Defekt crijevne barijere izazvan uremijom kod pet šestina nefrektomiranih miševa pogoršava se primjenom Candide kroz sinergiju uremičnog toksina, lipopolisaharida i (1→3)- -D-glukana, ali ga slabi Lacticaseibacillus Rhamnosus L34

Sažetak

Kronična bubrežna bolest (CKD) uzrokuje nakupljanje uremičnog toksina i crijevnu disbiozu, što dodatno uzrokuje curenje crijeva i pogoršanje KBB-a. Lipopolisaharidi (LPS) Gram-negativnih bakterija i (1→3)- -D-glukan (BG) gljiva dvije su najzastupljenije crijevne mikrobne molekule. Zbog ograničenih podataka o utjecaju crijevnih gljivica na KBB mišje modele, utjecaj crijevnih gljivica i Lacticaseibacillus rhamnosus L34 (L34) na KBB ispitan je korištenjem C. albicans oralne 5/6 nefrektomije (5/6Nx) miševa. 16 tjedana nakon-5/6Nx, Candida-5/6Nx miševi pokazali su povećanje proteinurije, serumske GK, serumskih citokina (faktor nekroze tumora-; TNF- i interleukin-6), alanina transaminaze (ALT) i razine fekalne disbioze (proteobakterije na fekalnom mikrobiomu) u usporedbi s ne-Candidom-5/6Nx. Međutim, kreatinin u serumu, bubrežna fibroza ili defekt crijevne barijere (FITC-dekstranska analiza i endotoksemija) ostali su usporedivi između Candide u odnosu na ne-Candidu-5/6Nx. Probiotici L34 oslabili su nekoliko parametara kod Candida-5/6Nx miševa, uključujući fekalnu disbiozu (Proteobacteria i Bacteroides), curenje iz crijeva (fluorescein izotiocijanat (FITC)-dekstran), uremički toksin izveden iz crijeva (trimetilamin-N-oksid; TMAO) i indoksil sulfat; IS), citokini i ALT. In vitro, IS u kombinaciji s LPS sa ili bez BG pojačao je oštećenje Caco-2 enterocita (transepitelni električni otpor i propusnost FITC-dekstrana) i makrofaga koji potječu iz koštane srži (citokini u supernatantu (TNF- i interleukin{{39} } ; IL-1 ) i upalni geni (TNF-, IL-1, aril ugljikovodični receptor i nuklearni faktor-κB)), u usporedbi s ne-IS aktivacijom. Medij s probioticima ublažio je te ozljede. Zaključno, primjena Candide pogoršava oštećenje bubrega kod 5/6Nx miševa kroz sustavnu upalu, djelomično zbog uremijskih toksina izazvanih disbiozom crijeva, koji su oslabljeni probioticima. Dodatni učinci na oštećenje stanica od uremičnog otrova (IS) i mikrobnih molekula (LPS i BG) na enterocite i makrofage mogu biti važan temeljni mehanizam.

Ključne riječi

Lacticaseibacillus rhamnosus; Candida; uremijski toksini dobiveni iz crijeva; curenje crijeva; 5/6 nefrektomirani miševi; kronična bolest bubrega.

Kliknite ovdje da biste saznaliučinci Cistanche

Uvod

Kronična bubrežna bolest (CKD) već se desetljećima smatra opsežnim svjetskim problemom [1], uzrokujući nakupljanje različitih metaboličkih kemikalija poznatih kao "uremički toksini". Takvi toksini koji uglavnom potječu iz sastojaka hrane ili metaboličkih aktivnosti u tijelu mogu doprinijeti različitim komplikacijama, kao što su kardiovaskularne bolesti, plućni problemi i progresija CKD [2]. Neki cirkulirajući uremijski toksini nastaju u GI traktu, poznati kao uremijski toksini porijeklom iz crijeva [3], uključujući trimetilamin-N-oksid (TMAO), indoksil sulfat, p-krezol sulfat, hipuričnu kiselinu i feniloctenu kiselinu [4]. Zbog defekta eliminacije toksina putem bubrega kod uznapredovalog KBB-a, akumulirani se toksini kompenzatorno izlučuju u crijevni trakt i selektivno potiču prekomjerni rast patogenih crijevnih bakterija, tzv. gutu disbiozu [5]. Disbioza pojačava proizvodnju uremijskih toksina koji potiču iz crijeva. Toksini (probavni i ne-probavni derivati) mogu oštetiti uske spojeve crijevnog epitela, što dovodi do translokacije mikrobnih molekula iz crijeva u krvotok, takozvanog propuštanja crijeva ili crijevne translokacije [6]. Iako je crijevo izvor uremijskih toksina koji potječu iz crijeva, toksini koji se distribuiraju po tijelu (uključujući crijeva) uzrokuju oštećenje nekoliko stanica, uključujući enterocite i bubrežne tubule [7-9]. Začarani krug u kojem CKD uzrokuje nakupljanje uremičnog toksina i crijevnu disbiozu, što dodatno uzrokuje curenje iz crijeva i pogoršava CKD, naziva se osovinom crijevo-bubreg [10]. Probavna translokacija mikrobnih molekula i uremijskih toksina olakšava upalnu reakciju i ubrzava progresiju CKD [11].

Među mikrobnim molekulama u crijevima, lipopolisaharid (LPS) Gram-negativnih bakterija i (1→3)- -D-glukan (BG) gljiva dvije su najzastupljenije molekule u crijevima [10]. Međutim, utjecaj crijevnih gljivica u mišjim modelima je nedovoljno cijenjen, budući da je Candida albicans manje zastupljena u crijevima miša nego u crijevima ljudi [12]. Količina Candide spp. u mišjem izmetu nije dovoljan da bi se otkrio u kulturi stolice [12], koja se razlikuje od ljudske fecesa [13]. Iako crijevne gljivice ne uzrokuju izravno bolest, one utječu na crijevnu mikrobiotu i opskrbljuju BG u crijevu [14], pridonoseći pogoršanju sustavne upale nakon oštećenja crijevne barijere (propuštanje crijeva). Primjena Candide kod miševa s bilateralnom nefrektomijom (akutna ozljeda bubrega) izaziva ozbiljnije curenje iz crijeva i upalne reakcije [11]. Međutim, još uvijek postoji vrlo malo istraživanja o utjecaju crijevnih gljivica na uremijske poremećaje, a model CKD s prezentacijom C. albicans nikada nije istražen. Budući da crijevna mikrobiota igra glavnu ulogu u regulaciji proizvodnje uremičkih toksina izvedenih iz crijeva, a toksini, kao i endotoksemija, pogoršavaju progresiju KBB-a [15,16], uporaba probiotika mogla bi spriječiti disbiozu crijeva, smanjiti otrov i odgoditi napredovanje KBB-a. [17–19]. Lacticaseibacillus rhamnosus L34 (L34), soj crijevne flore izoliran iz azijske populacije [20], poboljšava cjelovitost propusnosti crijeva u nekoliko životinjskih modela akutnih bolesti [21]. Zbog (i) pogoršanja bubrežne fibroze i napredovanja CKD-a sustavnom upalom [22], (ii) sustavnog propuštanja crijeva izazvanog upalom u modelu akutne uremije [11], i (iii) protuupalnih svojstava probiotika [21, 23,24], primjena L34 također može pomoći u odgađanju napredovanja kronične bubrežne bolesti kod miševa kojima je primijenjena Candida.

Ovdje smo istražili utjecaj C. albicans i L34 na bubrežnu histopatologiju, napredovanje CKD-a, upalne markere i curenje iz crijeva u mišjem modelu 5/6 nefrektomije (5/6Nx) s Candidom. Kako bi se razumjeli patofiziološki učinci gljivica na CKD, BG (glavna komponenta stanične stijenke gljivica) korištena je in vitro s LPS-om (glavnom komponentom stanične stijenke Gram-negativnih bakterija) i indoksil sulfatom (reprezentativan uremički toksin koji potječe iz crijeva) na enterocite (Caco-2 stanice) i makrofage (stanice porijeklom iz koštane srži).

dobrobiti Cistanche

Rasprava

1. Kronična bubrežna bolest promijenjena crijevnom bakterijom Candida (CKD) u 5/6Nx miševa kroz crijevnu disbiozu, defekt crijevne barijere i sustavnu upalu

C. albicans u mišjem izmetu može se detektirati samo PCR-om [52], ne kulturom [12], što se razlikuje od stanja kod ljudi [13], Candida je oralno primijenjena u 5/6Nx miševa kako bi se ispitao utjecaj crijevnih gljivica na CKD. Candida-5/6Nx miševi imali su ozbiljnije curenje iz crijeva (FITC-dekstran 8 tjedana nakon operacije) s višom GK (glikemijom) u serumu što je vjerojatno pogoršalo proteinuriju i oštećenje jetre (alanin transaminaza (ALT)) i povećan serum citokina u usporedbi s 5/6Nx miševima. Iako Candida nije promijenila ozbiljnost CKD-a utvrđenu serumskim kreatininom i bubrežnom fibrozom, viši serumski GK u Candida-5/6Nx miševa pojačao je odgovore protiv endotoksemije [7,53] koja je inducirala proteinuriju i visoku ALT [26,27]. Iako se gljivice nisu mogle detektirati u izmetu miševa bez Candide 5/6Nx (podaci nisu prikazani), mjerljiva GK u serumu kod ovih miševa poduprla je ulogu GK iz hrane miša u sadržaju crijeva [54]. Dok gavaža Candide kod akutne ozljede bubrega (AKI) pojačava upalu i smrtnost uzrokovanu curenjem crijeva [11], sistemska upala uzrokovana crijevnom Candidom kod KBB-a nije dovoljno ozbiljna da poveća smrtnost djelomično zbog različite kompenzacije kod akutne u odnosu na kroničnu uremiju [11]. 55]. Utjecaj akutne uremije na enterocite mogao bi biti snažniji od kronične uremije s boljom prilagodbom staničnom mikrookruženju [55].

Disbioza crijeva izazvana uremijom rezultat je povećanja intestinalnog izlučivanja nakupljenih uremičkih toksina koji potiču rast crijevnih patogenih bakterija, povećavaju uremičke toksine porijeklom iz crijeva i pojačavaju sustavnu upalu. Ovi učinci oštećuju endotel bubrežnih krvnih žila [56,57] i parenhimske stanice [58,59] što uzrokuje začarani krug crijevne disbioze inducirane uremičnim toksinima, a disbioza dodatno pojačava napredovanje CKD-a kroz veću akumulaciju toksina. Zatim, ovaj začarani krug vjerojatno olakšavaju crijevne gljivice zbog povećane serumske GK s prisutnošću Candide u crijevima. Zanimljivo je da spontana glikemija i endotoksemija (bez sustavne infekcije) u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti podupiru defekt crijevne barijere uzrokovan kroničnom bubrežnom bolesti [60] koji bi mogao biti povezan s disbiozom crijeva. Doista, crijevne gljivice kod 5/6Nx miševa omogućile su patogene Proteobacteria bez promjena na Bacteroides i Firmicutes u usporedbi s ne-Candida 5/6Nx. Gavaža Candide (žive ili ubijene toplinom) u drugim mišjim modelima olakšava pojavu fekalnih patogenih bakterija [30,31,61], možda zbog svojstava fermentacije BG nekih bakterija [62]. Ovdje je Candida također pospješila rast Helicobacter spp. i Allobaculum spp. što bi moglo biti povezano s uremičnim gastritisom i razgradnjom sluzi [32,33]. Stoga je zanimljivo daljnje istraživanje crijevnih gljivica kod KBB-a.

Cistanche suplementi i Cistanche pilule

2. Lacticaseibacillus rhamnosus L34 (L34) 5/6Nx miševi kojima je primijenjena atenuirana Candida kroz protuupalni učinak na enterocite i makrofage

Dokazano je slabljenje uremijske enteropatije (crijevne disbioze i crijevnog curenja) i uremijskih toksina koji potiču iz crijeva pomoću L34 [11]. Međutim, učinak L34 na model CKD-a s primjenom Candide nikada nije istražen. Unatoč dubljoj upali kod Candide-5/6Nx nego kod ne-Candide 5/6Nx, L34 je smanjio ozbiljnost bolesti kod ovih miševa, na što ukazuje oštećenje bubrega (poboljšava fibrozu bubrega i proteinuriju, ali ne i kreatinin u serumu), crijevnu barijeru defekt (FITC-dekstran, ali ne LPS i BG), uremijski toksini porijeklom iz crijeva (TMAO i IS), sistemska upala (citokini u serumu) i oštećenje jetre (ALT). Značajno je da serumski kreatinin ima ograničenje kao biomarker CKD [63] i ima veću molekularnu težinu (MW) od 4,4 kDa FITC-dekstrana. MW molekula patogena (LPS i BG) [10] također varira. Stoga, nakon liječenja probioticima, serumski kreatinin, LPS i GK mogu biti nepromijenjeni. Paralelno, L34 je poboljšao disbiozu crijeva što je pokazano smanjenjem mogućih patogenih bakterija (Bacteroides, Proteobacteria i Helicobacter spp.) [11,32] s povećanjem Clostridium spp. (mogući korisni fermentatori) [64]. Međutim, L34 je povećao Cyanobacteria (bakterije koje proizvode toksine) [41] i Allobaculum spp. (bakterije s dobrim i nepovoljnim svojstvima [32,33]). Iako L34 nije promijenio Firmicutes (bakterije koje su vrlo zastupljene u zdravim uvjetima) u analizi mikrobioma, LEfSe je ukazao na nekoliko bakterija u skupini Firmicutes kod miševa tretiranih L34-. Budući da su disbioza crijeva [5], curenje crijeva [6,7], uremijski toksini koji potječu iz crijeva [6,65] i upalni citokini pojačani u uznapredovalom KBB-u, slabljenje ovih mehanizama moglo bi usporiti napredovanje KBB-a [11]. Naši nalazi podupiru takve učinke probiotika na usporavanje napredovanja kronične bubrežne bolesti.

Osim toga, utjecaj indoksil sulfata (IS), reprezentativnog uremičnog toksina koji se dobiva iz crijeva, na enterocite i makrofage procijenjen je in vitro korištenjem ekstrakta L34 u mediju kulture. Indoksil sulfat je u vodi topljivi oblik indoksila, molekule koju crijevne bakterije u luminalnoj strani crijeva pretvaraju iz aminokiseline triptofana [47], a jetra je metabolizira u IS i dolazi u kontakt s bazolateralnim dijelom enterocita kroz cirkulaciju krvi. [9]. IS potiče proizvodnju reaktivnih vrsta kisika koje izravno induciraju oštećenje stanica i smrt stanica u nekoliko organa [66,67]. Unatoč otpornosti Caco-2 na IS (smanjena vitalnost stanica na 10 mM IS), IS niska koncentracija 0.5-1 mM može izazvati smrt crijevnih stanica [9 ] i propusnost enterocita (TEER i FITC-dextran test) u kombinaciji s LPS ili BG. Ovi rezultati upućuju na utjecaj IS-a na enterocite tijekom uremičnog crijeva izazvanog CKD-om [68]. Paralelno, makrofagi su bili osjetljiviji na IS jer je stanična vitalnost bila smanjena u IS pri 2 mM, ali kombinacija IS s LPS ili BG nije smanjila koncentraciju IS. Bez IS-a, BG sam nije inducirao odgovore makrofaga, a BG s LPS-om pokazao je tendenciju aditivnog proupalnog učinka, ali se nije razlikovao od aktivacije samog LPS-a. Uz IS, aditivni proupalni učinak je povećan jer je IS plus LPS plus BG inducirao višu razinu upalnih citokina nego IS plus LPS. Aditivni učinak vjerojatno je posljedica sličnog nizvodnog signaliziranja kroz NFκB transkripcijski faktor TLR-4 i Dectin-1, receptore za prepoznavanje uzoraka LPS i BG, odnosno aril ugljikovodični receptor (citosolni receptor IS) [69] kao što je prikazano na slici radne hipoteze (Slika 8). Unatoč dubokoj upali uslijed kombiniranog IS-a s LPS-om i BG-om, LCM je ublažio i defekt propusnosti enterocita i upalu makrofaga. Ovi nalazi podupiru dobrobiti probiotika na KBB [70], vjerojatno putem protuupalnih egzopolisaharida [71]. Iako je молекулярнa masa IS, na 0,23 kDa, dovoljno mala da prođe kroz normalni intestinalni tijesni spoj (molenska masa niža od 0,6 kDa) [10,72], nekoliko probiotika smanjuje IS u serumu [73,74], što ukazuje na smanjenje broja bakterija s proizvodnim svojstvom IS tijekom uznapredovalog CKD-a. Testovi probiotika na drugim modelima KBB-a mogli bi biti zanimljivi zbog moguće razlike u interferenciji disbioze crijeva i upalnih odgovora u pojedinačnim modelima KBB-a. Na primjer, disbioza crijeva mogla bi biti izraženija u modelu kronične bubrežne bolesti izazvane oralnim adeninom zbog izravnog učinka na crijevnu mikrobiotu s upalnim mehanizmima povezanim s upalom (upala posredovana kristalima) [75-78]. Sa slabljenjem crijevne disbioze i protuupalnim svojstvima probiotika, opravdana su daljnja istraživanja na drugim modelima kronične bubrežne bolesti i kliničkih studija za potencijalnu primjenu kod kronične bubrežne bolesti.

Standardizirani Cistanche

Zaključci

Primjena Candide pojačala je propusna crijeva i upalne odgovore u 5/6Nx CKD miševa dodatnom upalnom aktivacijom IS-a s LPS-om i BG-om. L. rhamnosus L34 ublažio je ozbiljnost Candida-5/6Nx miševa, djelomično kroz poboljšani integritet enterocita i inducirane protuupalne makrofage. Neki probiotici bi uskoro bili važna pomoćna terapija u bolesnika s KBB-om.

Reference

1. GBD suradnja s kroničnom bubrežnom bolešću. Globalni, regionalni i nacionalni teret kronične bubrežne bolesti, 1990. – 2017.: Sustavna analiza za Studiju globalnog tereta bolesti 2017. Lancet 2020., 395, 709–733.

2. Tang, WH; Wang, Z.; Levison, BS; Koeth, RA; Britt, EB; Fu, X.; Wu, Y.; Hazen, SL Intestinalni mikrobni metabolizam fosfatidilkolina i kardiovaskularni rizik. N. engl. J. Med. 2013, 368, 1575–1584.

3. Aronov, PA; Luo, FJ; Plummer, NS; Quan, Z.; Holmes, S.; Hostetter, TH; Meyer, TW Colonic doprinos uremičnim otopljenim tvarima. J. Am. Soc. Nefrol. 2011, 22, 1769–1776.

4. Graboski, AL; Redinbo, MR Uremički toksini koji potječu iz crijeva vezani za proteine. Toksini 2020, 12, 590.

5. Vaziri, ND; Wong, J.; Pahl, M.; Piceno, YM; Yuan, J.; DeSantis, TZ; Ni, Z.; Nguyen, TH; Andersen, GL Kronična bolest bubrega mijenja crijevnu mikrobnu floru. Kidney Int. 2013, 83, 308–315.

6. Meijers, B.; Farre, R.; Dejongh, S.; Vicario, M.; Evenepoel, P. Funkcija crijevne barijere kod kronične bubrežne bolesti. Toksini 2018, 10, 298.

7. McIntyre, CW; Harrison, LE; Eldehni, MT; Jefferies, HJ; Szeto, CC; Ivan, SG; Sigrist, MK; Burton, JO; Hothi, D.; Korsheed, S.; et al. Cirkulirajuća endotoksemija: novi čimbenik sistemske upale i kardiovaskularne bolesti kod kronične bolesti bubrega. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 2011, 6, 133–141.

8. Ellis, RJ; Mali, DM; Ng, KL; Vesey, DA; Vitetta, L.; Franjo, RS; Gobe, GC; Morais, C. Indoksil sulfat izaziva apoptozu i hipertrofiju u proksimalnim tubularnim stanicama ljudskog bubrega. Toxicol. Pathol. 2018, 46, 449–459.

9. Huang, Y.; Zhou, J.; Wang, S.; Xiong, J.; Chen, Y.; Liu, Y.; Xiao, T.; Li, Y.; On, T.; Li, Y.; et al. Indoksil sulfat izaziva ozljedu crijevne barijere kroz oštećenje mitofagije posredovano osi IRF1-DRP1. Theranostic 2020, 10, 7384–7400.

10. Amornphimoltham, P.; Yuen, PST; Star, RA; Leelahavanichkul, A. Gut Curenje upalnih medijatora izvedenih iz gljivica: dio osi crijeva-jetra-bubreg kod bakterijske sepse. Kopati. Dis. Sci. 2019, 64, 2416–2428.

11. Panpetch, W.; Kullapanich, C.; Dang, CP; Visitchanakun, P.; Saisorn, W.; Wongphoom, J.; Wannigama, DL; Thim-Uam, A.; Patarakul, K.; Somboonna, N.; et al. Primjena Candide pogoršava curenje crijeva izazvano uremijom kod miševa s obostranom nefrektomijom, utjecaj crijevnih gljivica i organskih molekula na uremiju. mSystems 2021, 6, e01187-20.

12. Koh, AY Mišji modeli gastrointestinalne kolonizacije i širenja Candide. Eukariotski. Ćelija 2013, 12, 1416–1422.

13. Borges, FM; de Paula, TO; Sarmiento, MRA; de Oliveira, MG; Pereira, MLM; Toledo, IV; Nascimento, TC; Ferreira-Machado, AB; Silva, VL; Diniz, CG Raznolikost gljivica mikrobiote ljudskog crijeva kod eutrofičnih osoba, osoba s prekomjernom težinom i pretilih osoba na temelju pristupa ovisnog o aerobnoj kulturi. Curr. Microbiol. 2018, 75, 726–735.

14. Iliev, ID; Leonardi, I. Gljivična disbioza: Imunitet i interakcije na mukoznim barijerama. Nat. Rev. Immunol. 2017, 17, 635–646.

15. Vanholder, R.; Schepers, E.; Pletinck, A.; Nagler, EV; Glorieux, G. Uremijska toksičnost indoksil sulfata i p-krezil sulfata: sustavni pregled. J. Am. Soc. Nefrol. 2014, 25, 1897–1907.

16. Wu, IW; Hsu, KH; Lee, CC; Sunce, CY; Hsu, HJ; Tsai, CJ; Tzen, CY; Wang, YC; Lin, CY; Wu, MS p-krezil sulfat i indoksil sulfat predviđaju napredovanje kronične bolesti bubrega. Nefrol. Biraj. Presaditi. 2011, 26, 938–947.

17. Rossi, M.; Johnson, DW; Morrison, M.; Pascoe, EM; Coombes, JS; Forbes, JM; Szeto, CC; McWhinney, BC; Ungerer, JP; Campbell, KL Sinbiotici ublažavaju zatajenje bubrega poboljšanjem mikrobiologije crijeva (SYNERGY): randomizirano ispitivanje. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 2016, 11, 223–231.

18. Guida, B.; Germano, R.; Trio, R.; Russo, D.; Memoli, B.; Grumetto, L.; Barbato, F.; Cataldi, M. Učinak kratkotrajnog sinbiotičkog liječenja na razine p-krezola u plazmi u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega: randomizirano kliničko ispitivanje. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2014, 24, 1043–1049.

19. Pavan, M. Utjecaj suplementacije prebioticima i probioticima na progresiju kronične bubrežne bolesti. Minerva Urol. Nefrol. 2016, 68, 222–226.

20. Boonma, P.; Spinler, JK; Qin, X.; Jittaprasatsin, C.; Muzny, DM; Doddapaneni, H.; Gibbs, R.; Petrosino, J.; Tumwasorn, S.; Versalović, J. Nacrt sekvenci genoma i opis sojeva Lactobacillus rhamnosus L31, L34 i L35. stajati. Genom. Sci. 2014, 9, 744–754.

21. Panpetch, W.; Chancharoenthana, W.; Bootdee, K.; Nilgate, S.; Finkelman, M.; Tumwasorn, S.; Leelahavanichkul, A. Lactobacillus rhamnosus L34 ublažava bakterijsku sepsu izazvanu translokacijom crijeva u mišjim modelima propusnog crijeva. Zaraziti. Imun. 2018., 86, e00700-17.

22. Chancharoenthana, W.; Leelahavanichkul, A.; Taratummarat, S.; Wongphom, J.; Tiranathanagul, K.; Eiam-Ong, S. Cilostazol smanjuje hiperplaziju intime u mišjem modelu kronične bubrežne bolesti. PLoS ONE 2017, 12, e0187872.

23. Panpetch, W.; Sawaswong, V.; Chanchaem, P.; Ondee, T.; Dang, CP; Payungporn, S.; Tumwasorn, S.; Leelahavanichkul, A. Corrigendum: Primjena Candide pogoršava podvezivanje cekuma i sepsu izazvanu punkcijom u pretilih miševa kroz sustavnu upalu pojačanu disbiozom crijeva, utjecaj molekula povezanih s patogenima iz crijevne translokacije i zasićene masne kiseline. Ispred. Immunol. 2020, 11, 613095.

24. Panpetch, W.; Somboonna, N.; Palasuk, M.; Heinrich, P.; Finkelman, M.; Tumwasorn, S.; Leelahavanichkul, A. Oralna primjena Candide u mišjem modelu Clostridium difficile pogoršava ozbiljnost bolesti, ali je atenuira Bifidobacterium. PLoS ONE 2019, 14, e0210798.

25. Leelahavanichkul, A.; Yan, Q.; Hu, X.; Eisner, C.; Huang, Y.; Chen, R.; Mizel, D.; Zhou, H.; Wright, EC; Kopp, JB; et al. Angiotenzin II prevladava rezistenciju ovisnu o vrsti brzog napredovanja CKD-a u novom modelu ostatka bubrega miša. Kidney Int. 2010., 78, 1136–1153.

26. Effenberger, M.; Grander, C.; Grabherr, F.; Griesmacher, A.; Ploner, T.; Hartig, F.; Bellmann-Weiler, R.; Joannidis, M.; Zoller, H.; Weiss, G.; et al. Sistemska upala kao gorivo za akutnu ozljedu jetre kod COVID-a-19. Kopati. Liver Dis. 2021, 53, 158–165.

27. Trimarchi, H.; Muryan, A.; Dicugno, M.; Young, P.; Forrester, M.; Lombi, F.; Pomeranz, V.; Iriarte, R.; Rana, MS; Alonso, M. Proteinurija: Zanemaren marker upale i kardiovaskularne bolesti u kroničnoj hemodijalizi. Int. J. Nephrol. Renovasc. Dis. 2012, 5, 1–7.

28. Issara-Amphorn, J.; Dang, CP; Saisorn, W.; Limbutara, K.; Leelahavanichkul, A. Primjena kandide kod miševa s bilateralnom nefrektomijom podiže serumski (1→3)-beta-D-glukan koji pojačava sustavnu upalu kroz povećanje energije u makrofagima. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 5031.

29. Panpetch, W.; Hiengrach, P.; Nilgate, S.; Tumwasorn, S.; Somboonna, N.; Wilantho, A.; Chatthanathon, P.; Prueksapanich, P.; Leelahavanichkul, A. Dodatna primjena Candide albicans pojačava ozbiljnost mišjeg modela kolitisa izazvanog otopinom dekstran sulfata putem sistemske upale pojačane propusnim crijevima i disbioze crijeva, ali oslabljene Lactobacillus rhamnosus L34. Crijevni mikrobi 2020., 11, 465–480.

30. Hiengrach, P.; Panpetch, W.; Worasilchai, N.; Chindamporn, A.; Tumwasorn, S.; Jaroonwitchawan, T.; Wilantho, A.; Chatthanathon, P.; Somboonna, N.; Leelahavanichkul, A. Primjena Candide albicans miševima tretiranim otopinom dekstran sulfata uzrokuje crijevnu disbiozu, pojavu i širenje intestinalne Pseudomonas Aeruginosa i smrtonosnu sepsu. Šok 2020, 53, 189–198.

31. Panpetch, W.; Somboonna, N.; Bulan, DE; Issara-Amphorn, J.; Finkelman, M.; Worasilchai, N.; Chindamporn, A.; Palaga, T.; Tumwasorn, S.; Leelahavanichkul, A. Oralna primjena Candide albicans ubijene životom ili toplinom pogoršala je cekalnu ligaciju i punkcijsku sepsu u mišjem modelu, vjerojatno zbog povećanog serumskog (1→3)-beta-D-glukana. PLoS ONE 2017, 12, e0181439.

32. Moustafa, FE; Khalil, A.; Abdel Wahab, M.; Sobh, MA Helicobacter pylori i uremički gastritis: histopatološka studija i korelacija s endoskopskim i bakteriološkim nalazima. Am. J. Nephrol. 1997., 17, 165–171.

33. van Muijlwijk, GH; van Mierlo, G.; Jansen, P.; Vermeulen, M.; Bleumink-Pluym, NMC; Palm, SZ; van Putten, JPM; de Zoete, MR Identifikacija Allobaculum mucolytic kao novog razgradnika mucina u crijevima. Gut Microbes 2021, 13, 1966278.

34. Zhou, L.; Xiao, X.; Zhang, Q.; Zheng, J.; Li, M.; Wang, X.; Deng, M.; Zhai, X.; Liu, J. Crijevna mikrobiota mogla bi biti ključni čimbenik u dešifriranju metaboličkih prednosti perinatalne konzumacije genisteina kod majki i odraslih ženskih potomaka. Funkcija hrane. 2019, 10, 4505–4521.

36. Segata, N.; Izard, J.; Waldron, L.; Gevers, D.; Miropolsky, L.; Garrett, WS; Huttenhower, C. Otkriće i objašnjenje metagenomskog biomarkera. Genome Biol. 2011, 12, R60.

37. Vitetta, L.; Llewellyn, H.; Oldfield, D. Disbioza crijeva i crijevni mikrobiom: Streptococcus thermophilus ključni probiotik za smanjenje uremije. Mikroorganizmi 2019, 7, 228.

38. Lau, SKP; Teng, JLL; Chiu, TH; Chan, E.; Tsang, AKL; Panagiotou, G.; Zhai, SL; Woo, PCY Diferencijalne mikrobne zajednice goveda svejeda i biljojeda u južnoj Kini. Računanje. Struktura biotehnologija. J. 2018, 16, 54–60.

38. Ondee, T.; Pongpirul, K.; Janchot, K.; Kanacharoen, S.; Lertmongkolaksorn, T.; Wongsaroj, L.; Somboonna, N.; Ngamwongsatit, N.; Leelahavanichkul, A. Lactiplantibacillus plantarum dfa1 nadmašuje Enterococcus faecium dfa1 u borbi protiv pretilosti kod miševa s visokom masnoćom induciranom pretilošću, vjerojatno kroz razlike u slabljenju crijevne disbioze, unatoč sličnim protuupalnim svojstvima. Hranjive tvari 2021, 14, 80.

39. Ondee, T.; Pongpirul, K.; Visitchanakun, P.; Saisorn, W.; Kanacharoen, S.; Wongsaroj, L.; Kullapanich, C.; Ngamwongsatit, N.; Settachaimongkon, S.; Somboonna, N.; et al. Lactobacillus acidophilus LA5 poboljšava mišji model pretilosti izazvan zasićenim masnoćama putem pojačane intestinalne Akkermansia muciniphila. Sci. Rep. 2021, 11, 6367.

40. Panpetch, W.; Phuengmaung, P.; Cheibchalard, T.; Somboonna, N.; Leelahavanichkul, A.; Tumwasorn, S. Lacticaseibacillus casei soj T21 ublažava infekciju Clostridioides difficile u mišjem modelu smanjenjem upale i disbioze crijeva uz smanjenu smrtnost toksina i pojačanu proizvodnju mucina. Ispred. Microbiol. 2021, 12, 745299.

41. McDougall, RJ; Tandy, MW Tijela slična kokcidijama/cijanobakterijama kao uzrok proljeva u Australiji. Patologija 1993, 25, 375–378.

42. Rinninella, E.; Raoul, P.; Cintoni, M.; Franceschi, F.; Miggiano, GAD; Gasbarrini, A.; Mele, MC Kakav je sastav zdrave crijevne mikrobiote? Ekosustav koji se mijenja ovisno o dobi, okolišu, prehrani i bolestima. Mikroorganizmi 2019, 7, 14.

43. Yang, JY; Lee, YS; Kim, Y.; Lee, SH; Ryu, S.; Fukuda, S.; Hase, K.; Yang, CS; Lim, HS; Kim, MS; et al. Gut Commensal Bacteroides zakiseljuje, sprječava pretilost i poboljšava osjetljivost na inzulin kod miševa. Mucosal Immunol. 2017, 10, 104–116.

44. Hu, Y.; Le Leu, RK; Christophersen, CT; Somashekar, R.; Conlon, MA; Meng, XQ; Winter, JM; Woodman, RJ; McKinnon, R.; Young, GP Manipulacija crijevnom mikrobiotom pomoću rezistentnog škroba povezana je sa zaštitom od kolorektalnog karcinoma povezanog s kolitisom kod štakora. Karcinogeneza 2016, 37, 366–375.

45. Gomez-Arango, LF; Barrett, HL; McIntyre, HD; Callaway, LK; Morrison, M.; Dekker Nitert, M.; Grupa, ST Povišeni sistolički i dijastolički krvni tlak povezan je s promijenjenim sastavom crijevne mikrobiote i proizvodnjom butirata u ranoj trudnoći. Hipertenzija 2016, 68, 974–981.

46. ​​Jia, L.; Jia, Q.; Yang, J.; Jia, R.; Zhang, H. Učinkovitost suplementacije probioticima na kroničnu bubrežnu bolest: sustavni pregled i meta-analiza. Bubrežni krvni tlak. Res. 2018, 43, 1623–1635.

47. Leong, SC; Sirich, TL Indoksil sulfat-Pregled toksičnosti i terapijskih strategija. Toksini 2016, 8, 358.

49. Glorieux, G.; Gryp, T.; Perna, A. Metaboliti dobiveni iz crijeva i njihova uloga u imunološkoj disfunkciji kod kronične bubrežne bolesti. Toksini 2020, 12, 245.

50. Andrade-Oliveira, V.; Foresto-Neto, O.; Watanabe, IKM; Zatz, R.; Camara, NOS Upala kod bubrežnih bolesti: novi i stari igrači. Ispred. Pharmacol. 2019, 10, 1192.

50. Visitchanakun, P.; Kaewduangduen, W.; Chareonsappakit, A.; Susantitaphong, P.; Pisitkun, P.; Ritprajak, P.; Townamchai, N.; Leelahavanichkul, A. Interferencija na citosolnu aktivaciju DNA smanjuje težinu sepse: Eksperimenti na miševima s nedostatkom cikličke GMP-AMP sintaze (cGAS). Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 11450.

51. Phuengmaung, P.; Panpetch, W.; Singkham-In, U.; Chatsuwan, T.; Chirathaworn, C.; Leelahavanichkul, A. Prisutnost Candide tropicalis na biofilmovima Staphylococcus epidermidis Olakšana proizvodnja biofilma i širenje Candide: Utjecaj gljivica na bakterijske biofilmove. Ispred. Ćelija. Zaraziti. Microbiol. 2021, 11, 763239.

53. Heisel, T.; Montassier, E.; Johnson, A.; Al-Ghalith, G.; Lin, YW; Wei, LN; Vitezovi, D.; Gale, CA Prehrana bogata mastima mijenja mikrobiome gljivica i međukraljevske odnose u crijevima miševa. mSphere 2017, 2, e00351-17.

53. Szeto, CC; Kwan, BC; Chow, KM; Lai, KB; Chung, KY; Leung, CB; Li, PKT Endotoksemija je povezana sa sustavnom upalom i aterosklerozom u pacijenata na peritonealnoj dijalizi. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 2008, 3, 431–436.

54. Leelahavanichkul, A.; Worasilchai, N.; Wannalerdsakun, S.; Jutivorakool, K.; Somparn, P.; Issara-Amphorn, J.; Tachaboon, S.; Srisawat, N.; Finkelman, M.; Chindamporn, A. Gastrointestinalno curenje otkriveno serumom (1→3)-beta-D-glukana u mišjim modelima i pilot studija kod pacijenata sa sepsom. Šok 2016, 46, 506–518.

55. Sukkummee, W.; Jittisak, P.; Wonganan, P.; Wittayalertpanya, S.; Chariyavilaskul, P.; Leelahavanichkul, A. Izraženo oštećenje jetrenog/crijevnog citokroma P450 i intestinalnih prijenosnika lijekova u akutnoj ozljedi bubrega izazvanoj sepsom tijekom akutne i kronične bubrežne ishemije, usporedba modela miša. Ren. Iznevjeriti. 2019, 41, 314–325.

57. Jovanovich, A.; Isakova, T.; Stubbs, J. Mikrobiom i kardiovaskularne bolesti u CKD. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 2018, 13, 1598–1604.

58. Dou, L.; Bertrand, E.; Cerini, C.; Faure, V.; Sampol, J.; Vanholder, R.; Berland, Y.; Brunet, P. Uremijske otopine p-krezol i indoksil sulfat inhibiraju proliferaciju endotela i zacjeljivanje rana. Kidney Int. 2004., 65, 442–451.

58. Sunce, CY; Chang, SC; Wu, MS Uremički toksini induciraju fibrozu bubrega aktiviranjem intrarenalnog renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava povezanog s prijelazom epitela u mezenhim. PLoS ONE 2012, 7, e34026.

59. Watanabe, H.; Miyamoto, Y.; Honda, D.; Tanaka, H.; Wu, Q.; Endo, M.; Noguchi, T.; Kadowaki, D.; Ishima, Y.; Kotani, S.; et al. p-krezil sulfat uzrokuje oštećenje stanica bubrežnih tubula inducirajući oksidativni stres aktivacijom NADPH oksidaze. Kidney Int. 2013, 83, 582–592.

60. Wong, J.; Zhang, Y.; Swift, O.; Finkelman, M.; Patidar, A.; Ramanarayanan, S.; Vilar, E.; Farrington, K. Beta-glukani u uznapredovalom CKD: Uloga u endotoksemiji i upali. BMC Nephrol. 2020, 21, 118.

61. Panpetch, W.; Somboonna, N.; Bulan, DE; Issara-Amphorn, J.; Worasilchai, N.; Finkelman, M.; Chindamporn, A.; Palaga, T.; Tumwasorn, S.; Leelahavanichkul, A. Gastrointestinalna kolonizacija Candide albicans povećava serumski (1→3)-beta-D-glukan, bez kandidemije, i pogoršava ligaciju cekuma i sepsu punkcijom u mišjem modelu. Šok 2018, 49, 62–70.

63. Honma, K.; Ruscitto, A.; Sharma, A. -Glukanazna aktivnost oralne bakterije Tannerella forsythia pridonosi rastu partnerske vrste, Fusobacterium nucleatum, u Cobiofilmovima. Appl. Okolina. Microbiol. 2018, 84, e01759-17.

63. Delanaye, P.; Cavalier, E.; Pottel, H. Kreatinin u serumu: Nije tako jednostavno! Nefron 2017, 136, 302–308. [CrossRef] [PubMed]

64. Du, JMA; Lorenz, N.; Beitle, RR; Clausen, EC; Hestekin, JA Kontinuirana fermentacija Clostridium tyrobutyricum s djelomičnim recikliranjem stanica kao dugoročna strategija za proizvodnju maslačne kiseline. Energije 2012, 5, 2835–2848.

65. Tang, WH; Wang, Z.; Kennedy, DJ; Wu, Y.; Buffa, JA; Agatisa-Boyle, B.; Li, XS; Levison, BS; Hazen, SL Put trimetilamin N-oksida (TMAO) ovisan o crijevnoj mikrobioti doprinosi i razvoju bubrežne insuficijencije i riziku smrtnosti kod kronične bolesti bubrega. Circ. Res. 2015, 116, 448–455.

66. Mutsaers, HA; Stribos, EG; Glorieux, G.; Vanholder, R.; Olinga, P. Kronična bubrežna bolest i fibroza: Uloga uremičnih retencijskih otopina. Ispred. Med. 2015, 2, 60.

67. Lin, YT; Wu, PH; Tsai, YC; Hsu, YL; Wang, HY; Kuo, MC; Kuo, PL; Hwang, SJ Indoksil sulfat izaziva apoptozu putem oksidativnog stresa i inhibicije signalnog puta protein kinaze aktivirane mitogenom u ljudskim astrocitima. J. Clin. Med. 2019, 8, 191.

69. Rysz, J.; Franczyk, B.; Lawinski, J.; Olszewski, R.; Cialkowska-Rysz, A.; Gluba-Brzozka, A. Utjecaj CKD-a na uremičke toksine i crijevnu mikrobiotu. Toksini 2021, 13, 252.

69. Schroeder, JC; Dinatale, prije Krista; Murray, IA; Flaveny, CA; Liu, Q.; Laurenzana, EM; Lin, JM; Strom, SC; Omiecinski, CJ; Amin, S.; et al. Uremički toksin 3-indoksil sulfat snažan je endogeni agonist za ljudski aril ugljikovodični receptor. Biokemija 2010, 49, 393–400.

70. Tao, S.; Tao, S.; Cheng, Y.; Liu, J.; Ma, L.; Fu, P. Učinci pr. probiotski dodaci na progresiju kronične bubrežne bolesti: meta-analiza. Nefrologija 2019, 24, 1122–1130.

72. Kwon, M.; Lee, J.; Park, S.; Kwon, OH; Seo, J.; Roh, S. Egzopolisaharid izoliran iz Lactobacillus plantarum L-14 ima protuupalne učinke preko puta Toll-like Receptor 4 u stanicama RAW 264.7 izazvanim LPS-om. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 9283.

72. Watson, CJ; Rowland, M.; Warhurst, G. Funkcionalno modeliranje tijesnih spojeva u monoslojevima crijevnih stanica korištenjem oligomera polietilen glikola. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2001, 281, C388-C397.

73. Jerez-Morales, A.; Merino, JS; Diaz-Castillo, ST; Smith, CT; Fuentealba, J.; Bernasconi, H.; Echeverria, G.; Garcia-Cancino, A. Primjena sinbiotičkog soja Lactobacillus Bulgaricus 6c3, inulina i fruktooligosaharida smanjuje koncentracije indoksil sulfata i oštećenja bubrega u modelu štakora. Toksini 2021, 13, 192.

75. Wang, IK; Yen, TH; Hsieh, PS; Ho, HH; Kuo, YW; Huang, YY; Kuo, YL; Li, CY; Lin, HC; Wang, JY Učinak kombinacije probiotika u eksperimentalnom mišjem modelu i kliničkim pacijentima s kroničnom bubrežnom bolešću: Pilot studija. Ispred. Nutr. 2021, 8, 661794.

75. Aranda-Rivera, AK; Srivastava, A.; Cruz-Gregorio, A.; Pedraza-Chaverri, J.; Mulay, SR; Scholze, A. Učešće komponenti inflammasoma u bolesti bubrega. Antioksidansi 2022, 11, 246.

77. Vilaysane, A.; Chun, J.; Seamone, ME; Wang, W.; Chin, R.; Hirota, S.; Li, Y.; Clark, SA; Tschopp, J.; Trpkov, K.; et al. Inflamasom NLRP3 potiče upalu bubrega i pridonosi KBB-u. J. Am. Soc. Nefrol. 2010., 21, 1732–1744.

77. Hutton, HL; Ooi, JD; Holdsworth, SR; Kitching, AR Upala NLRP3 kod bolesti bubrega i autoimunosti. Nefrologija 2016, 21, 736–744.

79. Rahman, A.; Yamazaki, D.; Sufiun, A.; Kitada, K.; Hitomi, H.; Nakano, D.; Nishiyama, A. Novi pristup anemiji uzrokovanoj kroničnom bubrežnom bolešću u glodavaca. PLoS ONE 2018, 13, e0192531.

Somkanya Tungsanga 1,2, Wimonrat Panpetch 3, Thansita Bhunyakarnjanarat 3, Kanyarat Udompornpitak 3, Pisut Katavetin 1, Wiwat Chancharoenthana 4,5, Piraya Chatthanathon 6, Naraporn Somboonna 6,7, Kriang Tungsanga 1, Somying Tumwasorn 3 i Asada Leelahavanichkul 1, 3,

1. Odjel za medicinu, Odjel za nefrologiju, Medicinski fakultet, Sveučilište Chulalongkorn, Bangkok 10330, Tajland; s.tungsanga@gmail.com (ST); pkatavetin@yahoo.com (PK); kriangtungsanga@hotmail.com (KT)

2. Odjel za medicinu, Odjel za opću internu medicinu-nefrologiju, Medicinski fakultet, Sveučilište Chulalongkorn, Bangkok 10330, Tajland

3. Odjel za mikrobiologiju, Medicinski fakultet, Sveučilište Chulalongkorn, Bangkok 10330, Tajland; mon-med@hotmail.com (WP); thansitadew@gmail.com (TB); jubjiibb@hotmail.com (KU); somying.tumwasorn@gmail.com (ST)

4. Jedinica za istraživanje tropske nefrologije, Odjel za kliničku tropsku medicinu, Fakultet tropske medicine, Sveučilište Mahidol, Bangkok 10400, Tajland; wiwat.cha@mahidol.ac.th

5. Jedinica za tropsku imunologiju i translacijska istraživanja, Odjel za kliničku tropsku medicinu, Fakultet tropske medicine, Sveučilište Mahidol, Bangkok 10400, Tajland

6. Odjel za mikrobiologiju, Prirodoslovno-matematički fakultet, Sveučilište Chulalongkorn, Bangkok 10330, Tajland; memind01@gmail.com (PC); naraporn.s@chula.ac.th (NS)

7. Jedinica za istraživanje mikrobioma za probiotike u hrani i kozmetici, Sveučilište Chulalongkorn, Bangkok 10330, Tajland