Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Kliknite ovdje za informacije o I. dijelu (Uvod, materijali i metode) ovog članka.

Nedostatak mitohondrijskog transkripcijskog faktora A ciljanog epitela bubrega rezultira progresivnim smanjenjem mitohondrija povezanim s teškom cističnom bolešću--II. dio

Ken Ishii^1,2,11et al.

RASPRAVA

Ovdje utvrđujemo kritičnu funkciju za mt transkripcijski faktor TFAM u homeostazi bubrežnog tkiva. Pokazali smo da je inaktivacija TFAM-a u SIX2, ali ne i u HOXB7 progenitorskim stanicama rezultirala razvojem ozbiljne postnatalne cistične bolesti, koja je bila povezana s smanjenjem mt i metaboličkim pomakom s OXPHOS-a na glikolizu. Nadalje, smanjenje staničnih razina TFAM-a i disfunkcija mt karakteristične su značajke mišjeg i ljudskog PKD-a(policistična bolest bubrega), što sugerira da smanjenje aktivnosti TFAM-a može pridonijeti i/ili modulirati razvoj bubrežne cistične bolesti.

Bolesnici sa sindromima bolesti mt skloni su razvojububregpatologija.Bolest bubregau ovom okruženju često se očituje kao tubularna disfunkcija i/ili tubulointersticijska bolest, dok je stvaranje bubrežne ciste rijetko.12, 19 22 Iako su mutacije u genima reguliranim TFAM-om, kao što je MT-CO1, 23 identificirane u bolesnika s tubulointersticijske bolesti, mutacije u samom TFAM-u nisu zabilježene u bolesnika s kroničnimbolest bubrega. Unatoč tome, progresija kronične bubrežne bolesti nedavno je povezana sa smanjenom aktivnošću TFAM-a, što je rezultiralo aktivacijom fibroznih i upalnih putova zbog mt stresa.14,24 Za razliku od Six2-Tfam^-/-mutanti, miševi s Ksp-Cre– posredovanom Tfam inaktivacijom razvili su bubrežnu fibrozu i upalu14, ali ne i cističnu bolest. Fenotipske razlike između 2 modela vjerojatno su odraz toga koji su tipovi bubrežnih stanica bili ciljani, kao i stanja diferencijacije stanica koje eksprimiraju Cre. Ksp-Cre posreduje u rekombinaciji u distalnom nefronu s istaknutom aktivnošću Cre u medularnom debelom uzlaznom kraku Henleovog segmenta i CD-u koji potječe iz ureteralnog pupoljka,25 dok se Six2-eGFP/Cre eksprimira u mezenhimu kape i ne cilja na ureter segmenti nefrona izvedeni iz pupoljaka.16 U skladu s ovim nalazima je povećanje taloženja izvanstaničnog matriksa i odsutnost cistične bolesti u 15-mjesečno starih Hoxb7-Tfam /mutanata; Hoxb7-Cre cilja na segmente nefrona koji potječu iz pupoljka uretera (dodatna slika S5).26 Nadalje, u skladu s idejom ovisnosti o razvojnom stadiju i tipu stanice zapažanje je da inaktivacija Tfam-a pomoću Nphs{{16 }}Cre (Podocin-Cre) nije rezultirao razvojnim ili odraslim bubrežnim fenotipovima,27 dok Six2-Tfam^-/- miševi su razvili značajnu albuminuriju.

Akteozid uCistancheje dobar zapolicistična bolest bubrega

Defekti u diferencijaciji nefrona nisu bili posve neočekivani u Six2-Tfam^-/- miševa jer je stanična diferencijacija povezana s povećanim oslanjanjem na OXPHOS za stvaranje ATP-a, dok nediferencirane pluripotentne stanice preferiraju glikolizu u odnosu na OXPHOS kako bi zadovoljile energetske potrebe.28 U kojoj je mjeri progresivni gubitak aktivnosti OXPHOS per se pridonio cistogenezi u Six{{1} }Tfam^-/-mutanti zahtijevaju daljnje istraživanje. Nedavne studije su pokazale da mutacije u PKD(policistična bolest bubrega)1, koji su odgovorni za w85 posto slučajeva ADPKB,29 povezani su s pojačanim glikolitičkim protokom.30 Međutim, patofiziološki i terapeutski značaj ovog nalaza nije sasvim jasan jer su učinci deprivacije glukoze na proliferaciju ciste i progresiju PKD kontroverzni. 31,32.

Iako ne predlažemo da disfunkcija TFAM predstavlja primarni događaj u razvoju PKD(policistična bolest bubrega), naše studije povećavaju mogućnost da disfunkcija TFAM-a može imati ulogu koja doprinosi njegovoj patogenezi i/ili progresiji. Pokazali smo da su razine proteina TFAM smanjene u epitelnim stanicama koje oblažu ciste iz mišjih i ljudskih PKD tkiva i otkrili smo da šest2-Tfam^-/- tkiva dijele molekularne značajke s PKD-om(policistična bolest bubrega)tkiva koja su povezana s cistogenezom. Abnormalna funkcija cilija uključena je u patogenezu bubrežnih cističnih bolesti.29,33,34 Iako je izostanak cilija prijavljen za neke PKD(policistična bolest bubrega)životinjskim modelima,35,36 trepavice su formirane u Pkd1^-/-epitelne stanice37 i također su otkrivene u bubrežnim cistama iz Šest2-Tfam^-/- miševi (dodatna slika S3). Nekoliko signalnih putova povezanih s cistogenezom uključeno je u signalizaciju povezanu s cilijama. To uključuje mitogen-aktiviranu protein kinazu/kinazu reguliranu izvanstaničnim signalom i puteve regulirane b-kateninom.33 I razine p-ERK i b-katenina bile su povišene u šest2-Tfam^-/- bubrega, što sugerira da su ti putovi bili aktivirani. Ovi nalazi su u skladu s opažanjima u ljudskim ADPKD stanicama iu nekoliko mišjih PKD(policistična bolest bubrega)modeli.38–43.

Receptor-gama koaktivator aktiviran proliferatorom peroksisoma 1a (PGC-1a), uzvodni transkripcijski regulator TFAM-a i pokretač mt biogeneze, smanjen je u staničnim linijama izoliranim od pacijenata s ADPKD-om i, uz sam TFAM, predstavljaju potencijalni terapijski cilj za PKD(policistična bolest bubrega). Predloženo je da smanjenje ekspresije PGC-1a potiče proliferaciju ciste zbog povećane proizvodnje mt superoksida u PKD-u(policistična bolest bubrega)1-defektne stanice.44 Iako nismo mjerili proizvodnju mt ROS-a u našem modelu, inaktivacija TFAM-a specifična za tkiva u drugim tipovima stanica povezana je sa smanjenjem, a ne povećanjem proizvodnje mt ROS-a.9 Uz PGC -1a/TFAM osi, nedavne studije istaknule su potencijalnu ulogu hipoksije i puta faktora induciranog hipoksijom u terapiji mt bolesti.45,46 Do kojeg se stupnja putovi povezani s hipoksijom mogu terapijski iskoristiti za liječenje bolesti koje su povezane s disfunkcijom mt, kao što je PKD, zahtijeva daljnje istraživanje.

Ukratko, naši podaci pokazuju da je mt transkripcijski faktor TFAM potreban za normalnu diferencijaciju nefrona i da gubitak aktivnosti TFAM u epitelnim stanicama bubrega reproducira molekularne i metaboličke značajke povezane s PKD-om(policistična bolest bubrega). Naša otkrića daju snažno obrazloženje za daljnja istraživanja uloge zdravlja i funkcije mt u cistogenezi. Predlažemo da terapijske strategije koje imaju za cilj poboljšanje mt zdravlja mogu biti korisne za liječenje pacijenata s PKD-om(policistična bolest bubrega).

Slika 7|Ekspresija mitohondrijskog transkripcijskog faktora A (TFAM) u bubrežnim cistama pacijenata spolicistična bolest bubregaje smanjena. (a) Reprezentativne slike isječaka normalnih ljudskih bubrega i bubrega iz parafina fiksiranih u formalinupolicistična bolest bubrega(PKD) pacijenti analizirani imunohistokemijom na ekspresiju TFAM-a, imunofluorescencijom (IF) na ekspresiju anion-selektivnog kanala 1 (VDAC) ovisnog o naponu i fluorescentnom in situ hibridizacijom RNK na mitohondrijsko kodiranu citokrom c-oksidazu 1 (MT-CO1) i ekspresija mRNA podjedinice 6 membrane mitohondrijsko kodirane ATP sintaze (MT-ATP6). Strelice identificiraju epitelne stanice koje oblažu ciste, znakovi brojeva prikazuju luminu ciste, a zvjezdice prikazuju glomerule. Traka =100 mm za slike malog povećanja i 10 mm za slike velikog povećanja. (b) Reprezentativne 3-dimenzionalne mikroskopske slike strukturiranog osvjetljenja ljudske PKD (policistična bolest bubrega)dijelovi bubrega analizirani s IF-om na VDAC ekspresiju. 4', 6-diamidino-2-fenilindol (DAPI) korišten je za bojenje jezgre (plava fluorescencija). Isprekidane linije označavaju tubule, a znakovi brojeva prikazuju tubularni ili cistični luminum. Volumen mitohondrija (mt) kvantificiran je pomoću softvera Imaris (n=5). Šipka=4 mm. Podaci su predstavljeni kao srednja vrijednost plus -SEM i analizirani su pomoću Studentovog t-testa. *P < 0.05.="" kako="" biste="" optimizirali="" gledanje="" ove="" slike,="" pogledajte="" internetsku="" verziju="" ovog="" članka="" na="">

Cistancheje dobar zapolicistična bolest bubrega

METODE

Stvaranje uvjetnog alela Tfam opisano je drugdje.9 Detaljan opis mišjih linija i eksperimentalnih metoda može se pronaći u odjeljku Dopunske metode i materijali. Skupovi podataka RNAseq dijele se na geo@ncbi.nlm.hih.gov(pristupni broj GSE147189).

Statistička analiza

Podaci su prikazani kao srednji SEM. Statističke analize provedene su softverom Prism 6 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA) korištenjem Studentovog t-testa. Preživljenje je analizirano Kaplan-Meierovom metodom, a skupine su uspoređivane log-rank testom. P vrijednosti manje od 0.05 smatrane su statistički značajnim.

Odobrenje studije

Svi postupci koji su uključivali miševe izvedeni su u skladu sa smjernicama Nacionalnog instituta za zdravlje za korištenje i brigu o živim životinjama i odobrio ih je Institucionalni odbor za skrb i korištenje životinja Sveučilišta Vanderbilt.

RAZOTKRIVANJE

Svi autori izjavili su da nema suprotstavljenih interesa.

ZAHVALA

VHH podupiru katedra za nefrologiju Krick-Brooks na Sveučilištu Vanderbilt, stipendije Nacionalnog instituta za zdravlje R01-DK101791 i R01-DK081646 i Nagrada za zasluge Odjela za pitanja veterana 1I01BX002348. Dodatnu podršku pružili su grantovi Nacionalnog instituta za zdravlje R01-DK103033 (PVT), R01-DK108433 (MS) i R01-DK56942 (ABF); Vanderbiltov O'BrienBubregSredište (P30-DK114809); Vanderbiltov centar za istraživanje i obuku o dijabetesu (P30-DK20593); Jezgra zajedničkih resursa za digitalnu histologiju u Medicinskom centru Sveučilišta Vanderbilt (www.mc.vanderbilt.edu/dhsr); jezgra zajedničkih resursa translacijske patologije (P30-CA68485); centar za metaboličku fenotipizaciju miša Vanderbilt (U24-DK059637); i odobrenje dijeljene instrumentacije S10-OD023475. Informacije o radu koji se obavlja u laboratoriju Haase možete pronaći na www.haaselab.org.

AUTORSKI PRILOZI

VHH je osmislio projekt. KI, HK i VHH osmislili su istraživačke studije, analizirali i interpretirali podatke, napisali rukopis i napravili brojke. KI, HK, NG, KT, AL, CT, OD i CRB izveli su eksperimente te prikupili i analizirali podatke. MS, NSC i PVT dali su mišje reagense i mišja tkiva te konceptualni unos i pomogli u interpretaciji podataka. ABF i MEK osigurali su ljudska tkiva.

Cistancheje dobar zapolicistična bolest bubrega

DOPUNSKI MATERIJAL

Dodatna datoteka (PDF)

Slika S1. Povezano sa Slika 1. Heterozigotna inaktivacija Tfam u SIX2 progenitorskim stanicama nije povezana sabolest bubrega. Prikazane su reprezentativne slike fiksiranih u formalinu, ugrađenih u parafinbubreg sections from Cre littermate control and heterozygous Six2-Tfam β/ mice at (A) 3 months of age and (B) >10 months of age. Sections were stained with alcian blue/periodic acid–Schiff (AB-PAS) and analyzed by immunohistochemistry (IHC) for a smooth muscle actin (ACTA2) expression. Asterisks depict glomeruli. Bars ¼ 100 mm. Right panels show blood urea nitrogen (BUN) levels and renal mt DNA content in Cre littermate control and Six2-Tfamþ/mutant mice at 3 months of age (n ¼ 5 and 6, respectively) and age>10 mjeseci (n =4 odnosno 3). Podaci su predstavljeni kao srednja vrijednost 0,01. SEM i analizirani su 2-tailed Studentovim t-testom; **str<>

Slika S2. Povezano sa slikom 1.Tfam^-/- bubrežne ciste potječu iz stanica s ekspresijom Six2-eGFP/Cre. Prikazane su reprezentativne slike isječaka bubrega fiksiranih formalinom i parafinom od šest2-mT/mG;Tfam^-/-miševi analizirani imunofluorescencijom (IF) s protutijelima protiv pojačanog zelenog fluorescentnog proteina (eGFP) i tdTomato crvenog fluorescentnog proteina. Ekspresija eGFP ukazuje na šest2- eGFP/Cre-posredovanu rekombinaciju alela mT/mG Cre-reporter. (A) IF analiza ekspresije tdTomato i/ili eGFP ububregau dobi P7, P14 i P29. Zvjezdice prikazuju velike ciste izvedene iz Six2-eGFP/Cre-ciljanih eGFP-ekspresijskih stanica (zelena fluorescencija); brojčani znakovi prikazuju 2 male ciste izvedene iz neciljanih stanica koje eksprimiraju tdTomato (crvena fluorescencija). Crvene strelice prikazuju eGFP-negativne stanice (bez rekombinacije). Bijele strelice prikazuju eGFP-pozitivne stanice obloge ciste (označava rekombinaciju). Šipka =100 mm. (B) Analiza ekspresije TFAM pomoću IF u Cre kontroli i Six2-Tfam^-/-mutanti u dobi P7. Bijele strelice prikazuju TFAM-pozitivne cjevaste strukture (crvena fluorescencija). gl, glomerul. Bar=25μm.

Slika S3. Povezano sa slikom 1.Tfam^-/- bubregakarakterizirani su povećanom proliferativnom aktivnošću. (A) Reprezentativne slike odjeljaka bubrega iz Cre kontrole matičnog legla i Six2-Tfam^-/-miševi u dobi P14 analizirani su na ekspresiju Ki67 imunohistokemijom (IHC). Crvene strelice prikazuju Ki67-pozitivne stanice u kontroli iTfam^-/- bubregs. Šipka =100 mm. (B) Imunoblot analiza ERK, fosfo-ERK (p-ERK) i ekspresije b-katenina u cjelinibubreghomogenati iz Cre kontrole srodnika iz legla i Six2- Tfam / mutiranih miševa u dobi P14. (C) Ekspresije cijepane kaspaze 3 u fiksiranom formalinom, ugrađenom u parafinbubregodjeljci iz Cre kontrole srodnika iz legla i šest2-mT/mG;Tfam^-/- miševa u dobi P14 analiziranih pomoću IHC. Crvene točke postavljene su preko odcijepljenih stanica pozitivnih na kaspazu 3 kako bi se ilustrirala distribucija tkiva pri malom povećanju. Crvene strelice prikazuju cijepane stanice pozitivne na kaspazu 3 na slikama velikog povećanja. Šipke =1 mm (gore) i 100 mm (dolje). (D) Označavanje cilijalnog aksonema imunofluorescencijom s anti-acetiliranim a-tubulinom bojenjem. Prikazane su reprezentativne slike fiksiranih u formalinu, ugrađenih u parafinbubregodjeljci iz Cre kontrole srodnika iz legla i Six2-Tfam^-/- mutirani miševi u dobi P14. #, ##, ### prikazuju ciste male, srednje i velike veličine. Bijele strelice prikazuju cilije. Šipke =100 mm (gore) i 10 mm (dolje).

Slika S4. Povezano sa slikom 2. Inaktivacija Tfam-a u SIX2 lozi inhibira sazrijevanje nefrona. Prikazane su reprezentativne slike fiksiranih u formalinu, ugrađenih u parafinbubregodjeljci iz Cre kontrole srodnika iz legla i Six2-Tfam^-/- mutirani miševi u dobi P{{{{10}}}}, P7 i P14 (n=4–6). Presjek je analiziran histokemijom lektina korištenjem lektina lotus tetragonolobus (LTL) i lektina aglutinina Dolichos biflorus (DBA). Ekspresija proteina Wilmsovog tumora 1 (WT1) analizirana je imunofluorescencijom. Područja s LTL i DBA tubulima kvantificirana su pomoću ImageJ (National Institutes of Health, Bethesda, MD); broj glomerula je izbrojan ručno. Bijele strelice prikazuju nefrone koji reagiraju s LTL ili DBA, a zvjezdice prikazuju glomerule. Šipke ¼ 100 mm. Podaci su predstavljeni kao srednji SEM i analizirani su 2-tailed Studentovim t-testom. **P <0,01. ***p=""><>

Cistancheje dobar zapolicistična bolest bubrega

Slika S5. Povezano sa slikom 2. Inaktivacija Tfam-a u HOXB7 progenitorskim stanicama ne dovodi do razvoja ciste. (A) Prikazane su reprezentativne slike fiksiranih u formalinu, umetnutih u parafinbubregodjeljci iz 3-mjesečnih heterozigota Hoxb7-Tfamþ/ i Hoxb7-Tfam^-/- mutirani miševi. Sekcije su obojene Massonovim trikromom (MTrichrome) i analizirane imunofluorescencijom (IF) na ekspresiju tdTomato (TDT) i citokrom oksidaze IV (COX IV). Brojčani znakovi prikazuju proširene tubule u Mtrikromom obojenim dijelovima, a zvjezdice prikazuju sabirne kanaliće koji potječu od tdT-pozitivnih HOXB7 progenitorskih stanica. (B) Slike IF i RNA fluorescentne in situ hibridizacije (RNA-FISH) isječaka bubrega fiksiranih u formalinu, u parafinu 3-mjesečno starog heterozigotnog Hoxb7-Tfam^-/-i Hoxb7-Tfam^-/- mutirani miševi. Sekcije su analizirane na ekspresiju proteina tdT i AQP2 pomoću IF i tdT RNA i ekspresiju mitohondrijsko kodirane RNA podjedinice 1 citokrom c oksidaze (mt-Co1) pomoću RNA-FISH. Zvjezdice prikazuju tubule koji eksprimiraju TD (sabirne kanaliće). U Hoxb7-Tfam^-/- tubuli mutantnih miševa koji eksprimiraju tdT ne eksprimiraju AQP2 i mt-Co1. Šipka =100 mm. (C) Reprezentativne slikebubregodjeljci iz 15-mjesečne kontrole i Hoxb7-Tfam^-/-miševi obojeni MTrikromom. Šipka =100 mm. Desna ploča, dušik uree u krvi (BUN) iz Cre kontrolnih miševa iz legla i Hoxb7-Tfam^-/- mutanti (n=6 svaki). Podaci su predstavljeni kao srednji SEM i analizirani su pomoću 2-tailed Studentovog t-testa.

Slika S6. Povezano sa slikom 3. Nedostatak ekspresije markera segmenta nefrona u cistama iz šest2-Tfam^-/- bubrega. Reprezentativne slike fiksiranih formalinom, ugrađenih u parafinbubregodjeljci od šest2-mT/mG;Tfam^-/- miševi u dobi P14. Sekcije su analizirane imunofluorescencijom s antitijelima specifičnim za poboljšani zeleni fluorescentni protein (eGFP), megalin, uromodulin, kotransporter natrijevog klorida osjetljiv na tiazide (NCC) i akvaporin 2 (AQP2). Spojene slike prikazane su s desne strane. Strelice označavaju cjevaste strukture koje izražavaju odgovarajuće markere segmenta nefrona. bar=100μm.

Slika S7. Povezano sa slikom 4.Tim^-/- epitelnim stanicama nedostaje MT-CO1. (A) Prikazane su reprezentativne slike fiksiranih u formalinu, umetnutih u parafinbubregodjeljci od šest2-mT/ mG;Tfam^-/- miševi u dobi P7. Sekcije bubrega analizirane su imunofluorescencijom na ekspresiju pojačanog zelenog fluorescentnog proteina (eGFP) i mitohondrijsko kodirane podjedinice 1 citokrom c oksidaze (MT-CO1). Ekspresija eGFP ukazuje na šest2-eGFP/Cre-posredovanu rekombinaciju alela mT/mG Cre-reporter. Zvjezdice prikazuju eGFP-negativne tubule (bez rekombinacije), koji izražavaju MT-CO1; brojčani znakovi prikazuju eGFP-pozitivne tubule (rekombinirane), koji ne izražavaju MT-CO1, što ukazuje na gubitak funkcije TFAM. Traka =100μm.

Slika S8. Povezano sa slikom 5. Inaktivacija Tfam-a u stanicama loze SIX2 mijenja ekspresiju metaboličkih gena. Analiza ekspresije RNK na cijelom genomu pomoću RNAseq provedena je s cijelim bubrežnim korteksom izoliranim iz Cre kontrolnog legla i Six2-Tfam^-/- mutirani miševi u dobi P7. Prikazane su toplinske karte koje ilustriraju promjene u obrascima ekspresije gena uključenih u oksidativnu fosforilaciju, glikolizu, transport glukoze, metabolizam masnih kiselina i ciklus trikarboksilne kiseline (svaki po n=4).

Slika S9. Povezano sa slikom 6. Ekspresija TFAM je smanjena u Cyscpk/cpk bubrežnim cistama. (A) Prikazane su reprezentativne slike fiksiranih u formalinu, u parafinu ugrađenih dijelova bubrega iz Cys^cpk/cpkmiševi u dobi P18. Sekcije su analizirane fluorescentnom in situ hibridizacijom RNK za mitohondrijsko kodiranu ekspresiju podjedinice 1 citokrom c oksidaze (mt-Co1) i mitohondrijsko kodirane podjedinice 6 membrane ATP sintaze (mt-Atp6), imunofluorescencijom (IF) za naponski ovisan anionski selektivni kanal 1 (VDAC) ekspresijom, te histokemijom lektina s lektinom tetragonolobusa lotusa (LTL). Bijele strelice prikazuju epitelne stanice koje oblažu ciste, isprekidane linije ocrtavaju epitelne stanice koje oblažu ciste, a znakovi brojeva prikazuju luminu ciste. Stupci ¼ 100 mm (slabo povećanje) i 10 mm (slabo povećanje). (B) 3D strukturirana iluminacijska mikroskopija (3D SIM) divljeg tipa srodnika iz leglabubregu dobi od P18. Prikazane su reprezentativne slike dijelova bubrega obojenih LTL-om i analiziranih IF-om na ekspresiju podjedinice citokrom c oksidaze IV (COX IV) i VDAC. Traka ¼ 10 mm (slike s malim povećanjem) i 2 mm (slike s velikim povećanjem). Zvjezdica prikazuje jezgru intersticijske stanice.

Slika S10. Povezano sa slikom 7. Ekspresija TFAM-a smanjena je u bubrežnim cistama pacijenata spolicistična bolest bubrega. Relativne razine ekspresije TFAM u bubrežnim cistama od 5 pacijenata spolicistična bolest bubregaprocijenjeni su imunohistokemijski (n=5). Prikazan je udio cista s niskom ili visokom ekspresijom TFAM u epitelu obloženom cistom. Broj cista izbrojanih po rezu prikazan je bijelom bojom.

Cistancheproizvodi su dobri zapolicistična bolest bubrega

Izvadak iz: 'Nedostatak mitohondrijskog transkripcijskog faktora A usmjerenog na bubrežni epitel rezultira progresivnim smanjenjem mitohondrija povezanim s teškom cističnom bolešću' autora Ken Ishii1,2,11 et al.

---BubregInternational (2021) 99, 657–670

REFERENCE

1. West AP, Shadel GS. Mitohondrijska DNA u urođenom imunološkom odgovoru i upalnoj patologiji. Nat Rev Immunol. 2017;17:363-375.

2. Luster NS. Evolucija mitohondrija kao signalnih organela. Cell Metab. 2015;22:204-206.

3. Campbell CT, Kolesar JE, Kaufman BA. Mitohondrijski transkripcijski faktor A regulira inicijaciju mitohondrijske transkripcije, pakiranje DNK i broj kopija genoma. Biochim Biophys Acta. 2012;1819:921-929.

4. Kukat C, Larsson NG. mtDNA čini polukružni zaokret za mitohondrijski nukleoid. Trends Cell Biol. 2013;23:457-463.

5. Taanman JW. Mitohondrijski genom: struktura, transkripcija, translacija i replikacija. Biochim Biophys Acta. 1999;1410:103-123.

6. Larsson NG, Wang J, Wilhelmsson H, et al. Mitohondrijski transkripcijski faktor A neophodan je za održavanje mtDNA i embriogenezu u miševa. Nat Genet. 1998;18:231-236.

7. Larsson NG, Rustin P. Životinjski modeli za bolest respiratornog lanca. Trendovi Mol Med. 2001;7:578-581.

8. Torraco A, Diaz F, Vempati UD, et al. Mišji modeli defekata oksidativne fosforilacije: moćni alati za proučavanje patobiologije mitohondrijskih bolesti. Biochim Biophys Acta. 2009;1793:171-180.

9. Hamanaka RB, Glasauer A, Hoover P, et al. Mitohondrijske reaktivne vrste kisika potiču epidermalnu diferencijaciju i razvoj folikula dlake. Sci Signal. 2013;6:ra8.

10. Vernochet C, Mourier A, Bezy O, et al. Adipozno-specifična delecija TFAM-a povećava mitohondrijsku oksidaciju i štiti miševe od pretilosti i inzulinske rezistencije. Cell Metab. 2012;16:765-776.

11. Hall AM, Unwin RJ, Hanna MG, et al. Bubrežna funkcija i mitohondrijska citopatija (MC): više pitanja nego odgovora? QJM. 2008;101:755-766.

12. Emma F, Montini G, Parikh SM, et al. Mitohondrijska disfunkcija kod nasljedne bolesti bubrega i akutne ozljede bubrega. Nat Rev Nephrol. 2016;12: 267–280.

13. Kang I, Chu CT, Kaufman BA. Mitohondrijski transkripcijski faktor TFAM u neurodegeneraciji: novi dokazi i mehanizmi. FEBS Lett. 2018;592:793 811.

14. Chung KW, Dhillon P, Huang S, et al. Oštećenje mitohondrija i aktivacija STING puta dovode do upale i fibroze bubrega. Cell Metab. 2019;30:784-799.e785.

15. Little MH, McMahon AP. Razvoj bubrega sisavaca: načela, napredak i projekcije. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2012;4:a008300.

16. Kobayashi A, Valerius MT, Mugford JW, et al. Six2 definiraju i reguliraju multipotentnu samoobnavljajuću populaciju progenitora nefrona tijekom razvoja bubrega sisavaca. Matične stanice stanica. 2008;3:169-181.

17. Wredenberg A, Wibom R, Wilhelmsson H, et al. Povećana mitohondrijska masa u miševa s mitohondrijskom miopatijom. Proc Natl Acad Sci US A. 2002;99:15066–15071.

18. Guder WG, Ross BD. Distribucija enzima duž nefrona. Kidney Int.1984;26:101-111.

19. Guery B, Choukroun G, Noel LH, et al. Spektar sistemske zahvaćenosti kod odraslih s bubrežnom lezijom i mutacijom gena mitohondrijske tRNA (Leu). J Am Soc Nephrol. 2003;14:2099-2108.

20. O'Toole JF, Liu Y, Davis EE, et al. Pojedinci s mutacijama u XPNPEP3, koji kodira mitohondrijski protein, razvijaju nefropatiju sličnu nefronoftizi. J Clin Invest. 2010;120:791-802.

21. Alston CL, Morak M, Reid C, et al. Nova mitohondrijska MTND5 mutacija pomaka okvira koja uzrokuje izolirani nedostatak kompleksa I, zatajenje bubrega i miopatiju. Neuromuskularni poremećaj. 2010;20:131-135.

22. Finsterer J, Scorza FA. Bubrežne manifestacije primarnih mitohondrijskih poremećaja. Biomed Rep. 2017;6:487–494.

23. Fervenza FC, Gavrilova RH, Nasr SH, et al. CKD zbog nove mutacije mitohondrijske DNA: prikaz slučaja. Am J Kidney Dis. 2019;73:273-277.

24. Huang S, Park J, Qiu C, et al. Jagged1/Notch2 kontrolira fibrozu bubrega putem metaboličkog reprogramiranja posredovanog Tfamom. PLoS Biol. 2018;16:e2005233.

25. Shao X, Somlo S, Igarashi P. Cre/lox rekombinacija specifična za epitel u bubregu u razvoju i genitourinarnom traktu. J Am Soc Nephrol. 2002;13:1837-1846.

26. Yu J, Carroll TJ, McMahon AP. Sonic hedgehog regulira proliferaciju i diferencijaciju mezenhimskih stanica u metanefričkom bubregu miša. Razvoj. 2002;129:5301-5312.

27. Brinkkoetter PT, Bork T, Salou S, et al. Anaerobna glikoliza održava barijeru glomerularne filtracije neovisno o metabolizmu i dinamici mitohondrija. Cell Rep. 2019;27:1551–1566.e1555.

28. Wanet A, Arnould T, Najimi M, et al. Povezivanje mitohondrija, metabolizma i sudbine matičnih stanica. Matične stanice Dev. 2015;24:1957-1971.

29. Guay-Woodford LM. Cistične bolesti bubrega: različiti fenotipovi konvergiraju na kompleksu cilium/centrosom. Pediatr Nephrol. 2006;21:1369-1376.

30. Rowe I, Chiaravalli M, Mannella V, et al. Poremećaj metabolizma glukoze u policističnoj bolesti bubrega otkriva novu terapijsku strategiju. Nat Med.2013;19:488-493.

31. Warner G, Hein KZ, Nin V, et al. Ograničenje hrane ublažava razvoj policistične bolesti bubrega. J Am Soc Nephrol. 2016;27:1437-1447.

32. Chiaravalli M, Rowe I, Mannella V, et al. 2-Dezoksi-d-glukoza poboljšava PKD(policistična bolest bubrega)napredovanje. J Am Soc Nephrol. 2016;27:1958-1969.

33. Hildebrandt F, Benzing T, Katsanis N. Ciliopathies. N Engl J Med. 2011; 364: 1533-1543.

34. Harris PC, Torres VE. Genetski mehanizmi i signalni putovi u autosomno dominantnoj policističnoj bolesti bubrega. J Clin Invest. 2014;124:2315-2324.

35. Pazour GJ, Dickert BL, Vucica Y, et al. Chlamydomonas IFT88 i njegov mišji homolog, gen tg737 za policističnu bubrežnu bolest, potrebni su za sklapanje cilija i flagela. J Cell Biol. 2000;151:709-718.

36. Lin F, Hiesberger T, Cordes K, et al. Inaktivacija podjedinice kinezina-II specifična za bubrege inhibira bubrežnu ciliogenezu i dovodi do policistične bolesti bubrega. Proc Natl Acad Sci US A. 2003;100:5286–5291.

37. Nauli SM, Alenghat FJ, Luo Y, et al. Policistini 1 i 2 posreduju mehanosenzaciju u primarnom ciliumu bubrežnih stanica. Nat Genet. 2003;33:129-137.

38. Saadi-Kheddouci S, Berrebi D, Romagnolo B, et al. Rani razvoj policistične bolesti bubrega u transgenih miševa koji eksprimiraju aktivirani mutant beta-katenin gena. Onkogen. 2001;20:5972-5981.

39. Yamaguchi T, Nagao S, Wallace DP, et al. Ciklički AMP aktivira B-Raf i ERK u epitelnim stanicama ciste iz autosomno-dominantnih policističnih bubrega. Kidney Int. 2003;63:1983-1994.

40. Nagao S, Yamaguchi T, Kusaka M, et al. Bubrežna aktivacija kinaze regulirane izvanstaničnim signalom u štakora s autosomno dominantnom policističnom bolešću bubrega. Kidney Int. 2003;63:427-437.

41. Qian CN, Knol J, Igarashi P, et al. Cistična bubrežna neoplazija nakon uvjetne inaktivacije APC u epitelu bubrežnih tubula miša. J Biol Chem. 2005;280:3938-3945.

42. Omori S, Hida M, Fujita H, et al. Inhibicija kinaze regulirane izvanstaničnim signalom usporava napredovanje bolesti kod miševa s policističnom bolešću bubrega. J Am Soc Nephrol. 2006;17:1604-1614.

43. Shibazaki S, Yu Z, Nishio S, et al. Stvaranje ciste i aktivacija izvanstanično reguliranog puta kinaze nakon bubrežno specifične inaktivacije PKD(policistična bolest bubrega)1. Hum Mol Genet. 2008;17:1505-1516.

44. Ishimoto Y, Inagi R, Yoshihara D, et al. Abnormalnost mitohondrija olakšava stvaranje ciste kod autosomno dominantne policistične bolesti bubrega. Mol Cell Biol. 2017;37:e00337-17.

45. Jain IH, Zazzeron L, Goli R, et al. Hipoksija kao terapija mitohondrijske bolesti. Znanost. 2016;352:54–61.

46. ​​Ferrari M, Jain IH, Goldberger O, et al. Liječenje hipoksijom poništava neurodegenerativnu bolest u mišjem modelu Leighovog sindroma. Proc Natl Acad Sci US A. 2017;114:E4241–E4250.