Vitamin D, starenje stanica i kronične bubrežne bolesti: Što nedostaje u jednadžbi? Ⅱ

3. CKD i stanično starenje

Nedavna pretklinička istraživanja pokazala su važnu ulogu mehanizama staničnih i molekularnih starenja u prirodnom starenju,AKI, i u prijelazu iz AKI u KBB [2,38-41]. Kod C57BL/6 miševa, prirodno starenje karakterizirano je smanjenom ekspresijom Klotho gena i aktivacijomDDRu bubrezima već nakon 12 mjeseci. Štoviše, produženi DDR i trajni prekid staničnog ciklusa povezani s infiltracijom upalnih stanica i daljnjom regulacijom Klothoa primijećeni su u bubrezima 18-mjesečnih miševa. Ovi nalazi pokazuju rane promjene bubrega povezane sa starenjem koje su prethodile bubrežnoj disfunkciji, što je uočeno u 18-mjesečnih miševa [39]. Regulacija redoks ravnoteže je predložena kao ključni mehanizam uključen u ranu aktivaciju staničnog starenja kod oštećenja bubrega. Proizvodnja ROS-a i infiltracija upalnih stanica bubrega potaknuti su akutnim oštećenjem tubula izazvanim nefrotoksičnim lijekom ili ishemijsko-reperfuzijskom ozljedom (IRI). Budući da dijelovi oštećenih tubularnih epitelnih stanica ne prolaze kroz učinkovit popravak DNK ili apoptozu, one postaju stare u preranoj dobi (3 mjeseca), slično opažanju kod miševa koji prirodno stare [40,41]. Međutim, kada su stariji miševi podvrgnuti AKI, svi ti procesi i mehanizmi su pojačani [41]. Štoviše, u miševa koji prirodno stare, rana aktivacija starenja uočena nakon 12 mjeseci bila je povezana s redoks neravnotežom, deregulacijom nuklearnog faktora (eritroida 2) sličnog 2 (Nrf2), povećanom peroksidacijom lipida i upalom bubrega [39]. Nrf2 je glavni regulator inducibilnih antioksidativnih odgovora koji mogu ublažiti stanične ozljede uzrokovane oksidativnim stresom [42]. Pretkliničke studije na različitim modelima AKI opisale su ranu aktivaciju staničnog starenja, uključujući regulaciju ekspresije p21. Štoviše, liječenje inhibitorom p53 u IRI pokazalo je važnost zaustavljanja staničnog ciklusa G1 u prijelazu AKI-a u CKD i progresiji fibroze [38-41]. Još uvijek su potrebne buduće studije kako bi se razotkrili stanični i molekularni mehanizmi uključeni u oštećenje i popravak bubrega, uključujući neuspjeh procesa popravljanja.

KLIKNITE OVDJE DA DOBIJETE VISOKOKVALITETAN 25% ECHINACOSIDE CISTANCHE ZAOČUVANJE FUNKCIJE BUBREGA 

Zanimljivo je da kontrolirana eliminacija ostarjelih stanica ("senoterapija") produljuje zdrav životni vijek i povezana je sočuvana funkcija bubrega[43]. Drugi potencijalni mehanizam koji je upleten u oštećenje bubrega može biti posljedica sekundarnog starenja uzrokovanog indukcijom SASP od strane ozlijeđenih tubularnih stanica. Nedavne studije usmjerene na komponente SASP-a pokazale su zaštitne učinke na bubrege. U tom smislu, IRI studije na CCN2-izbrisanim miševima pokazale su da je CCN2 dio SASP sekretoma koji također može sam pokrenuti starenje. U uzgojenim mišjim tubularnim epitelnim stanicama, stimulacija s CCN2 inducirala je fenotip stare stanice [38]. Osim toga, transplantati ljudskog bubrega pokazali su povećanje proteina povezanih s CCA povezanim s regulacijom proteina CCN2, potvrđujući kliničku važnost studija na miševima [38]. Međutim, potrebne su dodatne pretkliničke studije kako bi se procijenilo u kojoj mjeri ciljano starenje kod KBB-a ili bubrežnih presatka smanjuje fibrozu i poboljšava funkciju bubrega i preživljavanje presatka.

4. Vitamin D, starenje i CKD

Defekti puta vitamina D moguporemetiti rad bubregaza aktiviranje ovog hormona [44]. Štoviše, niske razine vitamina D primijećene su u stanjima kao što su prerano starenje i CKD, što bi moglo imati implikacije na napredovanje bolesti i ishode pacijenata. Unatoč ovim dokazima, mnoga neodgovorena pitanja u ovom području još uvijek zahtijevaju daljnja istraživanja kako bi se u potpunosti razumio utjecaj nedostatka vitamina D i nedostataka u putu vitamina D na ljudsko zdravlje. Ovdje ćemo ukratko pregledati glavne mehanizme djelovanja vitamina D i njegov odnos sa starenjem, regulacijom imunološkog sustava i oštećenjem bubrega.

4.1. Sinteza i mehanizmi djelovanja vitamina D

Glavni cirkulirajući oblik vitamina D, 25-dihidroksi vitamin D3 (25(OH)VD3), sintetizira se u jetri iz vitamina D3 (VD3), što je rezultat pretvorbe 7-dehidrokolesterola u koži. VD3 se također može dobiti iz prehrane. Enzim 25-dihidroksivitamin D3–1 -hidroksilaza katalizira njegovu transformaciju u 1,25(OH)2VD3, također nazvan kalcitriol ili 1,25D, najaktivniji izvorni metabolit vitamina D i snažan steroidni hormon [45]. ]. Ovaj enzim se u velikim količinama eksprimira u mitohondrijimaproksimalne tubularne stanice bubrega, ali se također može naći u različitim tkivima, uključujući i imunološki sustav. Stoga, mnoge vrste stanica mogu lokalno proizvoditi 1,25D i mogu pokazivati ​​autokrine ili parakrine funkcije, što objašnjava njegova pleiotropna svojstva [46]. S druge strane, 1,25D se inaktivira uglavnom ububrega i crijevaenzimom vitamin D 24-hidroksilaza [47]. Nedostatak vitamina D povezan je s nedovoljnim izlaganjem suncu i čest je zimi i kod starijih osoba, kao i kod nekoliko bolesti [14-20]. Zanimljivo, suplementaciju vitaminom D treba razmotriti kad god postoji nedostatnost ili manjak vitamina D, tj. kada su razine 25-OH-vitamina D u serumu ispod 30 ng/mL [48].

Vitamin D ostvaruje svoje funkcije preko receptora vitamina D (VDR) [44]. VDR je član superobitelji nuklearnih receptora i nakon 1,25D vezanja, ponaša se kao faktor transkripcije specifičnih gena klasificiranih kao primarni i sekundarni ciljni geni [49,50]. Primarni ciljni geni uglavnom se sastoje od transkripcijskih faktora koje izravno regulira 1,25(OH)2VD3-aktivirani VDR. Oni kontroliraju ekspresiju sekundarnih ciljnih gena, koji su uglavnom smanjeni: neka od protuupalnih djelovanja vitamina D modulirana su na ovaj način [51]. Dakle, 1,25D vezanje na VDR regulira transkripciju gena koji kontroliraju mineralnu homeostazu i zdravlje kostura, ali i gena koji reguliraju imunološki, bubrežni ikardiovaskularne funkcije[43]. VDR se izražava u mnogim tipovima stanica, stoga sveprisutna ekspresija VDR-a može objasniti širok raspon djelovanja vitamina D osim njegovih klasičnih djelovanja na metabolizam kalcija [52], uključujući proizvodnju hematopoetskih matičnih stanica, regulaciju imunološkog sustava, staničnog ciklusa i različite metaboličke funkcije [53–55].

Vitamin D također može aktivirati druge membranske receptore, kao što je protein koji veže steroide 1,25D(3)-MARRS, također nazvan ERp57/GRp58 [56,57]. Ovaj receptor posreduje u negenomskim radnjama povezanim s brzom membranskom signalizacijom [57]. U crijevnim stanicama, 1,25D3-MARRS posreduje u apsorpciji kalcija [58,59] i fosfata [60] brzim stimuliranjem njihovog transporta. Uloga 1,25D3-MARRS najopsežnije je proučavana u raku [61-63], koji je povezan s izvanstaničnim i unutarstaničnim redoks aktivnostima i sekvestracijom STAT3 [64]. Za bubreg su podaci oskudni. Povećane razine ERp57 u urinu primijećene su u ranim stadijima pacijenata s kroničnom bubrežnom bolesti i korelirale su s ozbiljnošću bubrežne fibroze [65], kao što je primijećeno u eksperimentalnoj bubrežnoj fibrozi [65]. Međutim, in vitro studije provedene na kultiviranim tubularnim epitelnim stanicama pokazale su da protuupalna djelovanja VDR agonista parikalcitola, uključujući aktivaciju NF-κB2, nisu posredovana MARRS/ERp57 [66]. Ova otkrića sugeriraju da su potrebna dodatna istraživanja kako bi se definirala uloga 1,25D3-MARRS u djelovanju vitamina D u bubrezima.

4.2. Vitamin D kao faktor protiv starenja

Neka neklasična djelovanja vitamina D mogu neutralizirati obilježja starenja [6,7] (Slika 1). In vitro eksperimenti su pokazali da 1,25D smanjuje štetni učinak progerina na stabilnost genoma. Progerin je mutantni oblik gena LMNA izražen u sindromu progerije koji inhibira RAD51, što dovodi do aktivacije cGAS/STING/IFN kaskade i nestabilnosti DNA. Vitamin D sprječava gubitak RAD51, čime se ograničavaju štetne posljedice progerina [67]. Štoviše, kraći životni vijek povezan s nižim razinama vitamina D mogao bi biti povezan s duljinom telomera. Kliničke studije pokazuju da je razina ili unos vitamina D povezan s dužom duljinom telomera leukocita ili aktivnošću telomeraze [68]. U tom kontekstu, metilacija DNA na specifičnim CpG dinukleotidima predložena je kao biomarker biološkog starenja [69]. Dvije studije na ljudima pokazale su da su razine vitamina D ili suplementacija vitaminom D povezani s nižom epigenetskom dobi i manjim rizikom od smrtnosti [70,71].

Slika 1. Pleiotropno djelovanje vitamina D povezano sa staničnim starenjem. 1,25D suzbija učinke progerina na stabilnost DNA, pomaže regulirati epigenetičku dob, održava homeostazu proteina, čuva duljinu telomera, regulira transkripciju gena i smanjuje oksidativni stres reguliranjem prooksidativnih i antioksidativnih gena

Gubitak proteostaze još je jedna značajka starenja [7]. Dodatak vitamina D promiče homeostazu proteina i produljuje životni vijek C. elegans inducirajući gensku ekspresiju ciljnih gena Nrf2-poput ksenobiotika i faktora reakcije na oksidativni stres (SKN-1) (72 Regulacija ovog puta bila je također potvrđeno u sisavaca: kod 10(OH)ase-/-miševa, 1,25Dupregulirani Nrf2, smanjeni ROS, smanjeno oštećenje DNA, p16/Rb i p53/p21 koji signaliziraju stanično starenje i SASP, te povećana proliferacija stanica i životni vijek (73) .

Osim toga, genetski defekti u genima puta vitamina D povezani su s preranim starenjem. VDR nokautirani (KO) miševi, na primjer, pokazuju ostarjeli fenotip [74]. VDR KO miševi liječeni dijetom s visokim udjelom kalcija, fosfata i laktoze imali su smanjeni životni vijek, manju veličinu, alopeciju i promjene u arhitekturi kože [74]. VDR KO miševi također mogu pokazivati ​​izmijenjeno lučenje inzulina [75], srčane abnormalnosti [76], nenormalno motoričko ponašanje [77] i druge značajke koje podsjećaju na prerano starenje. 1 (OH)ase KO miševi pokazuju smanjeni životni vijek, što se može poništiti egzogenim 1,25D [73]. Zanimljivo je da su genski defekti u vitaminu D povezani s povećanim oksidativnim stresom. U 1 (OH)ase KO miševa, razine ROS bile su značajno povećane u nekoliko tkiva, a ekspresija superoksid dismutaze 2 i peroksiredoksina I smanjena je u koži i jetri [73.

4.3. Vitamin D i imunološki sustav

Među neklasičnim djelovanjem vitamina D, protuupalni učinci mogu biti relevantni u modulaciji starenja, budući da je sustavna upala prediktor smrtnosti u starijih [78,79]. 1,25D može regulirati imunološki sustav, smanjujući upalu i stimulirajući toleranciju, kao što je nedavno objavljeno [10,11] Monociti i makrofagi mogu proizvesti 1,25D, što pojačava njihovu antimikrobnu aktivnost putem stimulacije katelicidina LL-37 [80– 83]. S druge strane, primjena vitamina D inhibirala je LPS-induciranu proizvodnju citokina u monocitima i makrofagima putem mehanizma posredovanog preko regulacije MAPK fosfataze-1 i naknadne inaktivacije p38 i JNK [84]. Dodatno, 1,25D je inhibirao NF-κB signalizaciju kroz regulaciju VDR ciljnih gena kao što su THBD [85] i LILRB4 [86]. Zanimljivo je da lokalno aktivirani 1,25D također može utjecati na promjene fenotipa u različitim tipovima imunoloških stanica. 1,25D inhibira proliferaciju limfocita T, modulira proizvodnju citokina [87,88] i inducira regulatorne T stanice moduliranjem puta VDR/PLC- 1/TGF- 1 [89] (Slika 2). VDR analozi potisnuli su Th17 diferencijaciju in vitro reguliranjem STAT3 i RORgt, dva ključna faktora transkripcije koji reguliraju ovaj proces [90]. Osim toga, vitamin D modulira sazrijevanje i funkciju dendritičnih stanica [91]. 1,25D također stimulira protuupalni citokin interleukin-10 kod slabih, preoslabljenih i zdravih pacijenata [92].

Slika 2. Vitamin D i T stanice. 1,25(OH)2VD3 dovodi do povećanja ekspresije PLC- 1 i TGF- 1, što u konačnici rezultira indukcijom ekspresije FOXP3 i diferencijacijom naivnih T stanica u regulatorne T stanice (Treg

4.4. Drugi ciljevi vitamina D povezani sa starenjem

Klotho je protein protiv starenja, koji se uglavnom proizvodi u bubrežnim tubulima [93]. Pretklinički podaci pokazali su da 1,25D pojačava transkripciju Klotho gena u bubregu [94]. U monocitima, Klotho je spriječio aktivaciju Golgijevog aparata i odgovor na stres endoplazmatskog retikuluma pojačavanjem CREB34L, TFE3, ATF6 i IRE1, inhibicijom ekspresije gena SASP komponenti [95]. U tom smislu, Klotho također ima protuupalne učinke kroz regulaciju pro- i protuupalnih čimbenika, od kojih su neki sastavni dijelovi SASP-a, u stanicama kulture i in vivo [96,97]. Pokazalo se da Klotho smanjuje oksidativni stres u kardiovaskularnom sustavu i vaskularno starenje [98,99] te da modulira signalni put upale u beta stanicama gušterače i kod dijabetičke kardiomiopatije [100-103]. Svi ovi podaci potvrđuju da bi Klotho regulacija mogla biti još jedan potencijalni mehanizam uključen u učinke vitamina D protiv starenja.

Sirtuini (SIRT) su skupina enzima za koje se pokazalo da moduliraju proces starenja [104,105]. Ovi se proteini oslanjaju na nikotinamid adenin dinukleotid (NAD+), koji može modificirati proteine ​​post-translacijski [106]. Sirtuin-1 (SIRT1) prvenstveno je smješten u jezgri, regulira ekspresiju gena i deacetilira unutarstanične signalne proteine, uključujući histone [107]. Ovaj protein je povezan s dugovječnošću i ima negativan regulatorni učinak na NF-κB signalizaciju [108,109]. Nadalje, aktivacija SIRT1 spriječila je starenje endotela deacetilacijom PGC-1, aktivacijom PPAR i nižom regulacijom proizvodnje ROS posredovane NADPH oksidazom i inaktivacijom NO [110]. Štoviše, SIRT1 je usporio vaskularnu kalcifikaciju moduliranjem bioraspoloživosti i starenja endotelnog NO, procesa koji su obnovljeni liječenjem vitaminom D [111].Kod starenja bubrega, ekspresija SIRT1 bila je smanjena i povezana s promjenama u ekspresiji drugih ciljnih molekula, uključujući PGC-1 /receptor povezan s estrogenom-1 (ERR-1), PPAR, Klotho i HIF{{ 5}} [112,113]. Međutim, potrebne su buduće studije kako bi se dodatno dokazali korisni učinci ciljanja sirtuina na ljudsko starenje.

4.5. Vitamin D i CKD

Endokrini 1,25(OH)2VD3 se uglavnom proizvodi u mitohondrijima proksimalnih tubularnih stanica. U CKD, oštećenje proksimalnih tubularnih stanica ograničava bioraspoloživost 1,25D zbog postupnog pada usposobnost bubregaza proizvodnju 1 -hidroksilaze, kao što je gore navedeno, pridonoseći tako kliničkim manifestacijama ove bolesti (Slika 3). Gubitak proizvodnje 1,25 D ključni je čimbenik KBB-a mineralnog i koštanog poremećaja (CKD MBD) koji pokreće sekundarni hiperparatireoidizam. Nadoknada vitamina D, kalcitriol i aktivatori VDR-a, kao što je parikalcitol, dugo se koriste za prevenciju ili liječenje sekundarnog hiperparatireoidizma. Dodatno, noviji podaci otkrili su funkciju aktivacije VDR-azdravlje bubrega i kardiovaskularnog sustava[44,45]. Razine 25-hidroksi-vitamina D [25(OH) D] u serumu između 20 i 30 ng/mL smatraju se nedostatnima i<20 ng/mL deficient [114]. Recent guidelines recommend measuring and treating vitamin D insufficiency in patients with CKD categories G3–G5 [115]. However, the active molecule and the dose to be used are still debated. 

Slika 3. Vitamin D i bubreg. Kao odgovor na ozljedu, mitohondrijska disfunkcija u tubularnim epitelnim stanicama smanjuje 1 25D zbog niže aktivacije. Osim toga, nedostatak vitamina D doprinosi progresiji oštećenja bubrega.

4.5.1. Aktivacija receptora vitamina D i eksperimentalni bubreg

Šteta U pretkliničkim studijama, liječenje agonistima receptora vitamina D (VDRA) pokazalo je renoprotektivno djelovanje, uključujući protuupalne učinke (116,117). Jedan od najviše proučavanih VDRA je sintetski analog vitamina D parikalcitol (19-ni-1,25-hidroksivitamin D(2)). U nefropatiji izazvanoj ciklosporinom A, parikalcitol je ublažio bubrežnu disfunkciju i smanjio infiltraciju monocita/makrofaga, prekomjernu ekspresiju upalnih citokina unutar bubrega putem inhibicije signalnih putova protein kinaze aktivirane mitogenom (118,119). Na bubrežnoj IRI u miševa, parikalcitol smanjena infiltracija upalnih stanica i proizvodnja citokina preko regulacije COX-2 i PGE2 (120). U ovom modelu, inhibicija aktivacije Toll-like receptora 4 (TLR4) također je uključena u protuupalne učinke parikalcitola [121 ]. U modelu unilateralne ureteralne opstrukcije (UUO) kod miševa, parikalcitol je smanjio infiltraciju T stanica i makrofaga i ekspresiju RANTES-a i TNF-alfa u začepljenim bubrezima [122]. Štoviše, u eksperimentalnoj dijabetičkoj nefropatiji izazvanoj streptozotocinom u štakori, liječenje kalcitriolom ili parikalcitolom smanjilo je ukupnu ekspresiju mRNA bubrega IL-6, monocitnog kemoatraktantnog proteina (MCP)-1 i IL-18 bez značajnog smanjenja bubrežne funkcije ili albuminurije [123] . U mišjem modelu žarišne segmentalne glomeruloskleroze izazvane adriamicinom, VDRA su smanjile oštećenje podocita i proteinuriju kroz blokadu Wnt/-katenin signalizacije [124]. 22-oksa-kalcitriol smanjio je oštećenje podocita, ograničavajući brisanje nastavaka stopala i povećavajući ekspresiju nefrina, CD2AP i podocina [125]. Kalcitriol je smanjio ekspresiju kationskog kanala C6 potencijalnog prijelaznog receptora podocita (TRPC6) [126]. Štoviše, kombinacija VDRA plus blokada sustava renin-angiotenzin smanjila je albuminuriju i oštećenje podocita [127]. Kod streptozotocinom izazvane dijabetičke nefropatije u miševa, istodobna primjena vitaminskog analoga dokserkalciferola i AT1 antagonista losartana bila je najučinkovitija intervencija za smanjenje albuminurije, očuvanje strukture barijere glomerularne filtracije i smanjenje glomeruloskleroze [128]. Slični rezultati primijećeni su kod dijabetičkih Lprdb/db miševa liječenih losartanom i parikalcitolom [129]. Svi ovi pretklinički podaci jasno pokazuju protuupalno djelovanje VDRA kod oštećenja bubrega.

NF-κB put jedan je od najvažnijih signalnih putova uključenih u regulaciju upale i imunoloških funkcija [130]. Neka su istraživanja pokazala da parikalcitol može blokirati aktivaciju NF-κB (Slika 4) [123]. Zanimljivo je da u UUO modelu parikalcitol inhibira bubrežnu upalnu infiltraciju i ekspresiju RANTES-a potičući VDR-posredovanu sekvestraciju NF-κB signalizacije [122]. Aktivacija kanonskog puta NF-κB1 povezana je s proupalnom regulacijom gena [122]. Konkretno, dokazano je da fosforilacija p65 na Ser536, naknadna translokacija aktivnog kompleksa p65–NF-κB u jezgru i potom vezanje na specifične promotore reguliraju transkripciju gena proupalnih gena, uključujući MCP-1 i RANTES [121]. Aktivacija nekanonskog puta NF-κB2 također je nedavno povezana s oštećenjem bubrega [66]. Ovaj put reguliraju faktori povezani s TNF receptorom (TRAF) i kinaza koja inducira NF-κB (NIK). U bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti, liječenje parikalcitolom obnovilo je cirkulirajuće razine TRAF3 inhibirajući nekanonski put NF-κB2 i smanjujući upalu bubrega [66]. U AKI izazvanoj IRI, parikalcitol je smanjio upalni odgovor potiskivanjem signalnog puta TLR4- NF-κB i smanjenjem ekspresije proupalnih citokina kao što su IL-6 i MCP-1 [ 131]. Kao što je ranije komentirano, u CKD-u je Klotho smanjen. U kombiniranom modelu kronične bubrežne bolesti štakora s nedostatkom vitamina D, liječenje parikalcitolom nije promijenilo serum -Klotho, ali je ublažilo bubrežno i vaskularno oštećenje [132]. U eksperimentalnim modelima CKD-a, prehrana s nedostatkom vitamina D inducira bubrežnu fibrozu povezanu s TGF- /Smad2/3-posredovanom EMT [133]. Studije na miševima s nedostatkom gena VDR provedene su kako bi se procijenila uloga VDR-a u djelovanju VDRA [66,134-136]. U UUO, bubrežne lezije su pogoršane u miševa s nedostatkom VDR [137]. U ovom modelu, parikalcitol je potisnuo bubrežne fibrotične markere kao što je TGF-beta1 [138]. Štoviše, primjena alfa-1-kiselog glikoproteina (AGP), nizvodne molekule kalcitriola, smanjila je fibrozu i upalu u UUO modelu [139]. Nrf2 je važan faktor transkripcije uključen u antioksidacijsku obranu regulacijom nizvodne ekspresije gena antioksidativnih enzima, kao što je hem oksigenaza-1 (HO-1). U modelu AKI izazvanog cisplatinom, parikalcitol ispoljava renoprotektivni učinak smanjenjem oksidativne ozljede i upale bubrega putem Nrf2/HO-1 signalizacije [140]. U tom smislu, pokazalo se da SIRT1 ublažava oštećenje bubrega izazvano IR-om aktiviranjem antioksidativnih puteva kao što je Nrf2/HO-1 signalizacija [141]. SIRT1 također može pružiti zaštitne učinke protiv tubulointersticijalnog oštećenja kroz deacetilaciju HIF-1 [113]. Štoviše, smanjenje podocita SIRT1 ubrzava oštećenje bubrega [142]. Zanimljivo je da nekoliko studija procjenjuje mogu li VDRA modulirati oštećenje bubrega povezano sa starenjem. U tom smislu, u modelu AKI izazvanog kontrastom u štakora, parikalcitol je ublažio oštećenje bubrega putem smanjenja apoptotičke stanične smrti, mitofagije i regulacije markera starenja p16 i -galaktozidaze [143]. Odsutnost VDR-a u podocitima pojačava ekspresiju p53, što dovodi do povećane transkripcije Agt i AT1R, što aktivira RAS put regulacijom SIRT1 [144]. Kao što je ranije komentirano, mnoge komponente SASP-a regulirane su transkripcijskim faktorom NF-κB [33-35]. Stoga inhibicijski učinci na aktivaciju puta NF-κB opisani kao odgovor na parikalcitol u nekim studijama sugeriraju da bi parikalcitol mogao inhibirati sekundarno starenje, iako su potrebna buduća istraživanja.

Slika 4. Vitamin D i stanično starenje u bubregu. Predloženi mehanizmi kao odgovor na ozljedu; mitohondrijska disfunkcija u tubularnim epitelnim stanicama smanjuje 1 25D zbog niže aktivacije. Osim toga, nedostatak vitamina D doprinosi progresiji oštećenja bubrega.

4.5.2. Aktivacija receptora vitamina D i bolesti ljudskih bubrega

Mnoge opservacijske studije naglašavaju povezanost između razina 25(OH) D i kardiovaskularnih bolesti, ateroskleroze, hipertenzije i srčanih bolesti u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti i starijih osoba (145). Nedostatak vitamina D bio je neovisni prediktor smrtnosti u bolesnika sa ili bez zatajenja srca ([146-149]. Predloženo je da bi sezonske fluktuacije u mortalitetu (tj. smanjenje smrtnosti povezanih s kardiovaskularnim bolestima ljeti i povećanje smrti zimi) mogle biti povezane s nižim razinama vitamina D u krvi tijekom zime [ 150]. U opservacijskim i kliničkim studijama, VDRA su bili povezani s nižim stopama kardiovaskularne smrtnosti i smrtnosti od svih uzroka, neovisno o razini PTH (20,151,152).

Klinički učinak suplementacije vitaminom D na bubrežne ili kardiovaskularne bolesti izvan CKD-MBD bio je tema rasprave među istraživačima. Pregled koji su proveli Chun Hu i sur. (153) otkrio je da su dokazi nedostatni da podrže ideju da vitamin D poboljšava vaskularnu funkciju i smanjuje upalu kod takvih pacijenata. S druge strane, Ding Dou i sur. [154] vjerovali su da dobrobiti dodataka vitamina D mogu varirati ovisno o dozi i progresiji bolesti. U međuvremenu i suradnici (155] izvijestili su o pozitivnim rezultatima kratkoročnih intervencija vitaminom D u smislu poboljšanja endotelne funkcije. Međutim, dvije recenzije ( 156,157] slažu se da suplementacija vitaminom D ne utječe pozitivno na funkciju i strukturu srca. Nedavna meta-analiza također je otkrila da parikalcitol smanjuje rizik od kardiovaskularnih događaja, ali ne štiti funkciju bubrega (157.

Različite karakteristike pacijenata, uključujući varijable kao što je prethodno postojanje nedostatka vitamina D, unos soli u prehrani ili druge značajke, mogu objasniti nedosljednost nekih podataka [158-160]. Osim utjecaja na samu bubrežnu ili kardiovaskularnu bolest, suplementacija vitaminom D može poboljšati određene patologije povezane s KBB-om. Na primjer, sustavni pregled iz 2019. pokazao je da su normalne ili visoke razine 25(OH)D i uporaba dodataka bili povezani s nižim rizikom od kompozitne infekcije kod pacijenata koji su na dugotrajnoj dijalizi [161]. Druga studija objavljena iste godine pokazala je da je liječenje vitaminom D poboljšalo razinu glukoze natašte, HOMA-IR, triglicerida i kolesterola u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti [162]. Ova bi otkrića mogla utjecati na moguću povezanost između razine vitamina D i smrtnosti u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću. S tim u vezi, postoje dokazi da su visoke razine vitamina D povezane s nižim rizikom smrtnosti od svih uzroka u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću [163], iako drugi autori tvrde da su dokazi nedostatni da to potkrijepe [164].

Usluga podrške Wecistanche-najvećeg izvoznika cistanche u Kini:

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/telefon:+86 15292862950

Dućan:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop