Ozljeda bubrega izazvana ventilatorom: jesu li novi biomarkeri ključ prevencije?

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com

Mark L. Hepokoski i sur

Sažetak

Mehanička ventilacija povezana je sa značajnim povećanjem rizika od akutnogbubreg ozljeda(AKI). Stopa odAKIzbog mehaničke ventilacije i povezana smrtnost ostaje neprihvatljivo visoka. Preventivne i terapijske strategije očito nedostaju. Izazvano ventilatorombubregvjeruje se da do ozljede dolazi zbog promjena u hemodinamici koje oštećujububrežniperfuziju, neurohumoralno posredovane promjene u intrarenalnom protoku krvi i sistemske upalne medijatore generirane ventilatorom induciranom ozljedom pluća. Rizik od ozljede bubrega ovim mehanizmima može se modificirati otvorenom ventilacijom koja štiti pluća s niskim disajnim volumenima i visokim pozitivnim tlakom na kraju izdisaja. Međutim, te strategije također mogu povećati rizik od ozljeda u nekim okruženjima, a kliničari imaju ograničena sredstva za određivanje optimalne strategije ventilatora za svakog pojedinog pacijenta. Novi urinarni biomarkeri pokazali su sposobnost predviđanja AKI prije klasičnih kliničkih znakova kao što su smanjeno izlučivanje urina i povećan kreatinin. Ovi biomarkeri mogu poslužiti intenzivistima kao rana indikacija štetne respiratorske strategije i neuspjeha tradicionalnog liječenja.

Ključne riječiIzazvano ventilatorombubregozljeda· Biomarkeri urina

Cistanche tubulosa sprječava bolesti bubrega, kliknite ovdje za uzorak

Uvod

Često je potrebna mehanička ventilacija kao intervencija za spašavanje života kod kritično bolesnih pacijenata. Međutim, mehanička ventilacija također povećava rizik od akutnogbubregozljeda (AKI) trostruka [1]. Posljedice AKI u mehanički ventiliranih bolesnika su važne, budući da je nezavisna smrtnost od AKI u jedinici intenzivnog liječenja (JIL) 30-50 posto [2], a bolesnici s kombiniranim respiratornim zatajenjem i AKI imaju mortalitet od 60-80 posto. [3]. Opsežna istraživanja sustavnih učinaka mehaničke ventilacije dala su važne uvide u potencijalne mehanizme oštećenja bubrega uzrokovanog ventilatorom (VIKI). Nažalost, stopa AKI u mehanički ventiliranih pacijenata ostaje neprihvatljivo visoka, a preventivne i terapijske strategije vrlo su ograničene. U ovom pregledu opisujemo naše trenutno znanje o mehanizmima VIKI-ja i raspravljamo o potencijalnoj ulozi novih urinarnih biomarkera kao načina usmjeravanja intenzivista u odabiru strategije mehaničke ventilacije koja štiti bubrege.

Mehanizmi i trenutni pristup ozljedi bubrega izazvanoj mehaničkom ventilacijom

Štetni učinci mehaničke ventilacije na bubrege poznati su više od 70 godina. Godine 1947. Drury et al. [4] prvi su, prema našim saznanjima, istražili ovaj pojam mjerenjem klirensa ureje u ljudi izloženih različitim razinama kontinuiranog pozitivnog tlaka u dišnim putovima. Uočili su jasnu, obrnutu vezu između razine kontinuiranog pozitivnog tlaka u dišnim putovima i funkcije bubrega, a autori su zaključili da mehanička ventilacija uzrokuje "cirkulatorni stres" koji se može identificirati smanjenom funkcijom bubrega. Naknadna istraživanja na očnjacima pomogla su razjasniti uključene mehanizme pokazujući da ventilacija pozitivnim tlakom uzrokuje smanjenje minutnog volumena srca sprječavanjem venskog povratka [5]. Kasnije je otkriveno da neurohumoralni medijatori oslobođeni tijekom mehaničke ventilacije također nepovoljno mijenjaju bubrežni protok krvi iz korteksa u medulu, što dovodi do reapsorpcije natrija i smanjenja brzine glomerularne filtracije. Reapsorpcija natrija u bubrezima zahtijeva visoku iskoristivost kisika [6]; stoga mehanička ventilacija može smanjiti isporuku kisika putem sustavnih hemodinamskih učinaka, a zatim povećati iskorištenje kisika putem neurohumoralnih medijatora.

U novije vrijeme, ventilatorom inducirana ozljeda pluća (VILI) predložena je kao još jedan mehanizam AKI putem upalnog preslušavanja od pluća do bubrega [7]. Iako mehanička ventilacija ima glavnu ulogu u održavanju života, dokazi upućuju na to da određene postavke ventilatora mogu izazvati ozljedu pluća u nekim slučajevima ili mogu pogoršati ozljedu pluća nakon što se utvrdi [8]. Ventilacija s pozitivnim tlakom korištenjem velikih dišnih volumena s povezanim visokim transpulmonalnim tlakom može istegnuti pluća i dovesti do oštećenja alveolarne kapilarne membrane (tj. volutrauma i barotrauma). Dodatno, neke plućne jedinice, osobito one s visokom površinskom napetosti, mogu biti izložene riziku od ozljede pluća zbog ponavljajućeg alveolarnog kolapsa i ponovnog otvaranja (tj. atelektraume) [8]. VILI dovodi do oštećenja plućnih epitelnih i endotelnih stanica koje aktiviraju urođene imunološke kaskade što rezultira otpuštanjem proupalnih citokina, kao što su IL-6 i TNF- [8]. Ovi citokini zatim mogu ući u sistemsku cirkulaciju i širiti upalne kaskade u bubregu u procesu koji se naziva biotrauma [8]. Imai i sur. [9] pokazali su da je biotrauma vjerojatan mehanizam VIKI-ja pokazujući da je serum iz kunića podvrgnutih štetnoj ventilaciji visokog plimnog volumena doveo do renalne apoptoze in vitro.

Otvorena zaštitna ventilacija pluća odnosi se na ventilacijsku strategiju usmjerenu na sprječavanje VILI i sustavne biotraume s niskim disajnim volumenima kako bi se spriječila prekomjerna distenzija alveola i visokim pozitivnim tlakom na kraju izdisaja (PEEP) kako bi se spriječila atelektrauma. Godine 2000. istraživači Mreže sindroma akutnog respiratornog distresa objavili su značajnu studiju ARMA, koja je pokazala da ova strategija otvorene ventilacije za zaštitu pluća poboljšava bubrežne ishode mjerene danima bez zatajenja bubrega i smanjuje smrtnost u pacijenata sa sindromom akutnog respiratornog distresa [10] . Naime, nedavni sustavni pregled i meta-analiza otkrili su da mehanička ventilacija ostaje neovisni čimbenik rizika za AKI unatoč ARMA ventilacijskom protokolu [1], a trenutno ne postoje druge terapije. Jedna od prepreka razvoju novih terapija je činjenica da iz epidemioloških studija ostaje nejasno je li moderna mehanička ventilacija zapravo "uzrok" AKI, a ne povezanost. Na primjer, moguće je da su veće stope AKI u mehanički ventiliranih pacijenata jednostavno posljedica uobičajenih komorbidnih bolesti ili terapija, kao što su sedacija i antibiotici, ili jednostavno pokazatelj ozbiljnosti bolesti. Uzročnost je snažno sugerirana činjenicom da čak i skromne količine pozitivnog tlaka primijenjene na prethodno zdrave očnjake ili ljude uzrokuju pad količine urina [4, 5], ali točni mehanizmi uključeni nisu u potpunosti razjašnjeni. Jasno je da su potrebna daljnja istraživanja u ovom području kako bi se dokazala uzročnost i identificirali potencijalno promjenjivi terapijski ciljevi.

Biomarkeri mokraće u ranom otkrivanju VIKI-ja i mehanička ventilacija "specifična za pacijenta" Trenutno se ARMA protokol primjenjuje na gotovo sve pacijente na JIL-u kao pristup mehaničkoj ventilaciji "jedna veličina za sve". Međutim, nedavni podaci sugeriraju da dišni volumeni korišteni u ovom protokolu (6-8 mL/kg idealne tjelesne težine) još uvijek mogu dovesti do VILI-a kod nekih pacijenata, dok bi drugi zapravo mogli biti bolji s malo većim dišnim volumenima zbog viših razina sedacije potrebne za održavanje niskih dišnih volumena [11]. "Najbolji PEEP" za sprječavanje elektraume uz održavanje odgovarajuće perfuzije bubrega također nije jasan. Stoga mnogi intenzivisti vjeruju da bi pristup koji je više specifičan za pacijenta mogao biti bolji, a postoji opsežan rad usmjeren na nova mjerenja koja bi mogla voditi kliničare u odabiru najprikladnijih postavki ventilatora za svakog pojedinog pacijenta [11]. Na primjer, kad bi kliničari bili svjesni da trenutne postavke ventilatora koje su koristili kod određenog pacijenta nepovoljno utječu na bubrege, gotovo bi sigurno razmotrili promjenu. Nedavno je nekoliko novih urinarnih biomarkera pokazalo sposobnost predviđanja AKI prije kliničkog otkrivanja. Korisnost ovih biomarkera u sprječavanju VIKI tek treba utvrditi, ali pružene informacije mogle bi biti iznimno vrijedne intenzivistima kao rezultat u stvarnom vremenu nakon pokretanja mehaničke ventilacije.

Pokazalo se da koncentracija tkivnog inhibitora metaloproteinaze 2 u urinu pomnožena s koncentracijom veznog proteina faktora rasta sličnog inzulinu 7 točno predviđa razvoj umjerene do teške AKI u pacijenata na intenzivnoj njezi s respiratornim ili kardiovaskularnim oštećenjem [12, 13]. ]. Ova kombinacija biomarkera postaje naširoko korištena u odjelima intenzivne njege diljem svijeta, a njihova sposobnost da dovedu do prevencije AKI izgleda obećavajuće. Drugi urinarni biomarkeri koji obećavaju su oni koji se temelje na mitohondrijskom oštećenju bubrega koje su otkrili Whitaker i sur. [14, 15]. Ovi su istraživači koristili životinjske modele kako bi pokazali da se mitohondrijski nusproizvodi, mitohondrijska DNA [15] i podjedinica ATP sintaze [14], otpuštaju u urin nakon samo 10 minuta bubrežne ishemije i reperfuzije. Kasnije su pokazali da razine tih mitohondrijskih fragmenata u mokraći predviđaju razvoj AKI-a kod ljudi nakon kardiotorakalne operacije. Biomarkeri koji se temelje na mitohondrijima mogu imati posebnu korist u predviđanju VIKI-ja, jer ima mehaničkog smisla da bi VIKI poticao ozljedu mitohondrija. Kao što je prethodno navedeno, mehanička ventilacija uzrokuje promjene u bubrežnom protoku krvi koje mogu istovremeno smanjiti isporuku kisika i povećati potrošnju kisika. Očekivalo bi se da će ova neravnoteža u korištenju dostave kisika uzrokovati duboko oštećenje mitohondrija bubrega koje će se vjerojatno dogoditi prije smanjenog izlučivanja urina i povišenja kreatinina.

Entuzijazam za ove biomarkere ublažen je činjenicom da nedostaju intervencijska ispitivanja koja pokazuju poboljšane rezultate. Prevencija VIKI-ja nudi jedinstvenu priliku za intervencijsko ispitivanje, budući da kliničari ne znaju točno kada će doći do bubrežnog stresa (npr. početak ventilacije pozitivnim tlakom). Razine biomarkera u urinu mogu se procijeniti prije i nakon pokretanja mehaničke ventilacije, a liječnici mogu promijeniti ili zadržati postavke ventilatora ili razmotriti dodatnu hemodinamsku potporu na temelju rezultata. Ovi se biomarkeri također mogu koristiti u kombinaciji s rezultatima ozljeda pluća i procjenama mehanike pluća kako bi se identificirali oni pacijenti koji ne reagiraju na tradicionalnu otvorenu zaštitnu ventilaciju pluća i mogu zahtijevati ranu neuromuskularnu blokadu, pozicioniranje na leđnom položaju ili ekstrakorporalnu membransku oksigenaciju.

Zaključak

AKI se često javlja kod mehanički ventiliranih pacijenata, a povezana stopa smrtnosti iznimno je visoka. Unatoč važnom napretku u našem znanju o interakcijama pluća i bubrega, ostaje niz pitanja u vezi točnih mehanizama uključenih u VIKI. S obzirom na veliki klinički učinak, mnoštvo otvorenih pitanja za kliničare i znanstvenike te jedinstvenu priliku za preventivne terapije, zalažemo se za daljnji fokus na ovu temu. Nove terapijske strategije bile bi dobrodošao dodatak našem naoružanju i vjerojatno će zahtijevati multidisciplinarni pristup uz uključivanje nefrologa, pulmologa, znanstvenika i intenzivista.

Priznanja

Dr. Mark L. Hepokoski ima podršku NIH T32 DK104717. Dr. Atul Malhotra je PI na NIH RO1 HL085188, K24 HL132105 i T32 HL134632 i suistraživač na R21 HL121794, RO1 HL119201 i RO1 HL081823. Kao službenik Američkog torakalnog društva, dr. Atul Malhotra odrekao se svih vanjskih osobnih prihoda od 2012. ResMed, Inc. dao je filantropsku donaciju UC San Diego kao podršku centru za spavanje. Dr. Prabhleen Singh je PI on Veterans Affairs (VA) nagrada za zasluge BX002175 i NIH R03 DK101841. Dr. Crotty Alexander je PI na American Heart Association Beginning Grant-in-Aid 16BGIA27790079, UAB-UCSD O'Brien Center Daniel O'Connor Scholar Award NIH P30-DK079337, VA BLR&D nagrada za razvoj karijere 1IK2BX001313 i ATS Nagrada Zaklade. Sadržaj je isključivo odgovornost autora i ne predstavlja nužno službena stajališta izvora financiranja.

Izjava o otkrivanju podataka

Autori izjavljuju da ne postoje suprotstavljeni financijski interesi.

Reference

1 van den Akker JP, Egal M, Groeneveld AB: Invazivna mehanička ventilacija kao faktor rizika za akutnu ozljedu bubrega u kritično bolesnih: sustavni pregled i meta-analiza. Crit Care 2013;17:R98.

2 Chawla LS, Amdur RL, Shaw AD, Faselis C, Palant CE, Kimmel PL: Povezanost AKI i dugoročnih bubrežnih i kardiovaskularnih ishoda u veterana Sjedinjenih Država. Clin J Am Soc Nephrol 2014;9:448–456.

3 Chertow GM, Christiansen CL, Cleary PD, Munro C, Lazarus JM: Prognostička stratifikacija u kritično bolesnih pacijenata s akutnim zatajenjem bubrega koji zahtijevaju dijalizu. Arch Intern Med 1995;155:1505-1511.

4 Drury DR, Henry JP, Goodman J: Učinci kontinuiranog disanja pod pritiskom na funkciju bubrega. J Clin Invest 1947;26:945–951.

5 Priebe HJ, Heimann JC, Hedley-Whyte J: Mehanizmi bubrežne disfunkcije tijekom ventilacije s pozitivnim tlakom na kraju izdisaja. J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol 1981;50:643–649.

6 Bullen A, Liu ZZ, Hepokoski M, Li Y, Singh P: Bubrežna oksigenacija i hemodinamika kod ozljede bubrega. Nephron 2017;137:260-263.

7 Hepokoski M, Englert JA, Baron RM, Crotty-Alexander LE, Fuster MM, Beitler JR, Malhotra A, Singh P: Ozljeda pluća izazvana ventilatorom povećava ekspresiju vrijeđa njihove upalne posrednike u bubregu. Am J Physiol Renal Physiol 2017;312:F654–F660.

8 Slutsky AS, Ranieri VM: Ozljeda pluća izazvana ventilatorom. N Engl J Med 2014;370:980.

9 Imai Y, Parodo J, Kajikawa O, de Perrot M, Fischer S, Edwards V, Cutz E, Liu M, Kes-have S, Martin TR, Marshall JC, Ranieri VM, Slutsky AS: Injurious mehanička ventilacija i end-organ apoptoza epitelnih stanica i disfunkcija organa u eksperimentalnom modelu sindroma akutnog respiratornog distresa. JAMA 2003;289:2104-2112.

10 Acute Respiratory Distress Syndrome Network, Brower RG, Matthay MA, Morris A, Schoenfeld D, Thompson BT, Wheeler A: Ventilacija s nižim dišnim volumenima u usporedbi s tradicionalnim dišnim volumenima za akutnu ozljedu pluća i akutni respiratorni distres sindrom. N Engl J Med 2000;342:1301-1308.

11 Hepokoski M, Owens RL, Malhotra A, Beitler JR: Mehanička ventilacija u sindromu akutnog respiratornog distresa na ATS 2016: potraga za strategijom specifičnom za pacijenta. J Thorac Dis 2016; 8 (dodatak 7): S550–S552.

12 Kashani K, Al-Khafaji A, Ardiles T, Artigas A, Bagshaw SM, Bell M, Bihorac A, Birkhahn R, Cely CM, Chawla LS, Davison DL, Feld-Kamp T, Forni LG, Gong MN, Gunnerson KJ, Haase M, Hackett J, Honore PM, Hoste EA, Joannes-Boyau O, Joannidis M, Kim P, Joyner JL, Laskowitz DT, Lissauer ME, Marx G, McCullough PA, Mullaney S, Ostermann M, Rimmele T, Shapiro NI, Shaw AD, Shi J, Sprague AM, Vincent JL, Vinsonneau C, Wagner L, Walker MG, Wilkerson RG, Zacharowski K, Kellum JA: Otkriće i validacija biomarkera zaustavljanja staničnog ciklusa kod akutnog oštećenja bubrega kod ljudi. Crit Care 2013;

17:R25.

13 Bihorac A, Chawla LS, Shaw AD, Al-Khafaji A, Davison DL, Demuth GE, Fitzgerald R, Gong MN, Graham DD, Gunnerson K, Heung M, Jordan S, Kleerup E, Joyner JL, Krell K, Letourneau J , Lissauer M, Miner J, Nguyen HB, Ortega LM, Self WH, Sellman R, Shi J, Straseski J, Szalados JE, Wilber ST, Walker MG, Wilson J, Wunderink R, Zi- merman J, Kellum JA: Validation of biomarkeri zaustavljanja staničnog ciklusa za akutnu ozljedu bubrega korištenjem kliničke procjene. Am J Respir Crit Care Med 2014;189:932–939.

14 Whitaker RM, Korrapati MC, Stallons LJ, Jesinkey SR, Arthur JM, Beeson CC, Zhong Z, Schnellmann RG: Podjedinica ATP-sintaze u urinu je novi biomarker bubrežne mitohondrijske disfunkcije kod akutne ozljede bubrega. Toxicol Sci 2015;145:108-117.

15 Whitaker RM, Stallons LJ, Knaff JE, Alge JL, Harmon JL, Rahn JJ, Arthur JM, Beeson CC, Chan SL, Schnellmann RG: Urinarymitochondrial DNA is a biomarker of mitochondrial disruption and renal disfunction in acute kidney injury. Kidney Int 2015; 88: 1336–1344.