Nedavni napredak u epigenetici bubrežnih bolesti povezanih sa starenjem

Sažetak:Starenje bubrega privlači sve veću pozornost u današnjem društvu koje stari, budući da su starije osobe u poodmakloj dobi podložnije raznimporemećaji rada bubregakao što je akutna ozljeda bubrega(AKI) ikronična bolest bubrega(CKD). Ne postoji jasan univerzalni mehanizam za identifikacijubolesti bubrega povezane sa starenjem, i stoga predstavljaju značajan medicinski ijavnozdravstveni izazov. Epigenetika se odnosi na proučavanje nasljednih modifikacija u regulaciji ekspresije gena koje ne zahtijevaju promjene u osnovnoj sekvenci genomske DNA. Različiti epigenetski modifikatori kao što su inhibitori histon deacetilaze (HDAC) i inhibitori DNA metiltransferaze (DNMT) predloženi su kao potencijalni biomarkeri i terapeutski ciljevi u brojnim poljima uključujućikardiovaskularne bolesti, bolesti imunološkog sustava, bolesti živčanog sustava, i neoplazme. Dokazi koji se prikupljaju posljednjih godina pokazuju da su epigenetske modifikacije upletene ububrežno starenje. Međutim, nije napravljen prethodni sustavni pregled da bi se sustavno generalizirao odnos izmeđuepigenetika i bolesti bubrega povezane sa starenjem. U ovom pregledu nastojimo sažeti nedavni napredak u epigenetskim mehanizmima bubrežnih bolesti povezanih sa starenjem, kao i raspraviti primjenu epigenetskih modifikatora kao potencijalnih biomarkera i terapijskih ciljeva u područjubolesti bubrega povezane sa starenjem. Ukratko, glavni tipovi epigenetskih procesa uključujući metilaciju DNA, modifikacije histona i modulaciju nekodirajuće RNA (ncRNA) uključeni su u napredovanje bolesti bubrega povezanih sa starenjem, a terapijsko ciljanje ovih procesa dovest će do novih terapijskih strategija. za prevenciju i/ili liječenje bolesti bubrega povezanih sa starenjem.

Ključne riječi: epigenetika; modifikacija histona; metilacija DNA; regulacija nekodirajuće RNA;abolesti bubrega povezane s ge

KLIKNITE OVDJE DA DOBIJETE CISTANCHE NA LIJEČENJEBUBREŽNE BOLESTI POVEZANE SA STAROŠĆU

1. Uvod

Ubrzanim razvojem socijalne ekonomije i poboljšanjem zdravstvene zaštite, očekivano trajanje života općeg stanovništva nastavilo se povećavati, što je rezultiralo značajnim povećanjem udjela starijeg stanovništva [1]. Prema statistikama Svjetske zdravstvene organizacije (WHO), procjenjuje se da će do 2050. u svijetu biti oko dvije milijarde ljudi starijih od 60 godina [2-4]. Među svim problemima uzrokovanim starenjem, starenje bubrega postaje nezanemarivo. Iako proces starenja ne uzrokuje izravno bubrežnu bolest, bubrezi koji stare su osjetljiviji na različite štetne čimbenike kao što su visoki krvni tlak, dijabetes, pretilost ili primarni bubrežni poremećaji, koji mogu pridonijeti razvoju bubrežnih patologija. Starenje je povezano s neizbježnim vremenski ovisnim smanjenjem funkcije bubrega [5,6]. Glavne patološke karakteristike ostarjelog bubrega uključuju arteriosklerozu, glomerulosklerozu, tubularnu atrofiju i intersticijsku fibrozu [7]. Konkretno, brojne su studije pokazale da je starenje prepoznato kao glavni čimbenik povećane učestalosti akutne ozljede bubrega (AKI) i kronične bubrežne bolesti (CKD) u cjelokupnoj populaciji [7-9]. Nadalje, učestalost smrti uslijed bubrežne disfunkcije globalno raste usporedno sa starenjem stanovništva. Međutim, temeljni mehanizmi starenja bubrega još nisu jasno razjašnjeni i ostaju u fokusu trenutnih istraživanja. Stoga, mudro rješavanje izazova starenja stanovništva zahtijeva utvrđivanje temeljnih uzroka ove pojave, kao i učinkovito rješavanje problema, što će donijeti velike društvene koristi.

Do sada je otkriveno nekoliko mehanizama koji su usko povezani s opadanjem funkcije organa povezanim sa starenjem, uključujući nestabilnost genoma, trošenje telomera, epigenetske promjene, gubitak proteostaze, neregulirani osjećaj hranjivih tvari, disfunkciju mitohondrija, starenje stanica i iscrpljenost matičnih stanica, kao i promijenjena međustanična komunikacija [6,10], među kojima su epigenetske promjene novootkrivena obilježja starenja u prošlom desetljeću [6,11]. Epigenetika se uglavnom odnosi na proučavanje molekularnih procesa koji reguliraju ekspresiju gena kao i fenotip bez promjene primarne sekvence DNA, što uglavnom uključuje metilaciju DNA, post-translacijske modifikacije histona, remodeliranje kromatina i regulaciju nekodirajućim RNA (ncRNA). Posljednjih godina, kritična uloga epigenetskih promjena dobila je sve veću pozornost zbog njihove uključenosti u različite procese bolesti kao i normalne fiziološke funkcije. Štoviše, sada je općenito prihvaćeno da se metilacija DNA i modifikacija histona utiskuju tijekom embrionalnog razvoja i da se moraju održavati u odraslih radi zdravstvene i fenotipske stabilnosti [12]. U međuvremenu, sve više dokaza ukazuje na to da je starenje stanica i organizma usko povezano s dubokim promjenama u nizu epigenetskih modifikacija, što dovodi do promijenjenih obrazaca ekspresije gena [13,14]. Konkretno, prikupljanje dokaza pokazalo je da su epigenetske promjene kao što su metilacija DNA [15-18], modifikacije histona [19,20] i regulacija ncRNA [21-23] uključene u inicijaciju i razvoj procesa starenja bubrega [24]. ]. Nedavno su aberantne epigenetske modifikacije, uglavnom uključujući metilaciju DNA [11,17], modifikacije histona [20,25,26] i regulaciju ncRNA [27,28] također sve više uključene u poticanje bubrežnih poremećaja povezanih sa starenjem. Međutim, nije napravljen prethodni sustavni pregled da bi se sustavno generalizirao odnos između epigenetike i bolesti bubrega povezanih sa starenjem.

Epigenetika je brzo rastuće polje istraživanja i postoji veliki interes za iskorištavanjem fenomena epigenetike kao dijagnostičkih biomarkera ili terapijskih ciljeva bolesti povezanih sa starenjem [29]. U ovom pregledu sažimamo trenutno razumijevanje patofizioloških uloga epigenetike, posebno se fokusirajući na metilaciju DNA, modifikacije histona i modulaciju ncRNA, u bolestima bubrega povezanih sa starenjem. U isto vrijeme, usredotočeni smo na obećavajuću upotrebu ovih epigenetskih promjena kao potencijalnih alata za ranu dijagnozu, liječenje i prevenciju bolesti bubrega povezanih sa starenjem. Sve u svemu, predlažemo da epigenetika igra ključnu ulogu u procesu starenja i da bi se mogla koristiti kao potencijalni terapijski cilj za liječenje bolesti bubrega povezanih sa starenjem, što zahtijeva daljnje istraživanje kako bi se unaprijedilo relevantno znanje.

2. Fenotip i mehanizam bubrežnog starenja

2.1. Molekularni mehanizmi starenja

Starenje je povezano s neizbježnim vremenski ovisnim smanjenjem funkcija stanica, tkiva i organa [30], što je privlačilo veliku pozornost i znatiželju istraživača kroz cijelu povijest čovječanstva [6]. Iako je teoriju starenja slobodnih radikala još 1956. predložio Denham Harman [31], tek je 1983. godine, kada su prvi dugoživući sojevi izolirani iz Caenorhabditis elegans, započela nova era u istraživanju starenja [32]. ]. Trenutno predloženi mehanizmi koji pridonose procesu starenja uključuju genomsku nestabilnost, trošenje telomera, epigenetske promjene, gubitak proteostaze, deregulirani senzor hranjivih tvari, disfunkciju mitohondrija, stanično starenje i iscrpljenost matičnih stanica kao i promijenjenu međustaničnu komunikaciju. Osim toga, na proces starenja duboko utječu i vanjski čimbenici [33] kao što su loše životne navike i nepovoljni okolišni čimbenici, koji su također povezani sa starenjem tijela [34,35]. Nasuprot tome, zdrave životne navike kao što su dobre prehrambene navike i umjerena tjelovježba mogu učinkovito odgoditi starenje i poboljšati kvalitetu života stanovništva koje stari [34,35]. Unatoč brojnim teorijama koje su predložene tijekom posljednja četiri desetljeća za objašnjenje fenomena procesa starenja, točni mehanizmi koji pokreću temeljni proces starenja još nisu u potpunosti shvaćeni [36,37]

Iako je proces starenja kod ljudi povezan s postupnim opadanjem funkcije raznih organskih sustava, postoje značajne varijacije među ljudima iste dobne skupine zbog kombinacije genetskih i epigenetskih čimbenika, kao i čimbenika okoliša [24]. Kao takav, ne postoji zlatni standard za određivanje što je zdravo starenje, niti jedan biomarker može pružiti valjanu i pouzdanu mjeru biološkog starenja [38]. Tijekom proteklih nekoliko desetljeća predložen je i procijenjen niz visokopotencijalnih kandidata za biomarkere starenja, ali nijedan od njih se nije pokazao univerzalno primjenjivim [39-41]. Jasno je da je potrebno dublje istraživanje kako bi se dobilo sustavno razumijevanje temeljnih mehanizama procesa starenja kako bi se osiguralo točno predviđanje starenja i identificirale osobe s visokim rizikom od razvoja bolesti ili invaliditeta povezanih sa starenjem.

2.2. Patološka obilježja starenja bubrega

Starenje je povezano s neizbježnim vremenom ovisnim padom bubrežne funkcije i povećanom osjetljivošću na razne akutne ili kronične bubrežne bolesti [5,6], što predstavlja veliki teret za zdravstvene sustave na globalnoj razini. Kako bi se otkrile učinkovite metode za odgađanje starenja bubrega, postaje vrlo potrebno identificirati čimbenike koji pokreću promjene bubrega povezane sa starenjem [3,42]. Zdravlje bubrega ovisi o različitim čimbenicima uključujući genetsku podlogu, spol, rasu, oksidativni stres i kroničnu upalu, kao i o epigenetskim čimbenicima (npr. metilacija DNK, modifikacije histona), koji svi igraju ključnu ulogu u procesu starenja bubrega [ 43]. Iako podaci dobiveni iz pokusa na stanicama i životinjama ukazuju na višestruke puteve potencijalne važnosti za starenje bubrega (Slika 1), podaci koji podupiru njihovu uključenost kod ljudi trenutačno su rijetki, a potrebna su dodatna istraživanja.

Slika 1. Shematski dijagram glavnih mehanizama i fenotipa bubrežnog starenja. S godinama, dolazi do značajnih promjena u funkciji i strukturi bubrega. Višestruki putovi vezani uz dob doprinose promijenjenim bubrežnim ishodima u starijih osoba.

S starenjem dolazi do ireverzibilnih promjena u bubregu i na mikroskopskoj i na makroskopskoj razini, kao i na kliničkoj i funkcionalnoj razini. Zabilježeno je da se bubrežna težina smanjuje od trećeg do osmog desetljeća života, s najvećim padom nakon 50. godine [44,45], ali slikovna analiza pokazuje da volumen bubrežnog parenhima ostaje nepromijenjen [46]. To se uglavnom može pripisati kompenzacijskoj hipertrofiji nezahvaćenih nefrona kao odgovoru na gubitak nefrona izazvan glomerulosklerozom i tubularnom atrofijom [47]. Brojne strukturne promjene javljaju se u bubregu sa starenjem, kao što je prikazano na slici 1, uglavnom uključujući smanjen broj nefrona, smanjenu ukupnu veličinu nefrona, debljinu glomerularne bazalne membrane (GBM), glomerulosklerozu, intersticijsku fibrozu, arteriosklerozu i tubularnu atrofiju, što u konačnici dovodi do smanjene razine bubrežne plazme (RPF) i brzine glomerularne filtracije (GFR) [3,48]. Štoviše, bubrezi koji stare pokazuju povećanu ranjivost na nepovoljne uvjete kao što su oksidativni stres, medijatori upale i fibrotični čimbenici [49,50].

Zajedno, ove strukturne i funkcionalne promjene u bubregu povezane sa starenjem neizbježno mogu dovesti do predispozicije bubrega za razne akutne ili kronične bubrežne poremećaje.

2.3. Disfunkcija bubrega povezana sa starošću

Za bolje razumijevanje procesa starenja, kako bi se u njega učinkovito interveniralo, posebno je važno razlikovati razliku između prirodnog procesa starenja i disfunkcije povezane sa starenjem [51]. Ova točka je vrlo relevantna za niz bolesti povezanih sa starenjem, ali je posebno relevantna u kontekstu bolesti bubrega. Iako starenje samo po sebi ne uzrokuje bolest bubrega, strukturne i funkcionalne promjene povezane sa starenjem mogu dovesti do predispozicije starenja za razne bolesti bubrega [7]. Na primjer, u nepovoljnim uvjetima kao što je ishemijsko-reperfuzijska ozljeda (IRI) i nefrotoksičnost inzult toksina, starije osobe imaju povećanu osjetljivost na AKI [42,52]. Nekoliko je studija pokazalo da je incidencija CKD-a u starijih osoba 3-13 puta veća nego u mlađih [53,54]. Osim toga, postoje dokazi da je stanično starenje uključeno u patogenezu dijabetičke bubrežne bolesti (DKD), te da hiperglikemija također doprinosi staničnom starenju kod DKD [55,56]. Iako je starenje bubrežnih stanica temeljni uzrok odvajanja ili gubitka parenhimskih glomerularnih ili tubularnih stanica povezanih sa starenjem, stanično starenje ne igra uvijek negativnu ulogu u svim bubrežnim bolestima. Na primjer, autosomno dominantna policistična bolest bubrega (ADPKD) nastaje zbog nekontrolirane proliferacije epitelnih stanica bubrežnih tubula, a inhibitor CDK, roskovitin, mogao bi ublažiti napredovanje ADPKD uglavnom poticanjem staničnog starenja [57,58]. Trenutno, iako su karakteristične promjene starenja bubrega dobro opisane, razlika između normalnog starenja i bolesti bubrega povezanih sa starenjem zaslužuje daljnje razjašnjenje. Razumijevanje etiologije starenja bubrega i bubrežnih bolesti povezanih sa starenjem moglo bi omogućiti racionalan razvoj profilaktičkih intervencija kao i novih ciljanih strategija liječenja bubrežne disfunkcije. Rezultati aktualnih studija sugeriraju da epigenetske promjene izazvane različitim etiologijama (npr. uremija, stanično starenje, psihološki, način života i različiti patogeni) mogu ubrzati razvoj bolesti bubrega povezanih sa starenjem (Slika 2) [24]. U međuvremenu, sve se više priznaje da su epigenetske modifikacije u embrionalnom i odraslom razvoju bubrega međusobno povezane i da disregulacija utječe na bubrežne bolesti povezane sa starenjem [12]. Stoga će daljnje razumijevanje regulacije epigenetske modifikacije u razvoju bubrega embrija i odraslih poboljšati naše razumijevanje molekularnih mehanizama bubrežnih bolesti povezanih sa starenjem i razviti nove tretmane protiv tih bolesti.

Uzevši zajedno, iz trenutnih studija, možemo zaključiti da unatoč velikom napretku u razumijevanju procesa starenja bubrega i povezanog pada bubrežne funkcije, patogeneza bubrežnih bolesti povezanih sa starenjem još uvijek ostaje bez odgovora i zahtijeva daljnje istraživanje.

Slika 2. Epigenetski krajolik posreduje u međuigri između etiologija i bubrežnih disfunkcija povezanih sa starenjem. I egzogene i endogene etiologije mogu dovesti do promjena u epigenetskom krajoliku koje utječu na starenje i fiziologiju bubrega

3. Epigenetika i bubrežne bolesti povezane sa starenjem

Trenutačno mehanizmi odgovorni za opadanje funkcije organa povezano sa starenjem nisu u potpunosti shvaćeni, ali sve više dokaza ukazuje na to da epigenetske promjene, prvenstveno uključujući nenormalnu metilaciju DNK, histonske posttranslacijske modifikacije i regulaciju pomoću ncRNA, igraju važnu ulogu u raznim ljudski poremećaji povezani sa starenjem kao što su neurodegenerativne [59], kardiovaskularne bolesti [60] i degenerativna spinalna stenoza [61] kao i razne bolesti bubrega [24,62]. U sljedećim odjeljcima sažeti ćemo trenutna znanja o implikacijama epigenetike na bubrežne bolesti povezane sa starenjem.

3.1. Metilacija DNA u bubrežnim bolestima povezanim sa starenjem

Iako je Hotchkiss [63] od 1948. opisao kovalentne modifikacije baza DNA, tek su 1969. Griffifith i Mahler predložili da te modifikacije mogu uključivati ​​modulaciju ekspresije gena [64]. Konkretno, glavna modifikacija u DNA eukariota je 5-metilcitozin (5mC) [65], koji se primarno pojavljuje na petom položaju pirimidinskog prstena citozina. Metilacija DNA, prvi identificirani epigenetski mehanizam, koji se prvenstveno događa na dinukleotidima citozin-fosfat-gvanin (CpG) unutar regija promotora gena [66], uključena je u regulaciju ekspresije gena putem inhibicije specifičnih transkripcijskih čimbenika koji se vežu na DNA ili regrutiranja medijatora kromatina remodeliranje (npr. enzimi koji modificiraju histon) [67-70]. U sisavaca se obrasci metilacije DNA rutinski uspostavljaju i održavaju pomoću tri DNA metiltransferaze (DNMT) [70,71] uključujući DNMT1, DNMT3a i DNMT3b, dok se, nasuprot tome, demetilacija DNA može postići enzimima translokacije deset-jedanaest (TET). pretvaranjem 5mC u 5-hidroksimetilcitozin (5hmC) [72,73].

Dinamička regulacija metilacije i demetilacije DNA jedan je od najvažnijih epigenetskih regulacijskih mehanizama u eukariotskim stanicama, koji do sada nije u potpunosti shvaćen. Sve je više dokaza pokazalo da nenormalna metilacija DNA specifičnih CpG mjesta može poslužiti kao osjetljivi biomarkeri za identifikaciju osoba kod kojih postoji rizik od bolesti povezanih sa starenjem [61,74]. Konkretno, bubrežne bolesti povezane sa starenjem kao što su CKD i ESRD veliki su javnozdravstveni problem u cijelom svijetu zbog visokog morbiditeta među starim stanovništvom. Nekoliko je studija dobro istražilo povezanost između uzoraka metilacije DNA i bolesti bubrega povezanih sa starenjem [75-77]. Na primjer, nedavna studija istraživala je promjene u genomu u metilaciji DNA u uzorcima biopsije bubrega dobivenih od 95 zdravih davatelja bubrega u dobi od 16 do 73 godine [11]. Ukupno 92 778 CpG metilacijskih mjesta je identificirano kao značajno povezano s dobi donora kroz analizu promjena u genomu u metilaciji DNA (više od 800, 000 CpG mjesta) (FDR<0.05), corresponding to 10,285 differentially methylated regions. Interestingly, these regions were most frequently located in the Wnt/β-catenin signaling pathway-related genes including the dickkopf Wnt signaling inhibitors (DKK), several SOX transcription factors, Wnt inhibitory factor 1 (WIF1), secreted frizzled-related protein 2 (SFRP2), retinoic acid receptor alfa and beta (RARA and RARB), and so on. Hypermethylation in the promoter region of these Wnt signaling inhibitor genes may contribute to the activation of Wnt/β-catenin signaling in the aged kidney. Furthermore, Wnt/β-catenin signaling, a conserved signaling pathway in organ development, is kept silent in normal adult kidneys [78,79], which is reactivated predominately in tubular epithelial cells in a variety of CKD models [80]. Thus, hypermethylation of these Wnt signaling inhibitor genes induces activation of Wnt/β-catenin signaling, which may lead to aging-related renal changes by triggering tubular epithelial cell transition to mesenchymal or senescent phenotype and promoting renal fibrosis. This study clearly revealed a causal relationship between DNA hypermethylation and age-associated renal dysfunction [11], indicating that DNA methylation alterations could be a new class of potential non-invasive diagnostic and prognostic biomarkers for age-related kidney diseases. Moreover, numerous clinical observations and animal studies have demonstrated that DNA methylome alterations are implicit in the development and progression of CKD [81–84]. For example, an epigenome-wide association study (EWAS) was performed to investigate the genome-wide methylation profiles in whole blood samples from 4859 aging adults, which demonstrated that the epigenetic signatures were significantly associated with kidney function and CKD as well as with the clinical endpoint renal fibrosis [84]. In this study, the researchers identified 19 CpG sites associated with eGFR and CKD from whole blood samples, among which five CpG sites were associated with renal fibrosis and showed consistent and significant DNA methylation changes in renal cortical biopsy samples from CKD patients. The study revealed that eGFR-associated CpG sites were significantly enriched in regions bound to serval transcription factors including Early B-cell Factor1 (EBF1), E1A Binding Protein P300 (EP300), and CCAAT/enhancer-binding protein beta (CEBPB), highlighting the impact of epigenetic modifications on renal function. Moreover, previous studies have demonstrated that several targeted genes regulated by CEBPB, EBF1, and EP300 are essential for kidney development and function [85–88], suggesting that methylation alterations of CEBPB, EBF1, and EP300 target genes may block the regulation of CEBPB, EBF1, and EP300 on their target genes, leading to the development of CKD. Thus, CEBPB, EBF1, and EP300 may serve as promising candidates for future experimental studies to illuminate the underlying gene regulatory mechanisms linking differential DNA methylation to kidney function in health and disease. 

Unatoč tome što je nekoliko studija povezanosti na cijelom genomu i studija povezanosti na cijelom epigenomu identificiralo značajne promjene u metilaciji DNA sa starenjem i bubrežnim bolestima povezanim sa starenjem, trenutačno još uvijek nedostaju izravni dokazi koji bi ukazivali na promjene u određenim obrascima ekspresije gena, kao i gena -specifična metilacija DNA utječe na starenje bubrega [17,18]. Novija studija pružila je snažne dokaze za otkrivanje važnih epigenetskih značajki starenja bubrega [17]. Nedavno su Gao i kolege izvijestili da je kronično ubrizgavanje D-galaktoze (D-gal) izazvano starenjem ili prirodnim starenjem bubrega dovelo do značajne inhibicije ekspresije KLOTHO i nuklearnog faktora eritroidnog 2-poput 2 (NRF2) 2-poput eritroidnog čimbenika protiv starenja , praćeno povećanom ekspresijom DNMT (podtipovi DNMT1, DNMT3a i DNMT3b), kao i hipermetilacijom promotora gena NRF2 i KLOTHO [17]. Primjena agensa za demetilaciju DNA, SGI-1027 i OLP, učinkovito je smanjila metilaciju DNA NRF2 i KLOTHO promotora i ublažila D-gal-inducirane strukturne i funkcionalne promjene u bubrezima miševa povezane sa starenjem. Značajno je da su učinci SGI-1027 protiv bubrežnog starenja kod miševa starenja izazvanih D-galom značajno ukinuti utišavanjem KLOTHO in vivo. Iz ove studije možemo zaključiti da disregulacija DNMT1/3a/3b značajno pridonosi procesu starenja bubrega, a epigenetska intervencija s DNA-demetilirajućim agensima može ublažiti promjene bubrežnog starenja, što sugerira da promjena određenih obrazaca ekspresije gena i metilacija genomske DNA doista mogu utjecati na proces starenja bubrega. Stoga će razvoj terapijskih strategija usmjerenih na poništavanje nepovoljnih epigenetskih promjena povezanih sa starošću pridonijeti razvoju novih terapijskih intervencija koje mogu odgoditi ili ublažiti starenje bubrega i bubrežne poremećaje povezane sa starošću

Iz trenutačnih istraživanja o metilaciji DNA u bubrežnim bolestima povezanim sa starenjem (Tablica 1), možemo zaključiti da je metilacija DNA mogla izvršiti kritične regulatorne funkcije i kod normalnog starenja bubrega i kod bolesti bubrega povezanih sa starenjem. Unatoč tome, sadašnje studije su daleko od dovoljnih da razjasne molekularne mehanizme koji leže u pozadini promjena metilacije DNK kod bolesti bubrega povezanih sa starenjem. Nadalje, većini ovih istraživanja nedostaje in vivo eksperimentalna validacija. Stoga su u budućnosti potrebne sustavnije studije usmjerene na promjene metilacije DNA kod bubrežnih bolesti povezanih sa starenjem i kliničke primjene.

Tablica 1. Metilacija DNA ubolesti bubrega povezane sa starenjem.