."hydralazine-induced="" lupus="" and="" aav="" may="" show="" considerable="">

U kliničkom tijeku AAV povezane s hidralazinom dominira brzo progresivni GN. Izvanbubrežna bolest, uključujući zahvaćenost pluća, je rijetka. Osim visokog titra MPO-ANCA, serološka procjena obično otkriva pozitivna ANA i antihistonska autoantitijela i hipokomplementemiju. Opisi ANCA-GN-a povezane s hidralazinom dokazane biopsijom uglavnom su ograničeni na izvješća o slučajevima i male serije slučajeva, većinu koji otkrivaju pauci-imuni nekrotizirajući i polumjesečasti GN. Međutim, nedostaju sustavni i detaljni opisi histoloških, imunofluorescencijskih (IF) i ultrastrukturnih nalaza, kao i usporedbe s primarnim ANCA-GN i izvješća o dugoročnom praćenju. Ovdje izvještavamo o 80 pacijenata kojima je dijagnosticiran ANCA-GN dok su bili na hidralazinu, najvećembubregserije biopsija do danas, pružajući detaljne opise kliničko-patoloških nalaza i dugoročnog praćenja. Također uspoređujemo ključne kliničke i patološke značajke s kontrolnom skupinom primarnog ANCA-GN.

METODE

Sve domaćebubregbiopsije s dijagnozom GN-a povezanog s ANCA-om pristupljene Laboratoriju za bubrežnu patologiju Sveučilišta Columbia od 2006. do 2019. pregledane su zbog povijesti liječenja hidralazinom prije biopsije bubrega. Kriteriji uključivanja uključivali su: (i) prevladavajuće svjetlosne mikroskopske nalaze nekrotizirajućeg i polumjesečastog GN; (ii) ANCA seropozitivnost; i (i) povijest liječenja hidralazinom. Kriteriji za isključenje uključivali su poznatu anamnezu AAV-a, sistemski eritematozni lupus ili drugu autoimunu/bolest vezivnog tkiva prije liječenja hidralazinom, početak liječenja hidralazinom samo u vrijeme početne prezentacije akutnebubregozljedai poznata izloženost drugim lijekovima povezanim s AAV (uključujući terapiju propiltiouracilom, kokainom ili čimbenikom nekroze tumora-2). Sedamdeset i pet uzastopnih biopsija iz 2016. pokazuju primarni ANCA-GN, u nedostatku dokumentiranog

Cistanche može liječitibubregbolest

povijest liječenja hidralazinom korištena je kao usporedna skupina odabranih početnih kliničkih i demografskih značajki, kao i patoloških nalaza. Biopsije pacijenata s dokumentiranom izloženošću hidralazinu, propiltiouracilu, kokainu ili faktoru nekroze tumora-2. terapija bila je isključena iz usporedne skupine, kao i biopsija s preklapajućim serološkim ili IF dokazima antiglomerularnog nefritisa bazalne membrane.

svibubregbiopsije su obrađene u skladu sa standardnim tehnikama za svjetlosnu mikroskopiju, IF i elektronsku mikroskopiju, a interpretirao ih je 1 od 6 bubrežnih patologa. Za IF, 3-μm smrznute sekcije obojene su zečjim anti-ljudskim IgG, IgM, IgA, C3, Clq i K i 入 lakim lancem（Dako” fluorescein izotiocijanatom konjugiranim.

Nefrolozi koji su podnijeli podatke pružili su sljedeće podatke: demografiju bolesnika, povijest bolesti, sustavne nalaze ekstrarenalne AAV, trajanje primjene hidralazina, dnevnu dozu hidralazina u vrijemebubreg biopsy, the requirement for renal replacement therapy at presentation, serum creatinine at presentation, urine protein-to-creatinine ratio or 24-hour urine protein level, presence of hematuria(>5 stanica/polje velike snage), anti-nuklearna antitijela, anti-histonska antitijela, dvolančana DNA antitijela, serumski komplementi, anti-neutrofilna citoplazmatska antitijela, lupus antikoagulans i anti-kardiolipinska antitijela. Uz to, dobivene su naknadne informacije o ponovljenom serološkom testiranju kreatinina u serumu i vrsti liječenja.

The following pathologic parameters were collected:(i)pre-dominant light microscopic pattern of glomerular injury;(ii)number of total and globally sclerotic glomeruli;(ii)percentage of glomeruli with cellular or fibro cellular crescents;(iv)percentage glomeruli with fibrous crescents;(v)percentage of cortex with interstitial fibrosis and tubular atrophy;(vi) degree of interstitial inflammation(scale, 0-3; none indicates 0; mild(0%-25%),l;moderate(26%-50%).2; or severe(>50 posto ),3);(vii)stupanj vaskularne skleroze(skala,0-3);(vi)prisutnost paralelnog procesa bolesti;(ix) intenzitet IF bojenja(skala,{{ 3}} plus );(x)prisutnost i lokacija naslaga gustih elektrona; i (xi) prisutnost ili odsutnost endotelnih tubuloretikularnih inkluzija. Histopatološke klasifikacije dodijeljene su prema shemi koju su opisali Berden i sur. Pauci-imune definiran je kao bojenje intenziteta manjeg od ili jednakog 1 plus za sve imunološke reaktante, na ljestvici intenziteta stupnjevanoj od 0 do 3 plus.

Osnovne karakteristike za pacijente prikazane su deskriptivno, sa srednjom vrijednosti ± SD za kontinuirane varijable i postotkom za kategoričke varijable. Usporedili smo početne kliničke parametre i parametre biopsije između pacijenata s ANCA GN povezanim s hidralazinom i usporedne skupine s primarnim ANCA povezanim GN koristeći 2-Wilcoxon rank-sum (Mann-Whitney) test za kontinuirane varijable i Fisherov egzaktni test za kategoričke varijable. Analize su provedene korištenjem STATA verzije 12.1 (StataCorp).

Ovu studiju odobrio je Institucionalni revizijski odbor Medicinskog centra Irving Sveučilišta Columbia.

REZULTATI

Identificirali smo 80 pacijenata koji su razvili ANCA-GN dokazan biopsijom bubrega, a svi su uzimali hidralazin prije prezentacije, što čini 4,3 posto (80/1858 biopsija) svih ANCA-GN dijagnosticiranih između 2006. i 2019. u našoj praksi. Klinički podaci u vrijeme biopsije navedeni su u tablici 1. Prosječna dob bila je 69 godina, a 61 posto pacijenata bile su žene. Kohorta se identificirala kao 69 posto bijelih, 16 posto crnih i 6 posto latinoameričkih. Trajanje uporabe hidralazina prijebubregbiopsija je bila dostupna za 47 pacijenata (59 posto) u kojih je duljina vremena bila<12 months="" in="" 11="" (23%;="" minimal="" duration,="" 5="" months),="" 12="" to="" 60="" months="" in="" 29="" (62%),="" and="">60 mjeseci u 7 (15 posto). Dnevne doze hidralazina u vrijemebubregbiopsije bile su dostupne kod 30 pacijenata, s prosjekom od 254 ± 88 mg/dan.

Prosječna vrijednost kreatinina u serumu u vrijeme biopsije bila je 4,3 mg/dl. Trinaest pacijenata (16 posto o) bilo je ovisno o dijalizi pri predstavljanju. Srednja vrijednost proteinurije iznosila je 2,6 g/dan ili g/g po 24-satu sakupljanja ili omjer proteina i kreatinina u urinu. ANA i dvolančana DNA protutijela otkrivena su u 89 posto (66 od 74), odnosno 45 posto (22 od 49) testiranih pacijenata. Anti-histonska protutijela otkrivena su u gotovo svih testiranih pacijenata (45 od 46 [98 posto]). Hipokomplementemija je bila prisutna u 58 posto (38 od 66) pacijenata, uključujući 28 s depresijom C3 i C4, 8 samo s depresijom C3 i 2 samo s depresijom C4. Lupus antikoagulans i antikardiolipinska antitijela otkrivena su u 5 od 10 (50 posto) odnosno 1 l od 16 (69 posto o) pacijenata. Svi pacijenti su bili ANCA pozitivni. Konkretno, 47 pacijenata (59 posto) bilo je pozitivno samo na p-ANCA i/ili MPO protutijela, 31 (39 posto 6) bilo je dvostruko pozitivno na ANCA, a 2 (2,5 posto) bilo je pozitivno na c-ANCA i/ili proteinazu 3 ( PR3) samo protutijelo. Svi pacijenti su imali negativan test na antitijela protiv glomerularne bazalne membrane. U vrijeme biopsije bubrega, 14 pacijenata (18 posto) imalo je dokumentirane kliničke i/ili radiološke dokaze zahvaćenosti pluća (uključujući 5 s hemoptizom), 3 (3,8 posto) imalo je purpurni kožni osip, a 2 (2,5 posto) kliničku dokaz zahvaćenosti gornjih dišnih putova vaskulitisom.

In all 80 biopsies (Table 28 ), the dominant light microscopic pattern of injury was necrotizing and crescentic GN (Figure 1a), with a mean percentage of global sclerosis of 24%, the mean percentage of glomeruli with cellular/fibro cellular crescents of 23%, and mean percentage of glomeruli with fibrous crescents of 4.5%. The mean percentage of "intact glomeruli" (devoid of crescents) was 48%. According to the classification by Berden et al.,8 6.3% were sclerotic class, 51.3% were focal class, 11.3% were crescentic class, and 31.3% were mixed class (Table 28 ). The mean percentage of glomeruli with fibrinoid necrosis was 16.5% generally involving glomeruli with cellular or fibro cellular crescents. Mesangial hypercellularity was documented in 24 biopsies (30%) (Figure 1b). Obliterative endocapillary proliferation (7.5%) and membranous features (2.5%) were rare. The degree of interstitial fibrosis and tubular atrophy was mild (0%– 25%) in 33 biopsies (41%), moderate (26%–50%) in 36 biopsies (45%), and severe (>50 posto ) u 11 biopsija (14 posto ). Ukupni srednji stupanj intersticijske fibroze i tubularne atrofije bio je 32 posto, srednja vrijednost intersticijske upale bila je 1,6 (gradencija 0–3), a srednja vrijednost arterioskleroze bila je 1,9 (gradencija 0–3). Nekrotizirajući arteritis uočen je u samo 3 biopsije (3,8 posto). Nalazi nekrotizirajućeg i polumjesečastog GN su superponirani na pozadinske promjene dijabetičke glomeruloskleroze u 15 biopsija (19 posto).

By IF, 62 biopsies (78%) were classified as pauci- immune, 40 of which showed trace to 1þ intensity mesangial staining for at least one immune reactant, including IgG (65% [26 of 40]), IgM (83% [33 of 40]), IgA (20% [8 of 40]), C3 (70% [28 of 40]), or C1 (23% [9 of 40]). The remaining 18 biopsies showed >Bojanje intenziteta 1þ (skala, 0–3þ) za najmanje jedan imunološki reaktant, uključujući IgG (16 od 18 [89 posto]; srednji intenzitet, 1,9 0.9), IgM (16 od 18 [89 posto ]; srednji intenzitet, 1,6 ± 0.7), IgA (4 od 18 [22 posto ]; srednji intenzitet, 1,8 ± 1,1), C3 (18 od 18 [1{{3{{38 }}}}0 posto ]; srednji intenzitet, 1,7 0,7), ili C1 (5 od 18 [28 posto]; srednji intenzitet, 1,4 ± 0,6) (Slika 1c). Većina je bila dominantna ili kodominantna IgG. Niti jedna od 80 biopsija nije pokazala bojenje cijele stanice ili linearno bojenje bazalne membrane glomerula za IgG tipično za nefritis anti-glomerula bazalne membrane. Pet biopsija (6,3 posto) pokazalo je granularno obojenje imunološkog tipa za IgG i komplement koji uključuje tubulointersticijalne i/ili vaskularne odjeljke, od kojih niti jedna nije klasificirana kao slaba imunost.

Elektronska mikroskopija provedena je u 74 biopsije, od kojih je 46 (62 posto) imalo detektabilne naslage guste elektrone. Mesangijalne naslage bile su najčešće (61 posto [45 od 74]) i kretale su se od segmentalnih do globalnih (Slika 1d). Subendotelne (28 posto [21 od 74]) i subepitelne (18 posto [13 od 74]) naslage bile su rjeđe i uvijek su bile segmentne. Među 62 pauci-imune biopsije, elektronska mikroskopija je obavljena u 55 i pokazala je vidljive imunološke naslage u 23 (42 posto). Endotelne tubuloretikularne inkluzije.

Usporedili smo kliničke i patološke značajke ANCA-GN povezane s hidralazinom sa 75 uzastopnih biopsija iz jedne godine dijagnosticiranih kao primarni ANCA-GN. Nije bilo značajnih razlika u dobnoj i spolnoj distribuciji (Tablica 3). U usporedbi s primarnim ANCA-GN, pacijenti s ANCA-GN povezanim s hidralazinom imali su značajno veću stopu pozitivnosti na ANA (89 posto naspram 19 posto; P < {{10}}.0{="" {26}}1)="" i="" hipokomplementemija="" (58="" posto="" naspram="" 9,3="" posto;="" p="">< 0.001),="" vjerojatnije="" je="" da="" će="" biti="" dualno="" pozitivni="" na="" anca="" (39="" posto="" naspram="" 3="" posto;="" p="">< 0,001),="" a="" manje="" je="" vjerojatno="" da="" će="" biti="" pozitivni="" samo="" na="" c-anca/pr3="" protutijela="" (2,5="" posto="" naspram="" 29="" posto;="" p="">< 0,001).="" u="" usporedbi="" s="" primarnim="" anca-gn,="" anca-gn="" povezan="" s="" hidralazinom="" bio="" je="" češće="" žarišna,="" a="" rjeđe="" sklerotična="" klasa,="" prema="" berden="" et="" al.="" klasifikacijski="" sustav.8="" mesangijalna="" hipercelularnost="" bila="" je="" češća="" u="" pacijenata="" na="" hidralazinu="" (30="" posto="" naspram="" 5,3="" posto;="" p=""><0,001). endokapilarna="" proliferacija="" i="" membranske="" značajke="" bile="" su="" rijetke,="" ali="" i="" češće;="" međutim,="" to="" nije="" dosegnulo="" statističku="" značajnost="" (7,5="" posto="" u="" odnosu="" na="" 1,3="" posto="" [p="0.06]" odnosno="" 2,5="" posto="" u="" odnosu="" na="" 0="" posto="" [p="0.2])." biopsije="" pacijenata="" na="" hidralazinu="" bile="" su="" rjeđe="" slabo="" imune="" prema="" if="" (78="" posto="" naspram="" 100="" posto=""><0.001)and were="" more="" likely="" to="" have="" immune-type="" electron-dense="" deposits="" on="" electron="" microscopy(62%=""><0.001). tubuloreticular="" inclusions,="" although="" infrequent,="" were="" also="" more="" common="" in="" patients="" taking="" hydralazine(11%vs.="" 0%;p="0.005)." among="" the="" patients="" with="" hydralazine-associated="" anca-gn,="" we="" compared="" the="" biopsy="" findings,="" between="" patients,="" with="" pauci-immune="" if(n="62)with" those="" with="" if="" positivity="" (n="18)." non-pauci-immune="" if="" biopsies="" had="" similar="" rates="" of="" ana="" positivity(90%="" vs.89%;="" p="1.0),dual" anca="" positivity(50%="" vs.35%;p="0.2),and" hypocomplementemia(59%="" vs.="" 57%;="" p="0.9)compared" with="" biopsies="" that="" met="" criteria="" for="" pauci-immune.="" however,="" the="" non-pauci-immune="" cases="" demonstrated="" higher="" rates="" of="" mesangial.="" hypercellularity="" (55%="" vs.="" 22%;="" p="" ¼="" 0.005)="" than="" the="" pauci-="" immune="">

Podaci praćenja (Tablica 4) bili su dostupni od 51 pacijenta (64 posto), s medijanom trajanja od 15,2 mjeseca. Hidralazin je prekinut kod svih pacijenata. Četrdeset dvoje je primilo indukcijsku imunosupresivnu terapiju, uključujući kortikosteroide u 41 (80 posto), ciklofosfamid u 13 (26 posto), rituksimab u 29 (57 posto), plazmaferezu u 9 (18 posto) i mikofenolat mofetil u 2 (3,9 posto) Konkretno, među 42 pacijenta koji su primili imunosupresiju, 27 je primilo rituksimab, 11 je primilo ciklofosfamid, 2 su primila oba agensa, a 2 nisu primila nijedan od ta dva agensa. Osam pacijenata (16 posto) primilo je terapiju održavanja, uključujući azatioprin u 6 (12 posto) i mikofenolat mofetil u 2 (3,9 posto). Tijekom razdoblja praćenja. 14 pacijenata (27 posto) napredovalo je do krajnjeg stadijabubregbolest(ESKD), a 11 (21 posto) je isteklo, uključujući 6 koji su dosegli ESKD prije smrti. Stoga je 19 od 51 pacijenta (37 posto) doseglo kombiniranu krajnju točku smrti ili ESKD. Među preostala 32 pacijenta, srednji kreatinin u serumu na kraju praćenja bio je 1,49 (raspon, 1.18-1.97)mg/dl. Na ponovljenom testiranju, koje je uslijedilo nakon prekida liječenja hidralazinom, 11 od 16 pacijenata (69 posto) s dostupnim podacima imalo je pozitivnu ANA, a 2 od 9 pacijenata (22 posto) imalo je hipokomplementemiju. Šesnaest od 30 pacijenata (53 posto) ostalo je pozitivno na ANCA u vrijeme zadnjeg praćenja, s medijanom (rasponom) praćenja od 237(25-1144) dana, uključujući 14 s p-ANCA i/ili MPO pozitivnost na antitijela i 2 s dvostrukom ANCA pozitivnošću. Među 9 pacijenata koji nisu primali indukcijsku imunosupresiju, 3 (33 posto) doseglo je kombiniranu krajnju točku smrti ili ESKD. Preostali pacijenti imali su medijan kreatinina od 1,5 mg/dl (raspon 1.3-5.0 mg/d), a svi su imali biopsije klasificirane kao Berden klasa 2 (tj. žarišna bolest).

RASPRAVA

Izvještavamo o najvećoj seriji ANCA GN povezanih s hidralazinom, uključujući kliničku prezentaciju, nalaze biopsije bubrega i kliničko praćenje. Ti su slučajevi činili 4,3 posto svih ANCA-GN dijagnosticiranih u našoj praksi tijekom razdoblja istraživanja. Pacijenti s ANCA-GN povezanim s hidralazinom imali su prosječnu dob od 69 godina, blagu prevagu žena (61 posto), najčešće su bili bijelci (68 posto) i imali su brzo progresivni GN. Izvanbubrežna zahvaćenost bila je iznimna, s dokazima plućne zahvaćenosti zabilježenim u 18 posto pacijenata. Za razliku od uobičajenog oblika ANCA-GN, pacijenti s ANCA-GN povezanim s hidralazinom često su bili ANA pozitivni i imali su hipokomplementemiju. ANCA testiranje otkrilo je seropozitivnost na p-ANCA/MPO-ANCA u 98 posto, uključujući 39 posto s dvostrukom pozitivnošću na p-ANCA/MPO-ANCA i c-ANCA/PR3-ANCA; izolirana c-ANCA/PR3-ANCA pozitivnost bila je rijetka (<3%). anti-histone="" antibody="" positivity,="" typically="" associated="" with="" drug-induced="" lupus,="" was="" nearly="" universal="" (98%).="" choi="" et="" al.="" described="" a="" similar="" serologic="" profile="" in="" hydralazine-associated="" aav,="" including="" 96%="" ana="" positive="" and="" 44%="" with="" hypocomplementemia.7="" thus,="" in="" the="" setting="" of="" anca-gn,="" dual="" anca="" positivity,="" hypocomplementemia,="" or="" ana="" or="" anti-histone="" antibody="" positivity="" should="" raise="" suspicion="" for="" a="" drug-induced="" etiology,="" prompting="" reconciliation="" with="" patients'="" prescribed="" medications="" for="" potential="" exposure="" to="">

Gotovo univerzalno otkrivanje protutijela protiv histona u ANCA-GN povezanoj s hidralazinom sugerira preklapanje s lupusom izazvanim hidralazinom. U svim slučajevima dominantni nalazi svjetlosnog mikroskopa bili su nekrotizirajući i polumjesečasti GN. Međutim, u usporedbi s uobičajenim oblikom ANCA-GN, te su biopsije bile rjeđe slabo imune (78 posto naspram 100 posto; P < 0.{{2{="" {21}}}}01),="" te="" su="" imali="" češću="" mezangijsku="" hipercelularnost="" (30="" posto="" naspram="" 5="" posto;="" p=""><0,001), detektabilne="" naslage="" s="" gustoćom="" elektrona="" (62="" posto="" naspram="" 20="" posto;="" p=""><0,001) i="" endotelne="" tubuloretikularne="" inkluzije="" (11="" posto="" u="" odnosu="" na="" 0="" posto;="" p="0,005)." u="" kontekstu="" drugih="" pozitivnih="" autoimunih="" serologija,="" ovi="" nalazi="" sugeriraju="" anca-gn="" s="" istodobnim="" značajkama="" međunarodnog="" društva="" za="" nefrologiju/društva="" za="" bubrežnu="" patologiju="" klase="" i/ii="" lupus="" nefritisa.="" iznimni="" slučajevi="" također="" pokazuju="" blage="" segmentne="" endokapilarne="" proliferativne="" (7="" posto,="" slično="" lupusnom="" nefritisu="" klasa="" iii)="" ili="" membranozne="" (3="" posto,="" slično="" lupusnom="" nefritisu="" klasa="" v)="" karakteristike.="" u="" svim="" slučajevima,="" međutim,="" stupanj="" nekroze="" i="" formiranja="" polumjeseca="" bio="" je="" nerazmjeran="" (i)="" stupnju="" endokapilarne="" proliferacije="" i="" (ii)="" teretu="" subendotelnih="" imunoloških="" naslaga,="" argumentirajući="" u="" prilog="" patogene="" uloge="" anca="" u="" svim="" slučajevima.="" prethodno="" smo="" primijetili="" slične="" nalaze="" kod="" rijetkih="" pacijenata="" koji="" nisu="" primali="" hidralazin,="" ali="" s="" lupusnim="" nefritisom="" i="" biopsijskim="" nalazima="" izražene="" nekroze="" i="" stvaranja="">

Uz prekid uzimanja hidralazina, 42 od 51 pacijenta (82 posto) primilo je indukcijsku imunosupresiju, uključujući kortikosteroide (80 posto), ciklofosfamid (26 posto), rituksimab (57 posto), plazmaferezu (18 posto) i mikofenolat mofetil (3,9 posto). . Ishodi su bili slični primarnim ANCA-GN, s 37 posto pacijenata koji su dosegli kombiniranu krajnju točku ESKD ili smrt. Na primjer, u nedavno dovršenoj studiji PEXIVAS, smrt zbog bilo kojeg uzroka ili ESKD dogodila se u približno 30 posto ispitanika,10 a u studiji RITUXIVAS, koja je uključila pacijente s ANCA-GN sa sličnim teškim prezentacijama kao i slučajevi u našoj kohorti, smrtnost nakon 1 godine približio se 20 posto.11 U preostalih 63 posto (32 od 51) pacijenata, ishodi su bili povoljni, sa srednjim serumskim kreatininom na kraju praćenja od 1,49 mg/dl. Povoljan ishod u većine pacijenata može se djelomično objasniti prevladavanjem biopsija klasificiranih kao "žarišne" prema Berden klasifikaciji.8 Slični ishodi su prethodno prijavljeni u manjim serijama hidralazinom induciranog GN.6,12 Ovi povoljni ishodi, zajedno s relativno visoka stopa (53 posto [16/30]) trajne ANCA pozitivnosti unatoč prekidu hidralazina u našoj seriji, ilustrira važnost imunosupresije u liječenju ANCA-GN povezane s hidralazinom.

Cistancheje dobar zabubregfunkcija

Više od tri četvrtine pacijenata u našoj seriji bilo je na hidralazinu najmanje 1 godinu, sa srednjom dnevnom dozom od približno 250 mg/dan u vrijeme biopsije. Pregledom literature iz 2009. identificirano je 68 izvješća o hidralazinskom AAV-u, s dozom hidralazina u rasponu od 50 do 200 mg/dan i trajanjem liječenja od 1 do 14 godina.13 U drugoj seriji od 12 pacijenata, liječenje je trajalo od 12 do 48 mjeseci, s kumulativnim doze od 36 do 324 g u vrijeme dijagnoze.

Postoji više hipoteza o mehanizmu autoimunosti izazvane hidralazinom. Ekspresija antigena MPO i PR3 može biti povećana kao posljedica poništavanja epigenetskog utišavanja izazvanog hidralazinom. U bolesnika s ANCA vaskulitisom, geni MPO i PRTN3 (koji kodiraju MPO odnosno PR3) prekomjerno su eksprimirani kao rezultat epigenetske disregulacije u perifernim neutrofilima u usporedbi s pacijentima u remisiji i zdravim kontrolnim skupinama.14 Histon H3K27me3 osiromašen je na genetskim lokusima koji kodiraju PR3 i MPO u neutrofilima pacijenata s ANCA vaskulitisom zbog povećanih razina JMJD3 demetilaze i neuspjeha RUNX3 da regrutira EZH2, koji je odgovoran za metilaciju H3K27me3.15 Hidralazin posjeduje drugi mehanizam djelovanja kao sintetski nenukleozidni inhibitor metilacije DNA koji potiskuje DNA metiltransferaza.16 Ovo bi svojstvo moglo promovirati AAV poništavanjem epigenetskog utišavanja PR3 i MPO. Varijabilne stope metabolizma lijeka također mogu pospješiti osjetljivost na bolesti među sporim acetilatorima hidralazina.3 Hidralazin se metabolizira pomoću enzima N-acetiltransferaze 2, koji je visoko polimorfan, s otprilike 50 posto opće populacije sporih acetilatora. Status sporog acetilatora N-acetil transferaze 2 predviđa povećane razine hidralazina, što može dovesti do povećane učinkovitosti i, potencijalno, štetnih učinaka, kao što je AAV.17 Iako se naš rad ne bavi temeljnim mehanizmom bolesti, važno je napomenuti da je ANCA seropozitivnost i dalje prisutna nakon povlačenja lijeka u značajnog postotka naših pacijenata, te da, slično kao i s primarnim ANCA-GN, izgleda da pacijenti s ANCA-GN povezanim s hidralazinom imaju koristi od imunosupresivne terapije. Potrebna su daljnja istraživanja kako bi se odredili čimbenici rizika za ANCA-GN povezan s hidralazinom.

Ova studija ima nekoliko ograničenja. Podaci o izloženosti hidralazinu bili su dostupni samo za podskupinu pacijenata i temeljeni na pregledu kartona liječnika, ali ne i na temelju ljekarničkih zapisa. Zbog neujednačenog izvješćivanja, nismo mogli jedinstveno prijaviti ili procijeniti titre antitijela na MPO i PR3. Također ne možemo biti sigurni da dodatni slučajevi ANCA-GN u našim datotekama nisu povezani s izlaganjem hidralazinu, ali da nam ta informacija nije proslijeđena. Zbog retrospektivne prirode dizajna studije, relativna učinkovitost različitih imunosupresivnih tretmana nije se mogla procijeniti. Konačno, budući da je samo 8 od 51 ispitanika primilo terapiju održavanja, uloga terapije održavanja nije se mogla procijeniti. Rijetka primjena terapije održavanja i ukupni ishodi u ovoj kohorti sugeriraju da ukidanje hidralazina i ograničeni indukcijski tijek imunosupresije mogu biti dovoljni u nekih bolesnika.

In conclusion, our cohort represents the largest biopsy-based series of hydralazine-associated ANCA-GN. Patients typically present with rapidly progressive GN, similar to primary ANCA-GN. Extrarenal involvement is uncommon. Patients typically show a mixed serologic profile of drug-induced lupus and AAV and, compared with primary ANCA-GN, a higher percentage of MPO-ANCA and dual ANCA positivity. Compared with typical ANCA-GN,hydralazine-associated ANCA GN is more often focal and less often sclerotic. Overlapping features of mild immune com-plex GN resembling lupus nephritis were also more common, which may serve as a clue to the drug-induced nature of the disease. With the discontinuation of hydralazine and immuno-suppression, outcomes are similar to typical ANCA-GN. Although further studies are needed to determine risk factors for the development of ANCA-GN, clinicians should remain vigilant for this drug-induced complication when prescribing hydralazine, particularly at doses >200 mg/dan.

REFERENCE

1 Hogan JJ, Markowitz GS, Radhakrishnan J. Glomerularna bolest izazvana lijekovima: imunološki posredovana ozljeda. Clin J Am Soc Nephrol. 2015;10:1300-1310.

2. Stokes MB, Foster K, Markowitz GS, et al. Razvoj glomerulonefritisa tijekom anti-TNF-alfa terapije za reumatoidni artritis. Nephrol Dial transplantacija. 2005;20:1400-1406.

3. Pendergraft WF, Niles JL. Trojanski konji: krivci za lijekove povezani s vaskulitisom antineutrofilnih citoplazmatskih autoantitijela (ANCA). Curr Opin Rheumatol. 2014;26:42-49.

4. Hess E. Lupus povezan s lijekovima. N Engl J Med. 1988;318:1460-1462.

5. Yokogawa N, Vivino FB. Autoimuna bolest izazvana hidralazinom: usporedba s idiopatskim lupusom i ANCA-pozitivnim vaskulitisom. Mod reumatol. 2009;19:338-347.

6. Kumar B, Strouse J, Swee M, et al. Vaskulitis povezan s hidralazinom: značajke lupusa i vaskulitisa izazvanih lijekovima preklapaju se. Semin artritis Rheum. 2018;48:283-287.

7. Choi HK, Merkel PA, Walker AM, Niles JL. Vaskulitis pozitivan na antineutrofilna citoplazmatska antitijela povezan s lijekom: prevalencija među pacijentima s visokim titrom antitijela na mijeloperoksidazu. Arthritis Rheum. 2000;43:405-413.

8. Berden AE, Ferrario F, Hagen EC, et al. Histopatološka klasifikacija glomerulonefritisa povezanog s ANCA. J Am Soc Nephrol. 2010;21:1628-1636.

9. Nasr SH, D'Agati VD, Park H, et al. Nekrotizirajući i polumjesečasti lupusni nefritis sa seropozitivnošću antineutrofilnih citoplazmatskih protutijela. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:682-690.

10. Walsh M, Merkel PA, Peh CA, et al. Izmjena plazme i glukokortikoidi u teškom vaskulitisu povezanom s ANCA. N Engl J Med. 2020;382:622-631.

11. Jones RB, Tervaert JW, Hauser T, et al. European Vasculitis Study Group. Rituksimab u odnosu na ciklofosfamid u bubrežnom vaskulitisu povezanom s ANCA. N Engl J Med. 2010;363:211-220.

12. Battista A, Doughem K, Sheikh O, et al. Vaskulitis povezan s ANCA izazvan hidralazinom (AAV) koji se manifestira plućno-bubrežnim sindromom (PRS): prikaz slučaja s pregledom literature. Curr Cardiol Rev. 2021; 17: 173–178.

13. Dobre M, Wish J, Negrea L. Hydralazine-induciran ANCA-pozitivan pauci imunološki glomerulonefritis: prikaz slučaja i pregled literature. Ren Fail. 2009;31:745-748.

14. Jennette JC, Nachman PH. ANCA glomerulonefritis i vaskulitis. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:1680-1691.

15. Ciavatta DJ, Yang J, Preston GA, et al. Epigenetska osnova za nenormalnu regulaciju autoantigenskih gena kod ljudi s ANCA vaskulitisom. J Clin Invest. 2010;120:3209-3219.

16. Singh V, Sharma P, Capalash N. Inhibitori DNA metiltransferaze-1 kao epigenetska terapija raka. Curr Ciljevi lijekova protiv raka. 2013;13:379-399.

17. Collins KS, Raviele ALJ, Elchynski AL, et al. Terapija hidralazinom vođena genotipom. Am J Nephrol. 2020;51:764-776.