Blagotvorni učinci egzogenih ketogenih dodataka prehrani na procese starenja i neurodegenerativne bolesti povezane sa starenjem 4. dio

Dokazano je da eliminacija ostarjelih stanica senoliticima (kao što su senolitički kokteli koji sadrže kvercetin i dasatinib) može izazvati ublažavajuće učinke na bolesti povezane sa starenjem, kao što su Alzheimerova bolest i Parkinsonova bolest, te poboljšati zdravstveno stanje u starijih ljudi [192,203,219].

S produljenjem ljudskog vijeka, lijekovi protiv starenja privlače sve više pažnje. Osim što usporavaju atrofiju mišića i smanjuju kronične bolesti, lijekovi protiv starenja također mogu pozitivno utjecati na pamćenje.

Prije svega, lijekovi protiv starenja često imaju antioksidativne funkcije. Oštećenje uzrokovano slobodnim radikalima jedan je od uzroka starenja, a antioksidansi mogu pomoći u smanjenju oštećenja uzrokovanog slobodnim radikalima. Neke studije su istaknule da antioksidansi poput vitamina C, vitamina E itd. mogu učinkovito spriječiti oštećenje moždanih stanica i tako pozitivno utjecati na pamćenje.

Drugo, neki lijekovi protiv starenja također mogu pospješiti rast moždanih neurona i poboljšati sposobnost učenja i pamćenja. Na primjer, neko dugotrajno uzimanje dodataka prehrani, cerebrovazoaktivnih lijekova, amidaza i drugih lijekova pokazalo je potencijalne učinke na poboljšanje pamćenja.

Konačno, modulirajući učinci lijekova protiv starenja također mogu pomoći u poboljšanju pamćenja. Na primjer, neki steroidni lijekovi mogu imati pozitivnu ulogu u poboljšanju pamćenja reguliranjem ravnoteže neurotransmitera u mozgu.

Važno je napomenuti da lijekovi protiv starenja mogu pomoći samo ublažiti tendenciju gubitka pamćenja, a ne promijeniti dar pamćenja. Osim toga, najbolje je odabrati sigurne i pouzdane lijekove protiv starenja i koristiti ih u skladu s preporukama u uputama za lijekove kako biste izbjegli nuspojave.

Općenito, postoji pozitivan odnos između lijekova protiv starenja i pamćenja. Koristeći lijekove protiv starenja na odgovarajući način, održavajući dovoljan san i zdravu prehranu, možemo usporiti proces starenja uz održavanje dobrog pamćenja i kognitivnih funkcija. Moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje jer je Cistanche deserticola tradicionalni kineski ljekoviti materijal s brojnim jedinstvenim učincima, a jedno od njih je poboljšanje pamćenja. Djelotvornost Cistanche deserticola proizlazi iz brojnih aktivnih sastojaka koje sadrži, uključujući taninsku kiselinu, polisaharide, flavonoidne glikozide itd. Ovi sastojci mogu promicati zdravlje mozga na različite načine.

Kliknite na 10 načina za poboljšanje pamćenja

Još jedna kemoterapijska strategija je primjena ksenomorfnih lijekova (npr. metformin i rapamicin) za ublažavanje (ukidanje) značajki starenja (npr. smanjenje proizvodnje i otpuštanje SASP faktora) (Slika 1) bez eliminacije stanica koje stare, što može odgoditi i starenje i razvoj bolesti povezane sa starenjem [194]. Predloženo je da mTOR ima ulogu, između ostalog, u kontroli životnog vijeka [220].

Doista, rapamicin (sirolimus; kao inhibitor mTOR) (Slika 1) može povećati rizik od razvoja bolesti povezanih sa starenjem, kao što su neurodegenerativne bolesti, kako bi poboljšao smanjenje pamćenja i funkcija učenja povezano sa starenjem i produžio dugovječnost [74,220].

Rapamicin smanjuje sed nakupljanje A i Tau što dovodi do smanjenog gubitka neurona, oslabljene neuroupale i ublažavanja kognitivne disfunkcije u mišjim modelima Alzheimerove bolesti [221]. Resveratrol također potiče čišćenje A peptida [95], vjerojatno putem inhibicije mTOR-a i aktivacije AMPK [,5], te sprječava kognitivno oštećenje [222] u različitim staničnim linijama i modelima Alzheimerove bolesti.

Stoga ovi rezultati sugeriraju da resveratrol i rapamicin imaju neuroprotektivne, ublažavajuće učinke na zdravlje, životni vijek i bolesti povezane sa starenjem vjerojatno modulacijom autofagije i proteostaze (putem inhibicije mTOR), kao i upale, između ostalog [211,212,220] (Slika 1) .

Rapamicin i metformin (lijek protiv dijabetesa, koji smanjuje razinu IGF-a, inzulinsku rezistenciju, jednom i razinu inzulina) smanjili su nakupljanje -sinukleina i poboljšali poremećaje ponašanja u modelima Parkinsonove bolesti [74,220,223].

Štoviše, metformin inhibira mitohondrijski transportni lanac elektrona (ETC kompleks I: NADH/ubikinon oksidoreduktaza; stoga oksidativna fosforilacija), posljedično, citoplazmatski omjeri AMP/ATP i ADP/ATP su povećani što je rezultiralo izravnom aktivacijom (fosforilacijom) AMPK [224,225] i smanjenjem ROS razina [226]. Aktivacija AMPK (npr. metforminom) (Slika 1) pojačava mitohondrijsku biogenezu (viaSIRT1/PGC-1) i beta-oksidaciju lipida (putem ACC-ova), inhibira proizvodnju glukoze u jetri i ublažava proteostazu (putem inhibicija mTOR), pojačava autofagiju (putem inhibicije mTOR i aktivacije ULK1), izaziva hipoglikemiju (smanjenje razine glukoze u plazmi, npr. putem poboljšane osjetljivosti jetre na inzulin što dovodi do smanjenja proizvodnje glukoze u jetri), poboljšava senzor hranjivih tvari (putem IIS/mTOR/SIRT1 puteva), inhibira NF-κB, poboljšava popravak DNA i smanjuje razinu proupalnih citokina (npr. putem aktivacije SIRT1) [6,12,225–228] što dovodi do ublažavanja učinaka na procese starenja i povezane neurodegenerativne bolesti.

Kao utjecaji neovisni o AMPK, metformin može inhibirati proizvodnju ROS (putem, npr. inhibicije mitohondrijskog ETC-a i aktivacije antioksidativnog faktora transkripcije nuklearnog faktora eritroidnog 2-srodnog faktora 2/Nrf2) (Slika 1), pojačati autofagiju (kroz izravnu inhibiciju mTOR-a ), pojačavaju aktivnost SIRT1 (osobito kada je razina NAD+ jako smanjena), aktiviraju odgovor sličan oštećenju DNK (i olakšavaju popravak DNK vjerojatno putem p53), smanjuju NF-κB signalizaciju i sintezu (oslobađanje) proupalnih citokina, inhibiraju SASP faktore putem Nrf2 i smanjuju razina inzulina i razina IGF-1, a time i inzulinska/IGF-1 signalizacija (čime se smanjuje aktivnost mTOR) [66,86,225,229–232].

Svi ovi procesi mogu produžiti životni vijek i izazvati ublažavajuće učinke na starenje i bolesti povezane sa starenjem, kao što su Alzheimerova bolest i Parkinsonova bolest [224,225,233]. Štoviše, metformikanto inhibira prerano starenje matičnih stanica (putem Nrf2), pojačava pomlađivanje matičnih stanica (kroz AMPK ) [234], utječu na modifikacije histona (npr. putem aktivacije SIRT1, inhibicije klase II HDAC i HAT fosforilacije) kroz AMPK-ovisne i neovisne putove [235], povećavaju razine nekoliko miRNA, koje su uključene u regulaciju starenja i stanično starenje, vjerojatno putem AMPK [236] i smanjenje skraćivanja telomera (npr. putem AMKP/PGC-1 /telomernog ponavljanja koji sadrži RNA/TERRAput; TERRA se prepisuje s telomera i ima važnu ulogu u zaštiti integriteta telomera) [225,237,238 ] (Slika 1).

Doista, pokazano je da aktivacija AMPK može pojačati ekspresiju gena (npr. fosforilacijom/inaktivacijom HDAC-a i aktivacijom HAT1-izazvane acetilacije histona) i inhibirati transkripciju gena (npr. putem poboljšanih staničnih razina NAD+ i , kao posljedica, povećana aktivnost deacetilacije SIRT1) [235]. Štoviše, resveratrol također može produljiti životni vijek i spriječiti neurodegenerativne bolesti [239].

Na primjer, resveratrol može generirati protuupalne i antioksidativne učinke (npr. smanjuje razinu ROS-a, p53, NF-κB i proupalnih citokina, kao što su TNF- i IL-1 ) [5] i povećati prosječni životni vijek i maksimalni životni vijek u modelima Alzheimerove bolesti [240]. Štoviše, resveratrol je poboljšao funkciju motoričkih neurona i produžio životni vijek u mišjem modelu amiotrofične lateralne skleroze [241].

Predloženo je da resveratrol može ispoljavati svoje učinke putem aktivacije AMPK/SIRT1-moduliranih putova [242] (Slika 1) pomoću kojih ovaj lijek može deacetilirati nekoliko supstrata, kao što su asp53, PGC-1, FOXO (npr. FOXO3) i SREBP1 što dovodi do indukcije zaustavljanja staničnog ciklusa, mitohondrijske biogeneze, popravka DNK, odgovora na oksidativni stres, autofagije i regulacije metabolizma lipida [6,101,243]. Na primjer, SIRT1 može smanjiti ROS i NF-κB-izazvane učinke (npr. neuroinflamaciju) putem Nrf2 [5] (Slika 1).

Međutim, također je sugerirano da ne samo SIRT nego i PGC1- može povećati ekspresiju Nrf2 [244,245], a AMPK pojačava nuklearnu translokaciju Nrf2 [246]. Na temelju ovih rezultata razvijeni su učinkovitiji spojevi koji aktiviraju sirtuin, kao što je SRT2104, koji bi lijek mogao biti obećavajući lijek protiv starenja (npr. produžio je životni vijek i smanjio upalne procese) [247].

Drugi prirodni proizvodi, kao što su kurkumin, beriberi, ne i kvercetin [6] također mogu generirati pozitivne učinke na životni vijek (usporavanjem starenja), dob i bolesti povezane sa starošću, na primjer, kroz aktivaciju AMPK i inhibiciju mTOR (npr. za induciranje autofagija), aktivacija SIRT1 (za promicanje mitohondrijske biogeneze) i protuupalni učinci [74,248-250].

Međutim, primjena kemoterapijskih lijekova sugerira da terapijski alati i lijekovi modificiraju procese starenja aktivacijom ili inhibicijom određenih signalnih putova i također mogu izbrisati razvoj (ili poboljšati simptome) neurodegenerativnih bolesti (kao što su Alzheimerova bolest, Parkinsonova strana i amiotrofična lateralna skleroza) , poboljšavaju funkcije pamćenja i učenja te produljuju dugovječnost.

3. Ublažavajući učinci ketoze na životni vijek, starenje i neurodegenerativne bolesti povezane sa starenjem

3.1. Neuroprotektivni učinci izazvani ketozom i nizvodni signalni putovi

Dokazano je da ketoza i primjena HB (kao alternativnog energetskog goriva za glukozu) može povećati mitohondrijsko stvaranje ATP-a i otpuštanje ATP-a što dovodi do povećane ekstracelularne razine purinskog nukleozidnog adenozina (preko metabolizma ATP-a) [251-253].

Adenozin može aktivirati svoje receptore što dovodi do smanjenog oksidativnog stresa (razina ROS) [254] i smanjenih upalnih procesa [255]. Uistinu, povećana razina ROS-a može aktivirati (otvoriti) mPTporezu i time odvojiti transportni sustav elektrona od proizvodnje ATP-a, smanjenje proizvodnje ROS-a izazvano HB-om [94] može poboljšati mitohondrijsko disanje i proizvodnju ATP-a [49].

Također je sugerirano da terapijska ketoza može povećati inhibitorne GABAergičke učinke [22,256], smanjiti otpuštanje glutamata i glutamatom izazvanu ekscitabilnost neurona [256,25,7], te modulirati (povećati) razinu dopamina, adrenalina, noradrenalina i serotonina [ 258,259].

Kao epigenetski regulator gena, HB može inhibirati aktivnost klasične obitelji HDAC (HDAC klase I i klase IIa) što dovodi do pojačane acetilacije histonskih ostataka, čime se DNK može pristupiti transkripcijskim faktorima, kao što je FOXO3A [53,132,260].

FOXO3A generira pojačanu ekspresiju različitih antioksidativnih gena, poboljšava homeostazu mitohondrija (npr. regulacijom biogeneze mitohondrija i sinteze ATP-a) i smanjuje oksidativni stres [260,261]. Štoviše, smanjenje oksidativnog stresa također se može generirati inhibicijom HDAC izazvanom HB-om putem slabljenja ER stresa [262].

Također je dokazano da se ekspresija moždanog neurotrofičnog faktora (BDNF) može povećati putem inhibicije HDAC-a izazvane HB [263] kojom HB izaziva protuupalne učinke (putem inhibicije i NLRP3, NF-, κB i proupalnih citokina razine) [264,265], povećava mitohondrijsko disanje i razine ATP-a [266], pojačava aktivnost antioksidativnih enzima (kao što je SOD) i štiti tkiva od ekscitotoksičnosti izazvane glutamatom [267,268].

Također je pokazano da HB može modulirati ekspresiju gena putem ugh promocije histonske i nehistonske acetilacije pomoću HAT [266, 269]. Štoviše, može se izravno vezati na RNA-vezujući protein hnRNPA1 (heterogeni nuklearni ribonukleoprotein A1), koji protein regulira, na primjer, obradu i funkciju RNA, kao i stabilizaciju mRNA [59,270,271].

Prethodne studije su pokazale da HB, preko HCAR2, aktivira AMPK što dovodi do stvaranja NAD+-, što povećava aktivnost SIRT-ova (npr. SIRT1 i SIRT3; HB/HCAR2/NAD+/SIRTs putevi) [272] (Slika 1) i time izazvati neuroprotektivne učinke [53,83,273,274]. Putem HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/NF-κB puta i HB/HCAR2/AMPK/mTOR puta, HB može generirati protuupalne učinke, na primjer, inhibicijom proupalne transkripcije faktor NF-κB i pojačanje autofagije [55,272,275], što dovodi do smanjene razine proupalnih agenasa (npr. TNF-, IL-1) [50,55,57,276]. HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A put može izazvati antioksidativne utjecaje, smanjujući oksidativni stres povećanom ekspresijom gena antioksidansa (npr. mangan superoksid dismutaza/MnSOD: HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A/MnSOD put) [164,277] . Ketonska tijela povećavaju ekspresiju ne samo HCAR2 [278,279] već i SIRT-ova (npr. SIRT1 i SIRT3) i PGC1- [164,278,280].

Ovi rezultati sugeriraju da i HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/PGC1- i HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- putevi mogu funkcionirati u CNS-u. Doista, neuroprotektivni utjecaji PGC1- (npr. protuupalni učinci i promicanje mitohondrijskih funkcija) mogu se modulirati kroz ne samo SRT1 nego i SIRT3 [278,281-283]. Također je predloženo da HBevocirani učinci na mitohondrijske funkcije (npr. mitohondrijska biogeneza) mogu biti generirani putem HB/HDAC/BDNF/PGC1- puta [284].

Štoviše, ketoza može pojačati ekspresiju PPAR-a i aktivnost Nrf2 u mozgu vjerojatno kroz put HB/HCAR2/AMPK/Nrf2 ili HB/HCAR2/AMPK/SIRTs/PGC1- /Nrf2 [285-287].

Pretpostavlja se da ketoza može pojačati ekspresiju UCP-a, stoga smanjujući proizvodnju ROS [23,288,289] i štiteći mitohondrije i mitohondrijske funkcije (npr. smanjenjem oksidativnog stresa) aktivacijom HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC{{5 }} /UCP1 put [283] i/ili HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP2put [278].

Štoviše, ne samo ketoza (HB, već i smanjenje razine glukoze može ublažiti upalne procese kroz smanjenu aktivnost inflamasoma NLRP3. Naime, HB je endogeni inhibitor inflamasoma NLRP3, vjerojatno putem HB/NLRP3/IL-1R( IL-1 receptor)/NF-κB put, dok povećana razina glukoze može pojačati aktivnost NLRP3 i upalnih procesa.

Osim toga, povećana razina glukoze općenito povećava razinu inzulina što dovodi do smanjenja sinteze ketonskih tijela [290-292]. Dokazano je da EKS smanjuju razinu glukoze [21,26,28,36,293], čime mogu povećati aktivnost signalnih putova AMPK/SIRT i inhibirati učinke izazvane mTOR-om (Slika 1).

Stoga, na temelju prethodnih studija, putevi HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/NF-κB, HB/HCAR2/AMPK/mTOR i HB/NLRP3/IL-1R/NF-κB (protuupalni učinci) , put HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A (poboljšanje mitohondrijskih funkcija, antioksidacijski utjecaj), HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/PGC1- /Nrf2, HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC{{18} } /Nrf2 i HCAR2/AMPK/Nrf2 putevi (poboljšanje mitohondrijskih funkcija, antioksidativno i protuupalno djelovanje), HB/HDAC/BDNF/PGC1- put (poboljšanje mitohondrijskih funkcija; antioksidans i protuupalno djelovanje utjecaji), HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP1 i/ili HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP2 putevi (antioksidativni i protuupalni učinci, poboljšanje mitohondrijske funkcije) i modulatorne učinke HB na neurotransmisiju (npr. purinergički, GABAergički, dopaminergički, noradrenergički i glutamatergički sustavi), ekspresiju gena (npr. pojačanu acetilaciju histonskih ostataka preko HB/HDACs, promicanje histonske i nehistonske acetilacije kroz HB/ HAT i hidroksibutirilacija histona) i funkcije RNA (npr. preko proteina koji vežu RNA) mogu se aktivirati tijekom ketoze (Slika 2).

Posljedično, ketoza izazvana EKS-om (povećanje razine HB u krvi) može utjecati na sve gore navedene (npr. izazvane mTOR-om, AMPK-om i SIRT-om) nizvodne signalne putove i modulacijske učinke, što može dovesti do stvaranja učinaka ublažavanja (npr. protuupalni učinci) na procese starenja (znakovi starenja) (slike 1 i 2).

Štoviše, teoretski, EKS-om generirana modulacija ovih signalnih putova i učinaka mogla bi poboljšati simptome i/ili odgoditi razvoj znakova koji nisu povezani sa starenjem (kao što su promjene u putevima osjetila aktivnosti hranjivih tvari, skraćivanje telomera, genomska nestabilnost, epigenetski promjene, mitohondrijska disfunkcija, promijenjena međustanična komunikacija, stanično starenje, gubitak proteostaze i iscrpljenost matičnih stanica), ali i neurodegenerativne bolesti povezane sa starenjem i za produljenje životnog vijeka (kroz povećanu razinu HB- i sniženu razinu glukoze izazvane promjenama u aktivnosti nekoliko signalnih putova ) (slike 1 i 2).

For more information:1950477648nn@gmail.com