Blagotvorni učinci egzogenih ketogenih dodataka prehrani na procese starenja i neurodegenerativne bolesti povezane sa starenjem 3. dio

2.4. Mitohondrijska disfunkcija

Mitohondrijska disfunkcija povezana je s padom mitohondrijske aktivnosti, kao što je defekt dišnog lanca, smanjenje sinteze i razine ATP-a, kao i povećanje proizvodnje ROS-a.

Sve veći broj istraživanja pokazuje da smanjena aktivnost mitohondrija može naškoditi ljudskom pamćenju. Mitohondriji su važna komponenta unutar stanice. Oni su odgovorni za pretvaranje energije u kemikalije potrebne stanici, čime podržavaju opstanak i funkciju stanice. Mitohondriji nisu samo središte pretvorbe energije, već su također usko povezani sa staničnim membranama, endoplazmatskim retikulumom i drugim staničnim strukturama. Imaju vitalnu ulogu u regulaciji metabolizma stanica, održavanju stanične homeostaze i zaštiti stanica od oštećenja uzrokovanih oksidativnim stresom.

Studije su otkrile da je disfunkcija mitohondrija usko povezana s padom pamćenja. Primjerice, broj i funkcija mitohondrija u moždanim stanicama oboljelih od Alzheimerove bolesti značajno su smanjeni, a oštećenje mitohondrijske DNA ili mutacije također mogu dovesti do pojave i progresije demencije. Osim toga, neke su studije također otkrile da su oslabljeni antioksidativni kapacitet mitohondrija, usporeni metabolizam energije i poremećeni metabolizam iona kalcija također povezani s padom pamćenja.

Međutim, moramo gledati i s pozitivne strane. Promicanjem funkcije i zdravlja mitohondrija, možemo poboljšati pamćenje i spriječiti mnoge bolesti povezane sa starenjem. Evo nekoliko jednostavnih načina koji vam mogu pomoći u održavanju zdravih mitohondrija:

1. Jedite uravnoteženu prehranu. U prehrani treba unijeti odgovarajuće količine hranjivih tvari, uključujući vitamine, minerale, bjelančevine, ugljikohidrate i masti. Posebno obratite pozornost na unos antioksidansa bogatih vitaminom B, vitaminom C, vitaminom E, selenom, cinkom itd.

2. Nastavite vježbati. Umjerena tjelovježba može poboljšati zdravlje kardiovaskularnog i dišnog sustava te poboljšati metaboličku učinkovitost i radni kapacitet mitohondrija.

3. Izbjegavajte loše navike kao što su prekomjerno pijenje, pušenje, prejedanje itd., koje će oštetiti vaše zdravlje.

4. Dobro se naspavajte. Spavanje igra važnu ulogu u oporavku i održavanju funkcije mitohondrija. Preporuča se osigurati 7-8 sati sna noću, održavati pravilan ritam biološkog sata i nastojati izbjegavati ostajanje budan do kasno u noć.

Ukratko, trebali bismo paziti na zdravlje i funkciju mitohondrija te promicati normalan rad i metabolizam mitohondrija održavanjem zdravog načina života i uravnotežene prehrane, čime se poboljšava pamćenje i štiti fizičko zdravlje. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje, jer Cistanche deserticola također može regulirati ravnotežu neurotransmitera, poput povećanja razine acetilkolina i faktora rasta. Te su tvari vrlo važne za pamćenje i učenje. Osim toga, Cistanche deserticola također može poboljšati protok krvi i pospješiti opskrbu kisikom, što može osigurati da mozak dobije dovoljno hranjivih tvari i energije, čime se poboljšava vitalnost i izdržljivost mozga.

Kliknite znajte dodatke za jačanje pamćenja

Ovo obilježje starenja može biti izazvano, na primjer, smanjenom mitohondrijskom biogenezom, neispravnom mitofagijom i mutacijama mtDNA koje dovode do procesa (npr. pojačanje upalnih procesa), koji mogu smanjiti životni vijek, povećati i rizik od bolesti povezanih sa starenjem [69,153]. ].

Doista, pokazano je da smanjenje mitohondrijskih funkcija ili oštećenje mitohondrija također može biti u pozadini razvoja neurodegenerativnih bolesti [154] prekomjernim stvaranjem ROS-a što dovodi do upale i genomske nestabilnosti. Ovi procesi mogu pospješiti stanično starenje, procese starenja i razvoj bolesti povezanih sa starenjem [154].

Također je pokazano da povećana razina ROS-a može generirati zaštitne, homeostatske (ublažavajuće) procese (npr. na stanične procese koji ograničavaju životni vijek preko ROS-ovisnih, zaštitnih puteva odgovora na stres), ali, napredovanjem starenja, iznad određene razine , ROS može izazvati (pogoršati) oštećenja povezana sa starenjem [155].

Pokazalo se da autofagija (i mitofagija) opada s godinama [156], što može generirati nakupljanje oštećenih mitohondrija i time povećati upalu (npr. preko povećane razine ROS-a izazvane aktivacije NLRP3/NOD-like receptorske pirin domene 3 i NF-κB ), stanična smrt (npr. putem aktivacije kaspaza i prijelaza mitohondrijske propusnosti/mPT pore prekomjernim ROS-om) i oštećenja DNA (ROS-om koji dovodi do povećanja apoptotičke signalizacije, kao što je p53) [153].

Štoviše, dokazano je da defekti u mitohondrijima i autofagija (pritom agregacija ne samo -sinukleina i peptida A nego i oštećenih mitohondrija) mogu imati ulogu u razvoju neurodegenerativnih bolesti, kao što su Parkinsonova bolest i Alzheimerova bolest [153,156-158].

Stoga, lijekovi ili intervencije, poput restrikcije kalorija, koje mogu potaknuti autofagiju i mitofagiju, stoga inhibirati disfunkciju mitohondrija, proizvodnju ROS-a, agregaciju toksičnih proteina, upalu, staničnu smrt i starenje stanica, mogu odgoditi degeneraciju povezanu sa starenjem, produžiti zdrav životni vijek i ublažiti neurodegenerativne bolesti [159–161].

Doista, na primjer, pokazalo se da SIRT1 ima ulogu u eliminaciji oštećenih mitohondrija putem autofagije (pojačanom aktivnošću proteina autofagije) [162-164] i u mitohondrijskoj biogenezi (povećanje mitohondrijske biogeneze) putem povećanog transkripcijskog kofaktora PGC{{3 }} [87] (Slika 1), dok mitohondrijska deacetilaza SIRT3 kontrolira (smanjuje) razinu ROS-a povećanjem antioksidativne aktivnosti superoksid dismutaze 2 (SOD2) tijekom kalorijske restrikcije, što dovodi do povećane otpornosti na oksidativni stres [165].

Štoviše, također je pokazano da povećana aktivnost SIRT3 može suzbiti stvaranje pora mPT što može spriječiti mitohondrijske disfunkcije [166]. Također je pokazano da aktivacija PGC-1 može poboljšati biogenezu mitohondrija i poboljšati energetski metabolizam mitohondrija, čime se povećava životni vijek i štiti od neurodegenerativnih bolesti [167].

PGC-1 može vezati i ko-aktivirati faktor transkripcije PPAR (pripada superobitelji nuklearnih receptora) i potiče ne samo mitohondrijsku biogenezu, već i aktivnost SOD i katalaze, metabolizam glukoze i oksidativnu fosforilaciju [162,168-170], dok smanjuje razinu NF-κB i proupalnih citokina [171,172], kao i A generaciju [173,174].

Doista, smanjena razina PGC1- može rezultirati smanjenim disanjem mitohondrija i pojačanim upalnim procesima [175]. Štoviše, mitohondrijsko odvajanje putem prekomjerne ekspresije odvajajućeg proteina 1 (UCP1) također može povećati životni vijek [176].

2.5. Promijenjena međustanična komunikacija: Pojačani upalni procesi

Procesi starenja također su povezani s disregulacijom međustanične povezanosti i međustanične komunikacije što dovodi, između ostalog, do sterilne (aktivacija imunološkog odgovora bez pojave patogena), kronične upale niskog stupnja (nazvane "upalne") s aktivacijom NF-κB , kao i povećana sinteza i otpuštanje proupalnih citokina (npr. IL-1 i TNF- /faktor nekroze tumora-) [69,125,177,178].

Povećanje upalnih procesa i razine proupalnih citokina također može pospješiti (pokrenuti) procese starenja, na primjer, kroz povećanu aktivaciju intracelularnog višeproteinskog senzora NLRP3 inflamasoma, otpuštanje proupalnih citokina izazvano senescentnim stanicama i razinu NF-κB i signalizaciju [177,179,180]. Također je dokazan neuspjeh autofagije kod starih organizama (npr. smanjenje aktivnosti autofagije), te kod pacijenata s Alzheimerovom i Parkinsonovom bolešću [181,182].

Predloženo je da starenje (npr. smanjena autofagija prema dobi) može stimulirati NF-κB signalizaciju, čiji transkripcijski faktor NF-κB (slično povećanju ROS-a u mitohondrijima i agregaciji A ) stimulira upalne procese, na primjer, preko povećane ekspresije NLRP3 i Oslobađanje IL-1 [161,179,183–185], dok autofagijski unos oštećenih mitohondrija (što rezultira smanjenjem razine ROS-a) potiskuje stimulaciju NLRP3 [161]. Stoga je sugerirano da autofagija može generirati protuupalni učinak inhibicijom NLRP3 inflamasoma, čime se ublažava NLRP3-izazvano cijepanje pro-IL-1 u njegov aktivni oblik/IL-1 pomoću kaspaze -1 [186,187]što dovodi do odgode procesa starenja [180].

Štoviše, osjetljivost AMPK signalizacije smanjuje se s godinama [180,188], što ublažava njegovu inhibitornu aktivnost na NF-κB signalizaciju [82] (Slika 1) i narušava autofagičnu aktivnost što dovodi do povećanog oksidativnog stresa i aktivacije inflamasoma [180] te može smanjiti životni vijek [82 ].

Budući da mTORC1 može inhibirati autofagiju (npr. mitofagiju ili makroautofagiju izmijenjenih proteina), svi lijekovi ili intervencije koje mogu inhibirati mTORC1 (npr. kalorijska restrikcija koja dovodi do inhibicije mTOR) mogu biti snažno odgađanje procesa starenja i produljenje životnog vijeka putem inhibicije upale [180]. ] (Slika 1), čime se može ublažiti ne samo neuroupala nego i neurodegeneracija i srodne bolesti, kao što su Alzheimerova bolest, Parkinsonova bolest i amiotrofična lateralna skleroza [183,189]. Doista, inhibicija NF-κB signalizacije uspjela je spriječiti značajke povezane sa starenjem kod mišjih modela produžujući njihovu dugovječnost [190].

2.6. Stanično starenje

Stanično starenje može biti izazvano unutarstaničnim i izvanstaničnim, genomskim i epigenomskim štetnim podražajima i oštećenjima koja rezultiraju obilježjima starenja (npr. stres povezan sa starenjem: oksidativni stres i skraćivanje telomera; metabolički, kao i ER stres; mitohondrijska disfunkcija, gubitak proteostaze) [ 191–193].

Jedna od glavnih značajki starenja je pojačanje staničnog starenja (ireverzibilno zaustavljanje staničnog ciklusa regulirano npr. trošenjem telomera/oštećenjem DNA izazvanim p53-odgovorom na oštećenje DNA, u kojem se aktivira p53).

Pretjerano nakupljanje stanica koje stare, koje stanice smanjuju regeneraciju tkiva i otporne su na apoptozu (npr. povećanjem antiapoptotičkih proteina obitelji Bcl-2/Bcell limfoma-2, što rezultira otpornošću na signale koji izazivaju apoptozu), može izazvati štetno procese na okolnim stanicama lučenjem proupalnih agenasa (SASP faktora, npr. IL-1 ,) i drugih komponenti (npr. IGF-1) [2,191,194,195].

Na primjer, prethodne studije pokazuju da akutna primjena IGF-a-1 može pospješiti proliferaciju i preživljavanje stanica, dok produljena primjena IGF-a-1 potiče zaustavljanje rasta stanica i starenje (a potonje, pospješuje procese starenja i inhibira nastanak tumora) putem SIRT1 inhibicija i povećana aktivnost p53 (povećanom acetilacijom) [196] i supresija autofagije (npr. putem mTOR) [197] (Slika 1).
Doista, SIRT1 može inhibirati ne samo oštećenje DNA, već i staničnu starenje putem deacetilacije (inhibicije) p53 što rezultira učincima protiv starenja [198]. Za razliku od staničnog starenja, stanično mirovanje nastaje kada su razine prehrane ili faktora rasta vrlo niske (ili nedostaju) što dovodi do reverzibilnog zaustavljanja staničnog ciklusa. U tom stanju, stanice mogu spriječiti početak starenja stanica [199] i imati ulogu u održavanju stabljike [200]. Bez obzira na održavanje stanične ravnoteže, starenje stanica dvosjekli je mač [2].

Na primjer, stanično starenje može smanjiti fibrozu jetre [201], potaknuti popravak tkiva i imati ulogu ne samo u fiziološkim, već i u patofiziološkim procesima (npr. embriogeneza i zacjeljivanje rana) [195] i spriječiti razvoj raka [202], ali pretjerano slabljenje procesa stanične scenacije i nakupljanje ostarelih stanica može generirati (ili pojačati) starenje i, kao posljedicu, razvoj bolesti povezanih sa starenjem, kao što su Alzheimerova bolest i rak [192,195,203–205].

Stoga lijekovima za staničnu senescenciju treba posvetiti posebnu pozornost. U uvjetima nedostatka glukoze, AMPK-inducirana aktivacija p53 potencira stanično preživljavanje (p53-ovisan metabolički zastoj), ali pretjerana (trajna) AMPK aktivacija dovodi do pojačanog p53-ovisnog staničnog starenja [206,207]. Međutim, ne samo SIRT, već i aktivacija AMPK može poboljšati stanično starenje putem, na primjer, inhibicije proupalnih medijatora [5,81,82] (Slika 1).

2.7. Gubitak proteostaze i iscrpljenost matičnih stanica

Poremećena homeostaza proteina (gubitak proteostaze) prema dobi također može biti u pozadini starenja i povezanih bolesti (npr. neurodegenerativnih bolesti) što dovodi do disregulacije sinteze proteina, razgradnje i agregacije, dezagregacije, sastavljanja, savijanja i trgovine [208]. ].

Na primjer, aktivnost f ubikvitin-proteasomskog sustava i autofagije smanjivali su se s godinama [209], dok je povećana aktivnost mreže f proteostaze (npr. pojačana autofagija) produžila zdravstveno razdoblje i životni vijek [210]. Inhibicija puteva mTOR (npr. kalorijskim ograničenjem kroz smanjenu sintezu proteina i aktivaciju autofagije) može poboljšati homeostazu proteina i produžiti životni vijek [211,212] (Slika 1).

Dokazano je da održavana mitohondrijska proteostaza produljuje životni vijek i smanjuje agregaciju A proteina u modelima Alzheimerove bolesti [213]. Štoviše, smanjena aktivnost autofagijsko-lizosomalnog puta može imati ulogu u razvoju i Alzheimerove bolesti i Parkinsonove bolesti i drugih neurodegenerativnih bolesti [77].

Uistinu, aktivacija mitofagije (kojom autofagija-lizosomalni put pomiče oštećene/disfunkcionalne mitohondrije) mogla je produžiti životni vijek crva i poništiti kognitivne nedostatke u modelima Alzheimerove bolesti [214,215]. Aktivacija AMPK može sudjelovati u održavanju proteostaze putem inhibicije mTOR-a i fosforilacije eIF2 (eukariotskog inicijacijskog faktora 2; što rezultira slabljenjem sinteze proteina) i putem aktivacije autofagije [79,80] (Slika 1). Štoviše, također je pokazano da se autofagija može pojačati inhibicijom mTOR-a pomoću SIRT1 [216] (Slika 1).

Stoga, aktivacija AMPK/SIRT1 i inhibicija aktivnosti mTOR (mTORC1, ali ne i mTORC2 jer je potonji potreban za autofagiju) mogu biti obećavajući cilj u terapiji protiv starenja [77]. Doista, starenje i bolesti povezane sa starenjem mogu poboljšati mTORC1 [77]. 69]. Iscrpljenost matičnih stanica može imati ulogu u starenju i pojavi bolesti povezanih sa starenjem kroz gubitak regenerativne sposobnosti stanica, tkiva, organa i organa.

Na primjer, aktivnost i broj hematopoetskih stanica i crijevnih matičnih stanica smanjuju se s godinama što dovodi do smanjenja broja limfoidnih stanica i adaptivnog imunološkog odgovora, povećanja rizika od razvoja anemije i broja mijeloidnih stanica, kao i kvarova u intestinalnim funkcijama [217,218] . Štoviše, također je dokazano smanjenje n funkcije drugih matičnih stanica, kao što su neuronske matične stanice, ovisno o dobi [71].

Predloženo je da starenje matičnih stanica može biti izazvano nekoliko čimbenika, kao što su oštećenje i mutacija DNA, staničnog starenja, defekti u proteostazi, disfunkcija mitohondrija i trošenje telomera [63,71].

Stoga možemo zaključiti da aktivacija signalnih putova moduliranih AMPK/SIRTs, inhibicija učinaka mTOR (npr. inhibicijom puta IIS) i modulacija ekspresije gena (npr. inhibitorima HDAC) mogu ublažiti procese starenja (znakove) putem izravnih i neizravnih način (npr. poboljšanje jednog od obilježja starenja, kao što je trošenje telomera, može poboljšati druga obilježja starenja, poput starenja i mitohondrijske disfunkcije), što dovodi do produljenja životnog vijeka i odgode pojave neurodegenerativnih bolesti.

For more information:1950477648nn@gmail.com