Uromodulin u urinu neovisno predviđa završni stadij bubrežne bolesti i brzo opadanje bubrežne funkcije u skupini pacijenata s kroničnom bubrežnom bolešću

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Dominik Steubl, MDA,∗ i sur

Sažetak
Podaci o čimbenicima rizika koji predviđaju brzu ili kratkoročnu progresiju u završni stadij bubrežne bolesti (ESRD).rad bubregapad (tj. unutar 1 godine) ukronična bolest bubrega(CKD) su rijetki, ali hitno potrebni za planiranje liječenja. Ova studija opisuje povezanost i prediktivnu vrijednost uromodulina u mokraći (uUMOD) za brzu progresiju CKD-a.

Procijenili smo uUMOD, demografske parametre/parametre liječenja, procijenjenu brzinu glomerularne filtracije (eGFR) i proteinuriju u 230 bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti stadija IV. ESRD i pad eGFR-a od 25 posto dokumentirani su na kraju razdoblja praćenja i korišteni kao kompozitna krajnja točka. Povezanost između logaritamske uUMOD i eGFR/proteinurije izračunata je korištenjem linearne regresijske analize, prilagodbe za dob, spol i indeks tjelesne mase. Proveli smo multivarijabilnu Coxovu proporcionalnu regresijsku analizu rizika kako bismo procijenili povezanost uUMOD sa kompozitnom krajnjom točkom. Stoga su pacijenti kategorizirani u kvartile. Prediktivna vrijednost uUMOD-a za gore navedene ishode procijenjena je analizom krivulje radne karakteristike prijemnika (ROC).

Praćenje je bilo 57,3±18,7 tjedana, početna dob bila je 60 (18;92) godina, a eGFR je bio 38 (6;156) mL/min/1,73 m2. Četrdeset sedam (20,4 posto) pacijenata doseglo je kompozitnu krajnju točku. Koncentracije uUMOD bile su izravno povezane s eGFR i obrnuto povezane s proteinurijom (b=0.554 i b=-0.429, P<.001). in="" multivariable="" cox="" regression="" analysis,="" the="" first="" 2="" quartiles="" of="" uumod="" concentrations="" had="" a="" hazard="" ratio="" (hr)="" of="" 3.589="" [95%="" confidence="" interval="" (95%="" ci)="" 1.002–12.992]="" and="" 5.409="" (95%="" ci="" 1.444–20.269),="" respectively,="" in="" comparison="" to="" patients="" of="" the="" highest="" quartile="" (≥11.45mg/ml)="" for="" the="" composite="" endpoint.="" in="" roc-analysis,="" uumod="" predicted="" the="" composite="" endpoint="" with="" good="" sensitivity="" (74.6%)="" and="" specificity="" (76.6%)="" at="" an="" optimal="" cut-off="" at="" 3.5mg/ml="" and="" area="" under="" the="" curve="" of="" 0.786="" (95%="" ci="" 0.712–0.860,=""><>
uUMOD je bio neovisno povezan s ESRD/brzim gubitkom eGFR-a. Može poslužiti kao robustan prediktor brzogfunkcija bubregan odbiti i pomoći u boljem planiranju budućeg liječenja. Skraćenice: ACE=enzim koji pretvara angiotenzin I, AT1=angiotenzin I, BMI=indeks tjelesne mase, CHD=koronarna bolest srca, CI=pouzdanost interval, CKD =Kronična bolest bubrega, CrP=C-reaktivni protein, DBP=dijastolički krvni tlak, eGFR =procijenjena brzina glomerularne filtracije, ESRD=završni stadij bubrežne bolesti, FGF {{6} } faktor rasta fibroblasta, HR=omjer rizika, MTP=mikrotitarska ploča, NGAL=lipokalin povezan s neutrofilnom želatinazom, OCO=optimalna granična vrijednost, PAD { {15}} periferna arterijska bolest, ROC=karakteristika-operacije prijemnika, SBP=sistolički krvni tlak, SPO=Steptavidin-poliperoksidaza, UD=temeljna bolest, IMS=infekcija mokraćnog sustava, uUMOD=urinarni uromodulin.

Ključne riječibiomarker, CKD, pad, eGFR, ESRD, prediktor, Tamm–Horsfall protein, uromodulin

Cistanche je dobar za bubrege

1. Uvod

Kronična bolest bubrega(CKD) predstavlja jedno od najvećih medicinskih opterećenja u zapadnim zemljama. Troškovi zdravstvene zaštite povezani s KBB-om su visoki i dalje rastu kada se dosegne završni stadij bubrežne bolesti (ESRD). [1-3] Osim toga, morbiditet i mortalitet su značajno povišeni, uglavnom zbog kardiovaskularnih komplikacija [4]. Stoga je ključno rano dijagnosticirati bolesnike s CKD-om i identificirati one koji imaju brzu progresiju CKD-a kako bi se potencijalno interveniralo ili pripremilo za nadomjesnu bubrežnu terapiju.[5-7] Čini se da su biomarkeri atraktivan dijagnostički pristup ranom prepoznavanju bolesnika s CKD-om i oni koji su pod rizikom od brzog napredovanja CKD.[8,9] Različiti parametri za predviđanje ESRD ili pada procijenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR) i smrti u dugom
term (>3 godine praćenja) su procijenjeni.[10-16] Međutim, markeri koji predviđajurad bubrega decline in the short term are needed in order to take measures such as hemodialysis access. Recently, urinary uromodulin (uUMOD) has been identified as a valuable parameter for the prediction of ESRD and progression of CKD in a large cohort over a period >9 and >3 godine, redom.[17,18]
U ovoj smo studiji procijenili je li uUMOD povezan s brzim gubitkom eGFR-a i ESRD-a u pacijenata s KBB-om unutar 1 godine od praćenja.

2. Bolesnici i metode

The final cohort consisted of 230 patients at stages I-V of CKD who presented to the outpatient clinic of a tertiary care university hospital. The study was approved by the local ethics committee of Klinikum Rechts der Isar, Technische Universität, Munich, Germany, and adheres to the declaration of Helsinki. All patients enrolled in this study gave their informed consent. The only inclusion criteria followed the definitions for CKD according to the last KDIGO guidelines[19]: "CKD is defined as abnormalities of kidney structure or function, present for >3 mjeseca, s implikacijama za zdravlje." Stoga smo postavili dijagnozu CKD-a kada je ili eGFR<60ml in="" and/or="" apparent="" signs="">oštećenje bubregabili prisutni u razdoblju od 3 mjeseca. Kao očiti znakovioštećenje bubrega, we considered proteinuria with a cut-off >150 mg/g kreatinina na uzorku urina i/ili histološki dokazanobolest bubregai/ili abnormalnosti otkrivene u tehnikama snimanja (ultrazvuk, kompjutorizirana tomografija, magnetska rezonancija ili nuklearno snimanje). Izračun eGFR temeljio se na koncentraciji serumskog kreatinina i cistatina C (CKD-EPIcrea-cistatin).[20] Kriteriji isključenja bili su dob<18 years,="" psychiatric="" comorbidities="" that="" would="" not="" allow="" written="" informed="" consent,="" and="" lack="" of="" serum/urine="" sample="" at="" the="" time="" of="" potential="" enrollment.="" furthermore,="" patients="" with="" symptomatic="" or="" asymptomatic="" urinary="" tract="" infection="" (uti),="" defined="" as="" detection="" of="" leucocytes="" and/or="" bacteria="" in="" the="" urinary="" sediment="" at="" the="" time="" of="" enrollment,="" were="" excluded,="" as="" it="" is="" unclear="" how="" acute="" uti="" affects="" uumod="" secretion.="" the="" following="" parameters="" were="" assessed,="" as="" they="" were="" shown="" to="" be="" relevant="" markers="" for="" ckd="" progression[21–24]:="" egfr,="" systolic="" blood="" pressure="" (sbp),="" diastolic="" blood="" pressure="" (dbp),="" spot="" proteinuria="" (calculated="" as="" mg/g="" urine="" creatinine),="" and="" c-reactive="" protein="" (crp).="" we="" compiled="" the="" following="" demographic="" variables:="" age,="" gender,="" body="" mass="" index="" (bmi),="" accompanying="" coronary="" heart="" disease="" (chd),="" peripheral="" artery="" disease="" (pad),="" and="" concomitant="" diabetes="" mellitus="" (data="" were="" obtained="" from="" electronic="" chart="" review).="" prevalence="" of="" chd="" and="" pad="" was="" recorded="" according="" to="" the="" last="" medical="" report,="" concomitant="" diabetes="" in="" view="" of="" the="" antidiabetic="" medication="" and/or="" hba1c="" levels="" above="" the="" cut-off="" of="" 5.9%.="" all="" laboratory="" measurements,="" except="" uumod,="" had="" been="" performed="" on="" the="" day="" of="" enrollment.="" medications="" with="" a="" renoprotective="" effect="" were="" recorded,="" including="" angiotensin-converting="" enzyme="" (ace)-inhibitors/at1-antagonists,="" aldosterone="" antagonists,="" bicarbonate,="" erythropoietin,="" uric="" acid="" lowering="" agents,="" active="" vitamin="" d,="" and="" phosphate="" binding="">

Primarni ishod bilo je postizanje ESRD-a ili 25-postotni pad eGFR-a kao kompozitne krajnje točke unutar 1 godine od praćenja (utvrđeno pregledom dijagrama). Odabrali smo granicu od 25 posto oslanjajući se na nedavne studije koje su pokazale sposobnost nižeg pada eGFR-a da predvidi bubrežni ishod.[25,26] Praćenje je postignuto 12 mjeseci nakon uključivanja zadnjeg pacijenta u studiju.

Demografija pacijenata, lijekovi i prediktivni parametri prikazani su u tablici 1.

2.1. Mjerenje uromodulina u urinu

Svi uzorci urina pohranjeni su na –80 stupnjeva prije izvođenja mjerenja. Mjerenja uromodulina u urinu provedena su korištenjem komercijalno dostupnog testa (Euroimmun AG, Lübeck, Njemačka). Kratke karakteristike izvedbe ELISA-e za uzorke plazme koje navodi proizvođač su sljedeće: granica detekcije za uzorke plazme 2 ng/mL; srednji oporavak linearnosti 97 posto (83-107 posto na 59-397 ng/mL); preciznost unutar testa 1,8–3,2 posto (pri 30–214 ng/mL), preciznost između testa
6,6–7,8 posto (pri 35–228 ng/mL), a inter-lot preciznost 7,2–10,1 posto (pri 37–227 ng/mL). Uzorci urina su razrijeđeni na 1:101 korištenjem pufera za razrjeđivanje. Stotinu mikrolitara kalibratora, kontrola ili razrijeđenih uzoraka pipetirano je u obložene jažice mikrotitarske ploče (MTP); zatim je dodano 100 mL biotiniliranog antitijela za detekciju (konačna koncentracija 50 ng/mL). MTP je prekriven folijom i inkubiran 2 sata na 450 okretaja u minuti (rpm) i sobnoj temperaturi na rotacijskoj tresilici. Nakon 2 sata, MTP je ispran 3 puta upotrebom 300 mL pufera za ispiranje, a zatim su jažice lagano tapkane. Stotinu mikrolitara Steptavidin-poliperoksidaze (SPO, konačna koncentracija 67 ng/mL) pipetirano je u svaku jažicu nakon čega je uslijedila još jedna inkubacija tijekom 30 minuta pri 450 okretaja u minuti. Nakon toga, SPO je natopljen i MTP je ispran 3 puta s 300 mL pufera za pranje. Posljedično, 100 mL otopine supstrata (koja sadrži kromogen tetrametilbenzidin i vodikov peroksid kao supstrat za SPO) pipetirano je u svaku jažicu. MTP je inkubiran u mraku 15 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija je prekinuta dodavanjem 100 mL stop otopine. To uzrokuje promjenu boje iz plave u žutu. Konačno, otopina supstrata je izmjerena fotometrom na valnoj duljini od 450 nm i referentnoj valnoj duljini od 620 nm. Analiza podataka provedena je pomoću programa Magellan (Tecan Group Ltd., Männedorf, Švicarska).

2.2. Statistika

Zbog iskrivljene distribucije, podaci su prikazani kao medijan s minimumom i maksimumom. Kategorijalne varijable iskazuju se u apsolutnim brojevima i postocima. Procijenili smo korelacije uUMOD, eGFR i proteinurije korištenjem linearnog regresijskog modela prilagođenog za dob, spol i BMI. Kako bismo bolje odgovarali modelu, logaritamski smo transformirali uUMOD, koncentracije eGFR u serumu i proteinuriju. Nakon toga smo podijelili kohortu u kvartile prema koncentracijama uUMOD za daljnju analizu. Za usporedbu demografskih podataka, lijekova i laboratorijskih parametara između kvartila korišteni su egzaktni Fisherov test za kategoričke varijable i Kruskal–Wallisov test za kontinuirane varijable. Univarijabilna Coxova regresijska analiza izračunata je za svaku varijablu pri čemu je kompozitna krajnja točka bila zavisna varijabla, a prediktor je bio nezavisna. Za daljnju obradu odabrali smo postupni pristup: parametri značajno povezani s krajnjom točkom u univarijabilnoj analizi (P<.05) were="" included="" in="" the="" multivariable="" analysis="" using="" forward="" inclusion.="" uumod="" was="" further="" evaluated="" in="" a="" receiver-operating="" curve="" (roc)-analysis="" to="" assess="" the="" cut-off="" point="" (oco)="" with="" optimal="" sensitivity="" and="" specificity="" to="" predict="" the="" composite="" endpoint.="" kaplan–meier="" analysis="" was="" performed="" to="" illustrate="" the="" association="" between="" uumod="" and="" the="" composite="">

Sve prijavljene P vrijednosti su 2-strane, s razinom značajnosti od .05 i nisu prilagođene za višestruko testiranje. Za statističku analizu korišten je SPSS 23 (IBM, Armonk, NY).

3. Rezultati

3.1. Demografija pacijenata

Tristo pet pacijenata je inicijalno bilo uključeno u studiju. U vrijeme praćenja, 75 (24,6 posto) pacijenata je izgubljeno za praćenje. Pacijenti se nisu značajno razlikovali od preostalih 230 pacijenata uključenih u konačnu analizu (Dodatak Tablice 1 prema Tablici 1, http://links.lww.com/MD/D7). Prosječna dob uključenih ispitanika bila je 60 (minimalno 18; maksimalno 92) godina, a 152 (66 posto) bili su muškarci. Glomerulonefritis je bio najčešća temeljna bolest (UD) s 87 od 230 bolesnika (37,8 posto, tablica 2). Četrdeset i osam (20,9 posto) bolesnika bolovalo je od šećerne bolesti, koja je bila uzrok kronične bubrežne bolesti kod 17 (7,4 posto) bolesnika (Tablica 2). U 31 (13,5 posto) bolesnika arterijska hipertenzija bila je temeljni uzrok CKD (Tablica 2). Broj pacijenata unutar svakog stadija CKD bio je sljedeći: 22 (9,6 posto) stadija I, 39 (14,4 posto) stadija II, 82 (35,7 posto) stadija III, 56 (20,7 posto) stadija IV, 31 (11,5 posto) stadija V.

Detaljne osnovne karakteristike sudionika prikazane su u tablici 1. Klasifikacija UD-a navedena je u tablici 2.

Četrdeset sedam (20,4 posto) pacijenata doseglo je kompozitnu krajnju točku, od kojih su 33 bolesnika dosegla ESRD, a 14 je doživjelo najmanje 25-postotno smanjenje eGFR-a, ali ne i ESRD (Tablica 1). Od pacijenata koji su dosegli ESRD, 2 su bila u stadiju CKD III, 12 CKD IV i 19 CKD V. Među pacijentima koji su doživjeli samo smanjenje eGFR-a od najmanje 25 posto, ali ne i ESRD, pacijenti su bili široko raspoređeni u svim stadijima CKD-a: 2 bolesnika stadij I, 3 pacijenta stadij II, 3 pacijenta stadij III, 5 pacijenata stadij IV i 1 pacijent stadij V.
Kompozitnu krajnju točku postiglo je 27 (57,4 posto svih pacijenata koji su dosegli krajnju točku) pacijenata kvartila 1 (uUMOD 2,6 mg/mL), 14 (29,8 posto) kvartila 2 (uUMOD 2,6–4,75 mg/mL), 3 (6,4 postotak ) kvartila 3 (4,75–11,45 mg/mL) i 3 (6,4 posto ) kvartila 4 (uUMOD veći ili jednak 11,45 mg/mL, tablica 1).

U analizi multivarijabilne linearne regresije, (log) uUMOD i (log) eGFR pokazali su značajnu pozitivnu povezanost (b=0.554, P<.001, fig.="" 1).="" the="" association="" between="" (log)="" uumod="" and="" (log)="" proteinuria="" was="" at="" a="" similar,="" but="" inverse="" level="" (b="-0.429,"><.001, fig.="">

3.2. Univarijabilna analiza razlika između uUMOD kvartila

Demografski parametri nisu se značajno razlikovali između kvartila (Tablica 1). Kvartil s najnižim koncentracijama uUMOD imao je najniži eGFR i najviši stupanj proteinurije (P<.001), the="" latter="" decreasing="" to="" the="" quartile="" with="" the="" highest="" uumod="" concentrations="" (table="" 1).="" crp="" was="" not="" different="" between="" the="" groups.="" the="" quartile="" with="" the="" lowest="" uumod="" concentrations="" had="" a="" significantly="" higher="" proportion="" of="" bicarbonate="" (p=".005)," active="" vitamin="" d,="" and="" phosphate="" binding="" medication=""><.001, table="" 1).="" ace-inhibitors/arbs,="" erythropoiesis-stimulating,="" and="" uric="" acid="" lowering="" agent="" prescription="" were="" not="" statistically="" different="" within="" the="" quartiles="" (table="">

3.3. Univarijabilna i multivarijabilna Coxova proporcionalna regresijska analiza rizika

U univarijabilnoj Coxovoj regresijskoj analizi, uUMOD koncentracije 2 donja kvartila (2,6 i 2,7–4,75 mg/mL) povezane su s HR od 6,362 (95 posto CI 1,906–21,234) i 4,6{{35} }0 (95 posto CI 1,320–16,031) kako bi se dosegla kompozitna krajnja točka u usporedbi s referentnim kvartilom s pacijentima koji imaju najviše koncentracije uUMOD (tablica 3). Nadalje, sistolički tlak (HR 1,017 po mmHg viši, 95 posto CI 1,002-1,032), eGFR (HR 0,976 po mL/min/1,73 m2 viši, 95 posto CI 0,960-0,992), proteinurija (HR 1,018 na 100 mg/g kreatinina viši , 95 posto CI 1,011–1,025), CRP (HR 1,172 po mg/dL više, 95 posto CI 1,040–1,320), oralni aktivni vitamin D (HR 2,523, 95 posto CI 1,279–4,977) i upotreba sredstava za vezanje fosfata ( HR 4,092, 95 posto CI 2,253–7,432) bili su povezani s krajnjom točkom u univarijabilnoj analizi (Tablica 3). Nakon prilagodbe ovih varijabli u multivarijabilnoj Coxovoj regresijskoj analizi, 2 najniža kvartila i dalje su neovisno povezana sa složenom krajnjom točkom: skupina s najnižim koncentracijama uUMOD pokazala je HR od 3,589 (95 posto CI 1,002–12,992), a druga najniža kvartil je čak imao viši HR (HR 5,409, 95 posto CI 1,444-20,269). Isto tako, u analizi Kaplan–Meierove krivulje, pacijenti s 2 donja kvartila imali su značajno veći rizik da postignu kompozitnu krajnju točku (log-rank test P<.001, fig.="" 2).="" finally,="" in="" multivariable="" analysis,="" we="" did="" not="" detect="" any="" significant="" interactions="" between="" uumod="" quartiles="" and="" egfr/proteinuria="" (suppl.="" table="">

3.4. ROC-analiza

U ROC analizi, uUMOD [površina ispod krivulje (AUC) 0.786, 95 posto CI 0.712–0.860, P<.001, fig.="" 3]="" discriminated="" the="" endpoint="" with="" a="" sensitivity="" of="" 74.6%="" and="" specificity="" 76.6%="" at="" an="" oco="" of="" 3.5mg/ml.="" figure="" 1.="" multivariable="" linear="" regression="" analysis="" to="" evaluate="" the="" association="" between="" logarithmic="" (log)="" urinary="" uromodulin="" and="" (a)="" (log)="" estimated="" glomerular="" filtration="" rate="" (egfr),="" (b)="" (log)="" proteinuria;="" analysis="" adjusted="" for="" age,="" gender,="" and="" body="" mass="" index.="" steubl="" et="" al.="" medicine="" (2019)="" 98:21="">

4. Rasprava

Kako bi se poduzeli potrebni koraci u liječenju bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti (npr. za pripremu bolesnika za nadomjesnu bubrežnu terapiju), biomarkeri koji predviđaju brzo pogoršanjerad bubrega are needed, but data on this topic are very rare. uUMOD has been shown to predict the development of CKD over a period of >9 godina.[18] Koliko znamo, ovdje smo prvi put pokazali da je uUMOD također povezan s brzom progresijom u ESRD i/ili brzim smanjenjemrad bubregaunutar 1 godine.

Smatra se da uUMOD igra patogenu ulogu u CKD.[27] uUMOD je ranije bio samo umjereno dobro povezan s eGFR [18,28] Otkrili smo umjerenu povezanost između logaritamskog uUMOD i eGFR u našoj kohorti. Ovo sugerira da uUMOD potencijalno predstavlja tubularnu masu neovisno o glomerularnoj funkciji, jer se pokazalo da izlučivanje uromodulina u urinu korelira s tubularnom masom.[29] Nadalje, čini se da je luminalno izlučivanje UMOD-a u urin drugačije regulirano od apikalnog otpuštanja, jer se pokazalo da cirkulacijski UMOD nominalno jače korelira s eGFR nego uUMOD.[30] Osim toga, čini se da je cjevasta masa važna za očuvanje cjelokupnograd bubrega, jer smo otkrili da je gubitak funkcije bubrega predvidio uUMOD neovisno o eGFR. Pitanje temelji li se prediktivna vrijednost uUMOD-a na patofiziološkim mehanizmima ili jednostavno na refleksiji tubularne mase izvan je opsega ovog članka.

Ostali urinarni markeri procijenjeni su s obzirom na njihovu prediktivnu vrijednost za gubitakrad bubrega. Koncentracije lipokalina povezane s neutrofilnom želatinazom u urinu (NGAL) u kombinaciji s koncentracijama kreatinina u urinu bile su povezane s brzim gubitkom bubrežne funkcije i ESRD-om u kohorti od 158 pacijenata u stadijima 3 i 4 CKD.[31] Međutim, a

larger study on >3000 pacijenata nije pokazalo značajnu korist od koncentracije NGAL u urinu kao prediktora kada se doda poznatim parametrima kao što je proteinurija u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti radi prilagodbe.[16] Urinarni cistatin C nije opsežno proučavan u ovom kontekstu. Korejska studija dokazala je njegovu vrijednost samo kod normaloalbuminuričnih dijabetičara.[32] Molekula 1 za oštećenje mokraćnog bubrega (KIM-1) također je procijenjena za predviđanje napredovanja CKD-a.[33-35] Bhavsar i suradnici[33] i Nielsen i suradnici[35] nisu mogli dokazati dobrobit korištenja KIM-a{{9} } za stratifikaciju rizika. Slično tome, vrijednost KIM-1 kao prediktora također je bila prilično ograničena u studiji Peralta i suradnika,[34] pokazujući samo značajnu razliku kada se uspoređuje najveći decil s nižih 90 posto pacijenata. Drugi je problem što je KIM-1 u urinu pod značajnim utjecajem lijekova i restrikcije natrija.[36] Budući da se KIM-1 smatra markerom za akutnu ozljedu tubula (npr. produljena ishemija), KIM-1 se čini vrlo korisnim u uvjetima akutnog zatajenja bubrega.[37,38]

Nedavna istraživanja usmjerena su na pristup proteomske analize urina kako bi se predvidio rizik od napredovanja KBB-a.[39] Iako se ovo čini obećavajućim načinom za identificiranje promjena aktivnosti bubrežnih stanica, interakcije i gubitka bubrežnog tkiva u dinamičkoj analizi, trenutno smatramo da je ova metoda daleko od kliničke prakse zbog vrlo visokih troškova. Osim toga, potrebni su dodatni pouzdani podaci.

Wilson i suradnici[40] predložili su jednostavan pristup za procjenu rizika od ESRD-a u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti prema kreatininu u urinu prilagođenom masi bez masti. Iako je uočena značajna prediktivna vrijednost kreatinina u mokraći, studija nije prilagodila parametre za koje bismo pretpostavili da su relevantni, kao što je istodobno farmakološko liječenje. Di Micco i suradnici [41] također su sugerirali da niža koncentracija kreatinina u mokraći predviđa ESRD u stadijima 3 do 5 CKD. Međutim, u multivarijabilnoj analizi primijećen je vrlo umjeren odnos s povećanim rizikom od 2 posto sa svakim smanjenjem koncentracije kreatinina u mokraći od 20 mg/dL. Nadalje, nisu primijećene značajne razlike u koncentracijama kreatinina u urinu u bolesnika u stadiju 5 KBB-a, što otežava upotrebu kreatinina u urinu kao alata za procjenu rizika unutar ove važne podskupine. eGFR i albuminurija procijenjeni su u velikoj meta-analizi s preko 20 000 pacijenata.[42] Oba su parametra bila prediktivna za ESRD, ali je heterogenost u pogledu eGFR bila prilično velika između studija. Kao što naši podaci sugeriraju, eGFR bi mogao biti od vrijednosti samo za stratifikaciju rizika tijekom duljeg razdoblja. Proteinurija/albuminurija doista je koristan parametar na koji se također može utjecati kliničkim mjerama, ali u studiji Astora i suradnika [42] bilo je potrebno 8-struko povećanje proteinurije da bi se dosegao HR od 3,04. Kako je raspon uUMOD bio manji u našoj studiji, uUMOD bi mogao više obećavati, budući da suptilnije razlike mogu ukazivati ​​na promjenu rizika.

Naša studija ima ograničenja: analizirali smo samo kratkoročne rezultate, tako da se ne mogu pružiti podaci o dugoročnoj važnosti uUMOD-a. Međutim, to su već pokazali Garimella et al.[18] Nadalje, podaci se ne mogu generalizirati, jer smo pretežno uključili pacijente bijele rase. Također, neproporcionalno velik postotak uključenih bolesnika imao je glomerulonefritis kao UD, što ne predstavlja u potpunosti ukupnu populaciju KBB-a. Nadalje, više od 30 posto uključenih pacijenata bilo je u KBB stadiju IV-V, ograničavajući generalizaciju rezultata na ranije stadije KBB-a. Podaci su procijenjeni u jednom središtu, tako da lokalne posebnosti mogu utjecati na rezultate. Uzorci su pohranjeni na -80 stupnjeva prije izvođenja mjerenja.
U zaključku, čini se da je uUMOD neovisni biomarker koji obećava za stratifikaciju rizika od brzog napredovanja bolesti u pacijenata s KBB-om.

Priznanja

Zahvaljujemo dr. Anna-Lena Hasenau, dr. med., na izvrsnoj logističkoj podršci.

Od:'Uromodulin u mokraći neovisno predviđa završni stadij bubrežne bolesti i brzurad bubregadecline in a cohort ofkronična bolest bubregapacijenata

----Steubl i sur. Medicina (2019) 98:21 Medicina DOI 10.1097/md.0000000000015808

Reference
[1] Eriksson JK, Neovius M, Jacobson SH, et al. Troškovi zdravstvene skrbi kod kronične bubrežne bolesti i bubrežne nadomjesne terapije: populacijska kohortna studija u Švedskoj. BMJ Open 2016;6:e012062.
[2] Wyld ML, Lee CM, Zhuo X, et al. Trošak za vladu i društvokronična bolest bubregafaza 1-5: nacionalna kohortna studija. Intern Med J 2015;45:741–7.
[3] Kent S, Schlackow I, Lozano-Kuhne J, et al. Kakav je utjecajkronična bolest bubregastadija i kardiovaskularne bolesti na godišnje troškove bolničke skrbi u umjereno teškoj do teškoj bolesti bubrega? BMC Nephrol 2015;16:65.
[4] Neovius M, Jacobson SH, Eriksson JK, et al. Smrtnost kod kronične bubrežne bolesti i nadomjesna bubrežna terapija: populacijska kohortna studija. BMJ Open 2014;4:e004251.
[5] Black C, Sharma P, Scotland G, et al. Strategije ranog upućivanja za liječenje osoba s markerima bubrežne bolesti: sustavni pregled dokaza kliničke učinkovitosti, isplativosti i ekonomske analize. Health Technol Assess 2010;14:1–84.
[6] Perico N, Remuzzi G. Potreba za programima prevencije kronične bolesti bubrega u populaciji u nepovoljnom položaju. Clin Nephrol 2015;83(7 suppl 1):42–8.
[7] Nacionalna klinička smjernica C. Nacionalni institut za zdravlje i izvrsnost skrbi: Kliničke smjernice. Kronična bubrežna bolest (djelomično ažurirano): Rano prepoznavanje i liječenje kronične bubrežne bolesti u odraslih u primarnoj i sekundarnoj zdravstvenoj zaštiti. London: Nacionalni institut za zdravlje i izvrsnost skrbi. (UK). S Autorska prava (c) Nacionalni centar za kliničke smjernice 2014.; 2014.
[8] Nickolas TL, Barasch J, Devarajan P. Biomarkeri u akutnoj i kroničnoj bolesti bubrega. Curr Opin Nephrol Hypertens 2008;17:127–32.
[9] Rysz J, Gluba-Brzozka A, Franczyk B, et al. Novi biomarkeri u dijagnosticikronična bolest bubregai predviđanje njegovog ishoda. Int J Mol Sci 2017;18:pii: E1702.
[10] Sim JJ, Bhandari SK, Smith N, et al. Fosfor i rizik od zatajenja bubrega u osoba s normalnom funkcijom bubrega. Am J Med 2013;126:311–8.
[11] Kestenbaum B, Sampson JN, Rudser KD, et al. Razina fosfata u serumu i rizik od smrtnosti među osobama s kroničnom bubrežnom bolešću. J Am Soc Nephrol 2005;16:520–8.
[12] Rahman M, Yang W, Akkina S, et al. Odnos lipida i lipoproteina u serumu s progresijom CKD: studija CRIC. Clin J Am Soc Nephrol 2014;9:1190–8.
[13] Portoles J, Gorriz JL, Rubio E, et al. Razvoj anemije povezan je s lošom prognozom kod NKF/KDOQI stadija 3 kronične bubrežne bolesti. BMC Nephrol 2013;14:2.
[14] Nacak H, van Diepen M, de Goeij MC, et al. Mokraćna kiselina: povezanost sa stopom opadanja bubrežne funkcije i vremenom do početka dijalize u bolesnika prije dijalize. BMC Nephrol 2014;15:91.
[15] Agarwal R, Duffin KL, Laska DA, et al. Prospektivna studija više proteinskih biomarkera za predviđanje progresije dijabetičke kronične bubrežne bolesti. Nephrol Dial Transplant 2014;29:2293–302.
[16] Liu KD, Yang W, Anderson AH, et al. Razine lipokalina povezane s neutrofilnom želatinazom u urinu ne poboljšavaju predviđanje rizika od progresivnogkronična bolest bubrega. Kidney Int 2013;83:909-14.
[17] Zhou J, Chen Y, Liu Y, et al. Izlučivanje uromodulina urinom predviđa progresiju kronične bubrežne bolesti koja je posljedica IgA nefropatije. PLoS One 2013;8:e71023.
[18] Garimella PS, Biggs ML, Katz R, et al. urinarni uromodulin,rad bubrega, i kardiovaskularne bolesti u starijih odraslih osoba. Kidney Int 2015;88:1126-34.
[19] Bolest bubrega: Radna skupina za poboljšanje globalnih ishoda (KDIGO). KDIGO 2012 kliničke smjernice za procjenu i liječenje kronične bubrežne bolesti. Kidney Int Suppl 2013;3:1–50.
[20] Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H, et al. Procjena brzine glomerularne filtracije iz serumskog kreatinina i cistatina C. N Engl J Med 2012;367:20–9.
[21] Maple-Brown LJ, Hughes JT, Ritte R, et al. Napredovanje bolesti bubrega u autohtonih Australaca: studija praćenja eGFR-a. Clin J Am Soc Nephrol 2016;11:993-1004.
[22] Sood MM, Akbari A, Manuel DG, et al. Longitudinalni krvni tlak u kasnom stadiju kronične bubrežne bolesti i rizik od završnog stadija bubrežne bolesti ili smrtnosti (Studija najboljeg krvnog tlaka u kroničnoj bubrežnoj bolesti). Hipertenzija 2017;70:1210–8.

[23] Mc Causland FR, Claggett B, Burdmann EA, et al. C-reaktivni protein i rizik od ESRD: rezultati ispitivanja za smanjenje kardiovaskularnih događaja terapijom Aranespom (TREAT). Am J Kidney Dis 2016;68:873–81.
[24] Inaguma D, Imai E, Takeuchi A, et al. Čimbenici rizika za progresiju CKD-a u japanskih pacijenata: nalazi izKronična bolest bubregaJapanska kohortna studija (CKD-JAC). Clin Exp Nephrol 2017;21:446–56.
[25] Coresh J, Turin TC, Matsushita K, et al. Pad procijenjene brzine glomerularne filtracije i posljedični rizik od završnog stadija bubrežne bolesti i smrtnosti. JAMA 2014;311:2518–31.
[26] Chang WX, Asakawa S, Toyoki D, et al. Prediktori i kasniji rizik od završne faze bubrežne bolesti: korisnost 30-postotnog pada procijenjene GFR tijekom 2 godine. PLoS One 2015;10:e0132927.
[27] Mao S, Zhang A, Huang S. Signalni put uromodulina i njegova uloga u bolestima bubrega. J Recep Signal Trans Res 2014;34:440–4.
[28] Garimella PS, Katz R, Ix JH, et al. Povezanost uromodulina u mokraći s padom funkcije bubrega i smrtnošću: zdravstvena ABC studija. Clin Nephrol 2017;87:278–86.
[29] Pivin E, Ponte B, de Seigneux S, et al. Uromodulin i nefron masa. Clin J Am Soc Nephrol 2018;13:1556–7.
[30] Steubl D, Block M, Herbst V, et al. Uromodulin u plazmi korelira s funkcijom bubrega i identificira rane fazekronična bolest bubregapacijenata. Medicine (Baltimore) 2016;95:e3011.
[31] Smith ER, Lee D, Cai MM, et al. Lipocalin povezan s neutrofilnom želatinazom u urinu može pomoći u predviđanju opadanja bubrežne funkcije u bolesnika s neproteinuričkim stadijima 3 i 4 kronične bubrežne bolesti (CKD). Nephrol Dial Transplant 2013;28:1569–79.
[32] Kim SS, Song SH, Kim IJ, et al. Cistatin C u mokraći i tubularna proteinurija predviđaju progresiju dijabetičke nefropatije. Diabetes Care 2013;36:656–61.
[33] Bhavsar NA, Kottgen A, Coresh J, et al. Lipocalin povezan s neutrofilnom želatinazom (NGAL) i molekula 1 ozljede bubrega (KIM-1) kao prediktori incidenata CKD stadija 3: Studija rizika od ateroskleroze u zajednicama (ARIC). Am J Kidney Dis 2012;60:233–40.
[34] Peralta CA, Katz R, Bonventre JV, et al. Povezanost urinarnih razina molekule 1 za oštećenje bubrega (KIM-1) i lipokalina povezanog s neutrofilnom želatinazom (NGAL) s padom funkcije bubrega u Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Am J Kidney Dis 2012;60:904–11.
[35] Nielsen SE, Andersen S, Zdunek D, et al. Tubularni markeri ne predviđaju pad brzine glomerularne filtracije u bolesnika s dijabetesom tipa 1 s očitom nefropatijom. Kidney Int 2011;79:1113–8.
[36] Waanders F, Vaidya VS, van Goor H, et al. Učinak inhibicije renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava, restrikcija natrija u prehrani i/ili diuretika na izlučivanje molekule 1 oštećene mokraćnim putem kod nedijabetičke proteinurične bubrežne bolesti: post hoc analiza randomiziranog kontroliranog ispitivanja. Am J Kidney Dis 2009;53:16–25.
[37] Tekce BK, Uyeturk U, Tekce H, et al. Predviđa li molekula ozljede bubrega-1 cisplatinom izazvanu ozljedu bubrega u ranoj fazi? Ann Clin Biochem 2015;52:88–94.
[38] Ho J, Tangri N, Komenda P, et al. Korisnost biomarkera urina, plazme i seruma za predviđanje akutne ozljede bubrega povezane s kardiokirurškim zahvatom u odraslih: meta-analiza. Am J Kidney Dis 2015; 66:993-1005.
[39] Schanstra JP, Zurbig P, Alkhalaf A, et al. Dijagnoza i predviđanje progresije kronične bubrežne bolesti procjenom peptida u mokraći. J Am Soc Nephrol 2015;26:1999–2010.
[40] Wilson FP, Xie D, Anderson AH, et al. Izlučivanje kreatinina mokraćom, analiza bioelektrične impedancije i klinički ishodi u bolesnika s KBB: studija CRIC. Clin J Am Soc Nephrol 2014;9:2095-103.
[41] Di Micco L, Quinn RR, Ronksley PE, et al. Izlučivanje kreatinina urinom i klinički ishodi KBB-a. Clin J Am Soc Nephrol 2013; 8: 1877–83.
[42] Astor BC, Matsushita K, Gansevoort RT, et al. Niža procijenjena brzina glomerularne filtracije i viša albuminurija povezani su sa smrtnošću i završnim stadijem bubrežne bolesti. Suradnička meta-analiza kohorti populacije s bubrežnom bolešću. Kidney Int 2011;79:1331-40.