Razumijevanje oštećenja bubrega i malignih bolesti solidnih organa te liječenje raka bubrega

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Camillo Porta, et al

Povezanost izmeđububregbolesta rak je višestruk i složen. Osobe s kroničnimbubregbolest(CKD) imaju povećanu učestalost raka, a i rak i liječenje raka mogu uzrokovati oslabljenu funkciju bubrega. Problemi s bubrezima u sklopu maligne bolesti mogu pogoršati ishode pacijenata i umanjiti prikladnost liječenja protiv raka. Osim toga, krajolik onkološkog liječenja se brzo mijenja, a podaci o podnošljivosti novih terapija u bolesnika s KBB-om često nedostaju. Skrb za onkološke bolesnike postala je više specijalizirana i interdisciplinarna, trenutno zahtijeva suradnju između specijalista nefrologije, medicinske onkologije, intenzivne njege, kliničke farmakologije/farmacije i palijativne skrbi, uz kirurge i urologe. Kako bi se identificirali ključni problemi upravljanja u nefrologiji koji su relevantni za pacijente s malignomom, KDIGO(BubregBolest: Improving Global Outcomes) okupio je globalni panel multidisciplinarnih kliničkih i znanstvenih stručnjaka za kontroverznu konferenciju o konefrologiji u prosincu 2018. Ovo izvješće pokriva pitanja povezana s oštećenjem bubrega i malignim tumorima solidnih organa, kao i upravljanje i liječenje raka bubrega. Opisuju se praznine u znanju, područja kontroverzi i prioriteti istraživanja.

KLJUČNE RIJEČI:brzina glomerularne filtracije; nefrotoksičnost; onkologija; karcinom bubrežnih stanica

Cistanche je dobar za bolesti bubrega

Bubregbolesti rak imaju višestruku povezanost. Osobe s kroničnimbubregbolest(CKD) imaju povećanu incidenciju raka u odnosu na bolesnike bez KBB-a.1,2 Osim toga, i rak i liječenje raka mogu uzrokovati oštećenjebubregfunkcija, uključujući akutnebubregozljeda(AKI) ili CKD. Problemi s bubrezima u sklopu maligne bolesti mogu pogoršati ishode pacijenata i umanjiti prikladnost liječenja protiv raka. Bolesnici čiji je rak potencijalno izlječiv mogu doživjeti multiorgansko zatajenje koje zahtijeva intenzivnu njegu i nadomjesnu terapiju bubrega. U nekim zemljama, smanjenje smrtnosti od raka uzrokovano većom učinkovitošću liječenja rezultiralo je rastućom populacijom preživjelih od raka3 koji su u povećanom riziku odbubregbolest. Konačno, uznapredovala zloćudna bolest komplicirana multiorganskom bolešću postavlja pitanja o prikladnosti agresivnog liječenja naspram palijativne terapije.

Složen odnos izmeđububregbolesta rak je zbunjen krajolikom liječenja koji se brzo mijenja. Skrb za onkološke bolesnike postala je više specijalizirana i interdisciplinarna, trenutno zahtijeva suradnju između specijalista nefrologije, medicinske onkologije, intenzivne njege, kliničke farmakologije/farmacije i palijativne skrbi, uz kirurge i urologe. Kako bi identificirao ključna pitanja upravljanja u nefrologiji relevantna za bolesnike s malignim bolestima, KDIGO (Kidney Disease: Improving GlobalOutcomes) okupio je globalni panel multidisciplinarne kliničke i znanstvene ekspertize za kontroverznu konferenciju o onko-nefrologiji u Milanu, Italija, u prosincu 2018. Ovo izvješće pokriva pitanja vezana zabubregoštećenjei solidnih zloćudnih bolesti organa kao i upravljanje i liječenje raka bubrega. Opisuju se praznine u znanju, područja kontroverzi i prioriteti istraživanja.

OŠTEĆENJE BUBREGA I MALIGNE BOLOSTI SOLIDNIH ORGANA

CKD je visoko prevalentan u bolesnika s rakom; prevalencija procijenjene brzine glomerularnog filtrata (eGFR)<60 ml/min="" per 1.73="" m2 in="" cancer="" patients="" is="" estimated="" to="" be="" 12%="" to="" 25%.4–9 certain="" cancers,="" such="" as="" renal="" cell="" carcinoma="" (rcc)7,10 and bladder="" cancer,11 have="" a="" higher="" prevalence="" of="" ckd="" than others.="" the="" presence="" of="" ckd="" worsens="" the="" survival="" rates="" of cancer="" patients.5,8,12–14 patients="" with="" ckd="" g5="" are="" at="" a="" higher risk="" of="" certain="" types="" of="" cancers:="" kidney,="" bladder,="" and="" infection-associated="" cancers="" such="" as="" tongue,="" liver,="" and="" cervix.15–19 in men,="" ckd="" g3="" or="" higher="" has="" been="" associated="" with="" an="" elevated risk="" of="" urinary="" tract="" cancers.20 it="" is="" unknown="" why="" patients with="" ckd="" have="" increased="" cancer-related="" mortality="" relative to="" those="" who="" do="" not="" have="" ckd="" (table="">

Patofiziološki uzroci i mehanizmi AKI i CKD kod solidnih karcinoma su prerenalni (npr. smanjenje volumena, hipotenzija, vaskularna kompresija, kaheksija karcinoma), bubrežni (npr. glomerularne bolesti, tubulointersticijska bolest, renovaskularna bolest) i postrenalni (npr. velika opstrukcija, urinarna retencija, nefrolitijaza).23,24 Uobičajene terapije raka koje mogu izazvati AKI navedene su u tablici 2. 21,24

Procjena odbubregfunkcijaPrecizno mjerenje GFR-a ključno je pri odlučivanju o liječenju i doziranju lijekova te praćenjububregfunkcija. Nažalost, sve dostupne formule mogu podcijeniti ili precijeniti GFR.25 Osim toga, prisutnost sarkopenije uzrokuje netočnosti u procjeni GFR. Različite jednadžbe temeljene na kreatininu koriste se za procjenu GFR-a kod raka: Cockcroft-Gaultova formula, jednadžba studije Modifikacije prehrane kod bubrežnih bolesti i jednadžba Suradnje epidemiologije kronične bubrežne bolesti (CKD-EPI). Međutim, ovi modeli za procjenu GFR-a razvijeni su uglavnom u populacijama koje nemaju rak, a njihova je korisnost u onkološkim okruženjima neizvjesna. Nedavno veliko istraživanje Janowitza i sur. pokazalo je da je CKD EPI jednadžba prilagođena površini tijela najprecizniji i najmanje pristrani procjenitelj GFR-a u bolesnika s rakom, na temelju usporedbe s klirensom radioizotopa s krom-51 etilendiamintetraoctenom kiselinom.26

Radna skupina konferencije složila se da je CKD-EPI jednadžba27 trenutačno najbolji pristup za doziranje kemoterapijskih sredstava u pacijenata s CKD. Upotreba jednadžbi temeljenih na cistatinu C može dati veću točnost u predviđanju eliminacije lijekova putem bubrega28; međutim, s ciljanim onkološkim liječenjem, proteoliza posredovana katepsin D može sniziti cistatin C bez obzira nabubregfunkcija. Stoga se ne preporučuje univerzalna uporaba jednadžbi temeljenih na cistatinu C.29 Korištenje formule Cockcroft-Gault u određivanju doziranja kemoterapijskih sredstava je problematično jer može podcijeniti klirens kreatinina, što dovodi do neprikladnog smanjenja doze liječenja raka.30 Bolje metode potrebni su za procjenu GFR-a, kao i testovi na mjestu liječenja koji mogu brzo izmjeriti GFR.31,32

Primjenjivost i učinkovitost različitih dijagnostika u onko-nefrološkim uvjetima

Bubrežne pretrage u bolesnika sa zloćudnim tumorima solidnih organa. Za bolesnike sa zloćudnom bolešću čvrstog organa ključna bubrežna ispitivanja pri dijagnozi su procjenabubregfunkcija, komorbiditeti, acidobazna ravnoteža i elektroliti, kao i analiza urina. Ultrazvuk bubrega koristan je kod pacijenata oboljelih od raka koji razviju AKI, osim ako su bubrezi već adekvatno procijenjeni drugim radiološkim slikama. U kandidata za nefrektomiju, scintigrafija bubrega može se koristiti za procjenu pojedinačnihbubregfunkcija, ili može podržati izbor radikalne naspram djelomične operacije s RCC-om. Tijekom onkološkog liječenja, za pacijente sa ili bez AKI, bubrežne pretrage uključivale bi uobičajene testove praćenja na temelju vrste raka i terapije. Za pacijente u kojih se razvija AKI (dodatna tablica S1),33 ključne bubrežne procjene slične su onima koje se predlažu pri dijagnozi raka, uz dodatak omjera proteina i kreatinina u mokraći. Tijekom praćenja nakon liječenja karcinoma, konzultacije s nefrologom su indicirane ako pacijenti pokažu promjene u funkciji bubrega ili povećanu proteinuriju.

Probir raka kod pacijenata na dijalizi.

Probir raka u okruženjububregneuspjehmože biti isplativo ako je očekivano preživljavanje dovoljno dugo ili je pacijent kandidat za transplantaciju. Nasuprot tome, sveobuhvatni probir u bolesnika s ograničenim očekivanim životnim vijekom možda neće biti od koristi.34 Stoga bi se odluke o probiru raka u bolesnika s KBB G5 trebale donositi na individualnoj osnovi, uzimajući u obzir očekivano preživljenje, čimbenike rizika i transplantacijski status.

Probir raka u bolesnika s glomerulonefritisom.

All patients with membranous nephropathy, particularly those older than 60 years, should be considered for cancer screening following age-appropriate guidelines. Patients with membranous nephropathy who have features of secondary membranous nephropathy on kidney biopsy (subendothelial or mesangial deposits, >8 bijelih krvnih stanica po glomerulu, ne-IgG-4 podtip) treba intenzivnije probirati na podležeću malignost.35 Bolesnici s bolešću minimalnih promjena koji imaju neobjašnjivu anemiju, abnormalnu elektroforezu proteina u serumu, hepatosplenomegaliju ili limfadenopatiju također bi se trebali probirati za podležeći maligni tumor, osobito Hodgkinov limfom.36

Biopsija bubrega u bolesnika s rakom s abnormalnostima mokraćnog sustava.

Kidney biopsy should be considered in cancer patients with significant new-onset proteinuria (defined as >1 g/dan od strane sudionika konferencije) ili pogoršanje funkcije bubrega kada se dijagnozabubregbolestne može se drugačije utvrditi i može promijeniti upravljanje skrbi. Biopsija bubrega ne bi se trebala provoditi u bolesnika s rakom s lošom prognozom; ako je očekivani dobitak za odgovarajuću dijagnozu manji od očekivanog preživljenja pacijenta, biopsija vjerojatno neće biti korisna.

U pacijenata s rakom bubrega koji se podvrgavaju operaciji, neneoplastični pregled bubrežnog tkiva se visoko preporučuje za identifikaciju koegzistirajućih bolesti bubrežnog parenhima.37,38 Indikacije za biopsiju bubrega u preživjelih od raka, bez aktivnog raka i dobre prognoze, trebale bi biti slične smjernicama opće populacije. Međutim, biopsija i eventualno rebiopsija mogu se razmotriti za procjenu dugoročnih posljedica sustavne terapije i toksičnosti bubrega izazvane zračenjem.38,39

Do danas se premalo biopsija izvodi na pacijentima s rakom i bubrežnim komplikacijama. Doista, biobanka uzoraka bubrega ili međunarodni registar biopsije mogli bi biti od pomoći u razumijevanju spektra bolesti i ishoda (Tablica 1).

Sprječavanje razvoja ili progresije AKI ili CKD

Inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima ili blokatori receptora angiotenzina II u pacijenata s kroničnom bubrežnom bolesti ili nefrektomiranim rakom.

Inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE) ili blokatori angiotenzin II receptora (ARB) trebaju se razmotriti u nefrektomiranih bolesnika s CKD-om kod kojih postoji klinička indikacija za inhibiciju renin-angiotenzinskog sustava (RAS) (npr. hipertenzija, proteinurija ili srčana indikacija) .4{{10}}–42 ACE inhibitori ili ARB mogu biti korisni u bolesnika s hipertenzijom/proteinurijom povezanom s inhibitorom vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF), iako su potrebni podaci o ishodima specifičnim za CKD. Korištenje ACE inhibitora ili ARB-a kod bolesnika s rakom može biti povezano s poboljšanim ukupnim preživljenjem.43-48 Meta-analiza koja uključuje 11 studija pokazala je dobrobiti kod raka mokraćnog sustava (omjer rizika [HR] 0.22), kolorektalnog raka (HR 0.22), raka gušterače (HR 0,58) i raka prostate (HR 0,14), ali ne i kod raka dojke ili hepatocelularnog karcinoma.47 Meta-analiza je pokazala da primjena ACE inhibitora ili ARB-a kod pacijenata oboljelih od raka može dovesti do 40 posto smanjenja rizika od recidiva raka i 25 posto smanjenja rizika od smrtnosti. Zasebna meta-analiza koja uključuje 55 studija pokazala je da inhibitori RAS-a mogu poboljšati preživljenje pacijenata oboljelih od raka, ovisno o vrsti raka i vrsti inhibitora RAS-a.48 Povoljan učinak inhibicije RAS-a pokazao se kod zloćudnih bolesti urinarnog trakta, kao što su RCC, urotelni tumori gornjeg trakta rak i rak mokraćnog mjehura, kao i rak želuca i hepatocelularni karcinom. Opet su potrebni podaci o ishodima specifičnim za CKD.

ACE inhibitori ili ARB-i mogu biti povezani s povećanim rizikom od AKI-a u bolesnika koji primaju aktivnu sustavnu terapiju,49,50, te se stoga odluke o liječenju trebaju donositi korištenjem individualiziranog pristupa u takvih bolesnika. Na primjer, može se razmotriti privremeni prekid uzimanja ACE inhibitora i ARB-a tijekom liječenja raka.

AKI izazvan kontrastom.

AKI izazvana intravenskim kontrastom relevantan je problem kod pacijenata oboljelih od raka, posebno kod onih s komorbiditetima i/ili smanjenom GFR (CKD G3b–G5). Visoke doze kontrastnog sredstva i ponovljeni pregledi s kontrastom mogu povećati rizik od AKI. Stabilni ambulantni pacijenti (ambulantni pacijenti) imaju niži rizik od AKI u usporedbi s bolesnim, nestabilnim bolesnicima u bolnicama sa sličnom GFR.51 Kod pacijenata koji nemaju rak, oni s CKD G4–G5 imaju značajno veću incidenciju AKI izazvane kontrastom (13,6 posto u odnosu na 2,7 posto). postotak u bolesnika s CKD G3a–G3b), čak i nakon profilaktičke intravenske hidracije.52 Nije bilo randomiziranih studija o riziku primjene radiokontrasta u onkoloških pacijenata, a nema dovoljno podataka da bi se utvrdilo trebaju li bolesnici s CKD s rakom primati manje kontrastnih sredstava skeniranje kompjutoriziranom tomografijom (CT). U retrospektivnoj analizi pacijenata s rakom,53 prevalencija nefropatije izazvane kontrastom (CIN) bila je 9 posto s već postojećom bolešću bubrega (50 posto imalo je ireverzibilni CIN) i približno 5 posto bez bolesti bubrega. Rođak i sur. 54 izvijestio je o 45-struko većem riziku od CIN-a među onkološkim pacijentima koji su podvrgnuti CT-u unutar 45 dana nakon završetka kemoterapije u odnosu na one koji nisu primili kemoterapiju ili su bili podvrgnuti CT-u više od 45 dana nakon završetka kemoterapije. Međutim, koncept CIN-a doveden je u pitanje na temelju rezultata višestruke analize usklađene ocjene sklonosti koja je obuhvatila više od 60 000 pacijenata, uključujući one s rakom, kod kojih se rizik od AKI-a nije značajno razlikovao s kontrastno pojačanim u odnosu na nepojačane CT pretrage. 55,56 Sustavni pregled pokazao je slične rizike od AKI, početka dijalize i smrtnosti s poboljšanim ili nepojačanim CT-om.57

Pretjerani strah od radiokontrastne nefropatije mogao bi dovesti do uskraćivanja korisnih dijagnostičkih studija ili intervencija kod bolesnika s KBB-om i smanjiti dijagnostičku snagu protokola praćenja. Stoga se bolesnicima s kroničnom bubrežnom bolesti ne smije uskratiti CT skeniranje s kontrastnim sredstvom ako se vjeruje da koristi nadmašuju rizike od AKI nakon kontrasta. U CKD G4–G5, smanjenje doze kontrasta i korištenje izoosmolarnih kontrastnih sredstava je poželjnije od uskraćivanja CT skeniranja, iako bi njihova isplativost trebala biti potvrđena kontroliranom studijom.

Trenutno se često koristi periproceduralna uporaba iv fiziološke otopine i/ili oralne hidratacije, ovisno o razini GFR-a, iako su rezultati prospektivnih studija i meta-analiza donekle proturječni.58 Na primjer, u NEVJEROJATNOM randomiziranom kontroliranom ispitivanju ne- pacijenata oboljelih od raka i kronične bubrežne bolesti G3a–G3b, nikakva profilaksa nije bila inferiorna i uštedjela je u usporedbi s iv hidratacijom u sprječavanju AKI nakon primjene kontrasta.59 Rezultati ispitivanja PRESERVE na više od 5000 pacijenata koji nemaju rak nisu poduprli učinkovitost natrija bikarbonat i acetilcistein u prevenciji postkontrastne AKI.60

Randomizirano, kontrolirano ispitivanje izoosmolarnih naspram niskoosmolarnih kontrastnih sredstava u bolesnika s karcinomom s CKD G3b–G4, stratificirano za izvanbolničke i bolničke bolesnike, prioritet je za istraživanje (Tablica 1). Drugi prioritet bila bi procjena oralne naspram intravenske hidracije kod pacijenata oboljelih od karcinoma s KBB G3b–G5 (koji se ne liječe dijalizom) koji se podvrgavaju ponovljenim CT pretragama.

Upravljanje bubrežnom toksičnošću uzrokovanom tretmanima

Nefrotoksičnost onkoloških tretmana. Radijacijska nefropatija može se pojaviti nakon transplantacije hematopoetskih matičnih stanica ili nakon liječenja radioizotopima. Lijekovi protiv raka relativno su čest uzrok akutnih i KBB-a, kao i poremećaja elektrolita i acidobazne ravnoteže (Slika 124). Lijekovi protiv raka mogu se općenito klasificirati kao (i) citotoksični kemoterapijski lijekovi, (ii) ciljani lijekovi protiv raka i (iii) imunoterapije raka (tablica 2). Citotoksični kemoterapijski lijekovi najčešći su uzrok oštećenja bubrega i uključuju brojne tvari, kao što su spojevi koji sadrže platinu (osobito cisplatin), ifosfamid, gemcitabin, metotreksat i pemetreksed. Akutna tubularna ozljeda (ATI) najčešća je lezija bubrega; međutim, opisan je i niz drugih lezija bubrega, kao što su trombotička mikroangiopatija (TMA), podocitopatije, tubulopatije (Fanconijev sindrom, gubitak soli i magnezija, nefrogeni dijabetes insipidus), akutni/kronični tubulointersticijski nefritis i kristalna nefropatija.

Ciljani lijekovi protiv raka postali su sve važniji u liječenju raznih zloćudnih bolesti, ali štetni učinci na bubrege također kompliciraju terapiju. Lijekovi protiv angiogeneze povezani su s novom ili pogoršanom hipertenzijom, proteinurijom (ponekad nefrotskom) i lezijama kao što je TMA, bolest minimalnih promjena/fokalna segmentalna glomeruloskleroza i akutni intersticijski nefritis (AIN). Drugi agensi kao što su B-Raf i inhibitori kinaze anaplastičnog limfoma rjeđe uzrokuju AKI (ATI i AIN), dok inhibitori proteasoma mogu biti povezani s TMA; posebice inhibitori kinaze ALK anaplastičnog limfoma (npr. krizotinib) i inhibitori CDK4 i CDK6 (npr. abemaciklib) mogu uzrokovati neškodljivo povećanje serumskog kreatinina zbog inhibitornog učinka ovih lijekova na izlučivanje kreatinina, a to treba razlikovati od stvarna bubrežna toksičnost.61,62 Inhibitori epidermalnog faktora rasta, posebice cetuksimab, povezani su s hipomagnezemijom zbog bubrežnog gubitka magnezija.

Imunoterapije protiv raka također mogu uzrokovati bolest bubrega. Starije imunoterapije i njihovi učinci dobro su poznati; interferon je povezan s različitim vrstama glomerulonefritisa (npr. fokalna glomeruloskleroza, membranska nefropatija, nefritis sličan lupusu, bolest minimalnih promjena), kao i s TMA, dok je visoka doza interleukina 2 povezana sa sindromom citokinske oluje i sindromom kapilarnog curenja s prerenalni AKI i ATI. Inhibitori imunoloških kontrolnih točaka su relativno nova i učinkovita terapija za sve veći broj solidnih karcinoma. Za ove lijekove je opisano da uzrokuju AKI i proteinuriju (ponekad nefrotsku); AKI je prvenstveno posljedica AIN-a, ali javlja se i ATI. Uz ove lijekove opisane su i bolest minimalnih promjena i glomerularna bolest povezana s imunološkim kompleksom.

I mehanizmi nefrotoksičnosti onkoloških tretmana i najbolje strategije upravljanja takvom toksičnošću uglavnom su nepoznati. Istraživački pristupi opisani su u tablici 1. Nefrotoksičnost treba uključiti u nadzor bolesnika liječenih imunoterapijom i prijaviti u registre lijekova.

Sredstva za stimulaciju eritropoetina i terapija željezom. Trenutačno se indikacije za liječenje lijekovima za stimulaciju eritropoetina (ESA) i terapijom željezom ne razlikuju za bolesnike s CKD-om sa ili bez maligne bolesti.63,64 Većina dostupnih smjernica za nefrologiju i onkologiju sugerira istu ciljnu razinu hemoglobina (1{{9} }–12 g/dl).63–66 KDIGO smjernice preporučuju niži raspon od 9,0–11,5 g/dl.67 Korištenje raspona od 9–11,5 g/dl omogućuje individualizaciju za određivanje najboljeg profila rizika i koristi. Za ESA, nefrološka doza se predlaže za pacijente s karcinomom i CKD.68 Podaci meta-analize iz 2009. sugeriraju da liječenje ESA-ima kod pacijenata s rakom povećava smrtnost i pogoršava ukupno preživljenje69; međutim, meta-analiza 91 ispitivanja iz 2012. s više od 20 000 sudionika nije uspjela pokazati izravan utjecaj ESA-a na napredovanje bolesti raka.70 U nedavnom članku, Thavarajah i Choi71 naglasili su da, dok trenutačni dokazi sugeriraju ESA mogu pospješiti napredovanje ili pogoršati ishode kod nekih vrsta raka, nema podataka o vjerojatnosti razvoja novih karcinoma kod pacijenata koji su na dijalizi ili onih u ranijim stadijima CKD tijekom terapije ESA.

Studije registra mogle bi pomoći u boljem razumijevanju preživljavanja pacijenata oboljelih od raka liječenih ESA-ima. Procjena novih tretmana anemije koji stimuliraju proizvodnju endogenog eritropoetina i povećavaju dostupnost željeza, kao što su inhibitori faktora prolil hidroksilaze induciranog hipoksijom,22 u pacijenata oboljelih od karcinoma s CKD također će biti važna.

Prilagodba vremena i doziranja lijekova protiv raka u bolesnika s CKD G3–G5D.

Dostupni dokazi upućuju na to da je neprilagođavanje doza lijekova protiv raka u bolesnika s KBB-om štetno. U prospektivnoj studiji na 143 bolesnika s kolorektalnim karcinomom koji su primali standardne doze kapecitabina i oksaliplatina, među 50 bolesnika s klirensom kreatinina<60 ml/min,="" cytopenia="" and="" diarrhea="" were="" significantly="" higher="" relative="" to="" patients="" with="" creatinine="" clearance="" of="" $ 60="" ml/min,="" and="" effificacy="" of="" the="" drugs="" was="" reduced.72 alternatively,="" in="" a="" prospective="" study="" of="" more="" than="" 600="" breast="" cancer patients,="" adjusting="" the="" dosage="" of="" anticancer="" drugs="" in="" patients with="" creatinine=""><60 ml/min="" when="" necessary="" resulted="" in="" comparable="" toxicity="" and="" effectiveness="" relative="" to="" standard="" dosing="" in="" patients="" with="" creatinine="" clearance="" of="" $60="" ml/ min.73 in="" hemodialysis="" patients,="" active="" catabolites="" of="" certain drugs="" have="" the="" potential="" to="" accumulate="" and="" lead="" to="" unexpected="" adverse="" events,74–76 and="" dose="" adjustment="" is="" crucial="" to avoid="" accumulation="" and="" toxicity.="" published="" clinical="" recommendations="" regarding="" optimal="" timing="" and="" dose="" adjustment="" of anticancer="" drugs="" (also="" in="" timing="" related="" to="" the="" start="" of="" the dialysis="" session)="" in="" ckd="" g5d="" cancer="" patients="" do="" exist77,78; however,="" the="" recommendations="" were="" derived="" based="" on="" case reports="" or="" small="" case="" series.="" in="" addition,="" a="" nationwide="" study in="" japan="" has="" indicated="" there="" is="" a="" gap="" between="" recommendations="" and="" clinical="" practice="" in="" dose="" adjustment="" of="" anticancer agents="" in="" ckd="" g5d="">

Nema dostupnih podataka o bolesnicima s uznapredovalom kroničnom bubrežnom bolesti i peritonealnom dijalizom, pa su stoga potrebne farmakokinetičke i farmakodinamičke studije.

Donošenje odluka za početak ili prekid nadomjesne bubrežne terapije u bolesnika s karcinomom solidnog organa.

Trenutačno postoje varijacije specifične za pojedine zemlje u pristupima započinjanju ili obustavljanju dijalize kod bolesnika s karcinomom solidnih organa (ili hematološkim). Iako su sustavi bodovanja za predviđanje preživljenja pacijenata na dijalizi dostupni, oni bi mogli i trebali biti poboljšani uključivanjem prisutnosti aktivnog raka i/ili njegove prognoze. Prestanak kronične dijalize dovodi do smrti za nekoliko tjedana; stoga, kada je prognoza preživljenja povezana s rakom manja od 2 tjedna, dijalizu treba prekinuti. Aktivno traženje naprednih smjernica kroz interdisciplinarni timski rad moglo bi pomoći liječnicima i pacijentima da izbjegnu donošenje teških odluka u hitnim situacijama. Određivanje preferencija pacijenata u vezi s dugotrajnom dijalizom, vremenski ograničenom probnom dijalizom, konzervativnim liječenjem KBB-a ili palijativnom skrbi je ključno.

UPRAVLJANJE I LIJEČENJE RAKA BUBREGA

Epidemiologija, prevalencija i vrsta karcinoma bubrežnih stanica

The World Health Organization has estimated that the age-standardized incidence of kidney cancer worldwide was 4.5 per 100,000 persons in 2018.80 RCC, which refers to cancer that originated from renal epithelium, accounts for >90 posto karcinoma u bubrezima.81 Učestalost RCC-a prevladava u muškaraca (1,5:1,0, muškarci prema ženama) i ima najveću incidenciju u osoba u dobi od 60 do 70 godina.81 Učestalost RCC-a uvelike varira diljem svijeta, ali raste u mnogim zemljama.82 Povećana incidencija uglavnom je povezana s promjenama u otkrivanju tumora i dijagnostičkim praksama (širenje CT-a/ultrazvuka), što dovodi do porasta dijagnoza ranog stadija karcinoma karcinoma. Utvrđeni čimbenici rizika su pušenje, pretilost, hipertenzija, CKD, dijabetes i određeni genetski čimbenici.82 Nejasno je povećavaju li tjelesna aktivnost, prehrana, konzumacija alkohola i izloženost okolišu rizik za RCC.

Unatoč nedavnim poboljšanjima u liječenju, RCC, kada je metastatski, ostaje smrtonosna bolest. Stope smrtnosti od RCC-a variraju ovisno o opsegu dostupnih urološko-onkoloških ustanova i tretmana.83 U većini razvijenih zemalja stope smrtnosti od RCC-a su stabilne ili se smanjuju kao rezultat probira, rane dijagnoze i poboljšanih tretmana i njihove dostupnosti.82

Sindromi nasljednog karcinoma karcinoma čine 2 do 3 posto svih slučajeva karcinoma karcinoma,84 a mnoge varijante gena povezane su s karcinomom karcinoma.84,85 Najčešći nasljedni uzrok karcinoma karcinoma je von Hippel-Lindauov sindrom, kod kojeg postoji doživotni sindrom. kumulativna incidencija RCC-a od približno 70 posto.84 Sporadični oblici općenito su povezani sa strukturnim promjenama kratkog kraka kromosoma 3.

Funkcija bubrega u RCC

Oštećena bubrežna funkcija česta je u bolesnika s RCC-om, bilo kao prethodno postojeće stanje ili kao posljedica raka i njegove terapije.86 RCC i oštećena bubrežna funkcija dijele intrinzične čimbenike rizika za bubrege i sustavne komorbiditete (Slika 2). 87,88 Čimbenici rizika povezani s rakom za oštećenu funkciju bubrega u RCC uključuju sljedeće: maligna infiltracija, koja može zahvatiti bubrežni parenhim i/ili bubrežnu venu i donju šuplju venu; paraneoplastične sindrome uzrokovane bolešću citokina ili imunogenom bolešću, uključujući paraneoplastične nefropatije ili hiperkalcemiju zbog proizvodnje proteina nalik paratiroidnom hormonu89; i opstrukcija urinarnog trakta.

Kirurška resekcija ostaje preferirani modalitet liječenja u većini slučajeva RCC-a. Nažalost, nefrektomija je prepoznata kao neovisni čimbenik rizika za ozljedu bubrega (Slika 3).86,90 Nakon nefrektomije, smanjenje bubrežne mase praćeno je smanjenjem funkcije bubrega, osobito u bolesnika s već postojećim bolest bubrega; nadalje, preostali glomeruli mogu uzrokovati ozljede hiperfiltracije.87,91

Poznato je da bolesnici s CKD-om imaju povećani rizik od RCC-a.92,93 Iako je uzrok raka bubrega kod CKD-a nepoznat, predloženo je nekoliko čimbenika povezanih s oštećenjem bubrega koji objašnjavaju ovaj odnos,94 uključujući bubrežnu fifibrozu i tubularnu atrofiju, kao kao i kronične upale povezane s uremijom, oksidativni stres, kompromitirana imunološka funkcija, proces dijalize, lijekovi i popratne bolesti.86 Rizik od RCC-a povećava se s povećanjem ozbiljnosti bubrežne bolesti.92 Opažena povezanost između CKD i budući rizik od RCC-a nije nužno uzročan; osobe s oštećenom funkcijom bubrega podvrgavaju se intenzivnijem medicinskom nadzoru u odnosu na opću populaciju, a to može dovesti do povećanog slučajnog otkrivanja lokaliziranih, indolentnih tumora bubrega putem snimanja abdomena.

CKD je prognostički čimbenik za RCC i povećava rizik od smrtnosti,95 kardiovaskularnih događaja, zatajenja bubrega i produljene hospitalizacije.10 Pogoršanje funkcije bubrega može spriječiti ili odgoditi antineoplastičnu terapiju. Osim toga, doziranje lijeka može biti neadekvatno u bolesnika na dijalizi, koji imaju povećani klirens određenih lijekova.

Vrsta operacije i ishodi bubrega

Current guidelines recommend partial nephrectomy for the resection of tumors stage T1 (i.e., tumors #7 cm, confined to the kidney) to preserve as much normal renal parenchyma as possible.96,97 The technique can also be considered for tumors staged T2 (i.e., tumors >7 cm, ograničen na bubreg) i T3a (tj. tumori koji se makroskopski šire u bubrežnu venu, zahvaćaju njezine ogranke ili zahvaćaju masno tkivo perinefričnog ili bubrežnog sinusa). Citoreduktivna nefrektomija ne bi se trebala izvoditi u bolesnika klasificiranih kao niski rizik na temelju klasifikacije Memorial Sloan Kettering Cancer Center.98 Iako kritizirana zbog metodologije, nedavno objavljena randomizirana ispitivanja CARMENA i SURTIME podržavaju ponudu sustavne terapije prije citoreduktivne nefrektomije za metastatski RCC.99,100 Pouzdano Kriteriji za odabir bolesnika za neoadjuvantne inhibitore tirozin kinaze (TKI) s citoreduktivnom nefrektomijom i dalje su uglavnom nedostižni. Usprkos tome, rezultati gore navedenih ispitivanja pokazuju da bolesnicima s rizičnim značajkama treba ponuditi sustavnu terapiju, a ne citoreduktivnu nefrektomiju, kao početno liječenje bolesti. Također je važno naglasiti da je kirurgija još uvijek vrijedan alat u liječenju metastatskog karcinoma karcinoma. Stoga bi se kod bolesnika srednjeg rizika s potencijalno resektabilnim metastazama moglo razmotriti citoreduktivnu nefrektomiju i metastazektomiju bez sustavne terapije kao početno liječenje bolesti. Trenutno nema podataka o uporabi inhibitora kontrolnih točaka prije citoreduktivne nefrektomije.

Zabrinutost vezana uz perioperativne rizike i postoperativno praćenje

Prevencija CKD G5 nakon operacije uključuje prepoznavanje i smanjenje rizika od AKI i liječenje njegovih komplikacija.91 Bolesnici s rizikom od AKI uključuju one s CKD, dijabetes melitusom, hipertenzijom, proteinurijom, starijom životnom dobi ili abnormalnim neneoplastičnim tkivom u blizini tumora, kao i pacijenata koji puše.91 Bhindi i sur.101 nedavno su razvili modele za predviđanje ishoda bubrežne funkcije nakon djelomične i radikalne nefrektomije na temelju ovih i drugih prijeoperacijskih značajki; međutim, formule je potrebno validirati i potvrditi radi generalizacije. Točnija mjerenja GFR-a, bolja slika i bolja identifikacija rizičnih skupina pomogli bi u procesima koji se odnose na predviđanje.

Intraoperative steps for preventing kidney injury include minimizing nephron loss and devascularization, avoiding irreversible ischemic damage, and maintaining adequate renal perfusion during surgery. A variety of pharmacologic manipulations (mannitol, dopamine, fenoldopam, antioxidants, growth factors, porphyrins, mitochondria-protecting amino acids) have been used in an effort to abrogate the negative effects of ischemia, although results of most translational studies to date have been negative. Intraoperative maneuvers for preventing irreversible ischemic injury include the use of hypothermia, early unclamping, and zero ischemia. Results of a systematic review102 indicate there is no evidence to suggest that limited ischemia time (#25 min) has a higher risk of reduced kidney function after partial nephrectomy compared with a zero ischemia technique. Prolonged warm ischemia (>25-30 min) može uzrokovati ireverzibilni ishemijski inzult kirurški liječenog bubrega.

Postoperativno opće liječenje uključuje odgovarajuće praćenje uz rano prepoznavanje i pravovremenu intervenciju, rano upućivanje visokorizičnih bolesnika na nefrologiju, izbjegavanje komplikacija nakon operacije, izbjegavanje nefrotoksina i bubrežne hipoperfuzije te ispravljanje reverzibilnih čimbenika povezanih s AKI. Strategije za sprječavanje napredovanja CKD-a do zatajenja bubrega uključuju redovito praćenje funkcije bubrega mjerenjem serumskog kreatinina i eGFR-a, kao i brze intervencije za ograničavanje nastanka ili progresije bubrežne bolesti, uključujući liječenje hipertenzije i šećerne bolesti, izbjegavanje nefrotoksina i drugih otežavajućih čimbenika te ispravljanje anemije, pothranjenosti i metaboličke acidoze. Ponavljano dugotrajno praćenje eGFR indicirano je u slučajevima oslabljene funkcije bubrega prije ili nakon operacije.

Nove ciljane terapije i bubrežne nuspojave

Sredstva za ciljanje za liječenje metastatskog RCC-a uključuju tretmane protiv receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta/vaskularnog endotelnog faktora rasta, ciljane inhibitore rapamicina kod sisavaca i inhibitore imunoloških kontrolnih točaka. Koriste se kao monoterapije i kombinirane terapije. Nefrotoksičnost povezana s lijekovima protiv raka čest je i značajan uzrok ozljede bubrega, potencijalno uzrokujući hipertenziju, proteinuriju, AKI i poremećaje elektrolita.91 Etiologije uključuju akutnu tubularnu nekrozu ili ozljedu i razne glomerularne i vaskularne ozljede.

Inhibitori tirozin kinaze.

U bolesnika koji su podvrgnuti dijalizi, liječenje TKI-jem je sigurno i učinkovito.103-111 Retrospektivne studije pokazuju da bi upotreba višeciljanih TKI-ja (sorafenib, sunitinib, pazopanib, aksitinib, kabozantinib i lenvatinib) mogla produljiti očekivani životni vijek u uvjetima metastatskog bubrežnog klica. stanični karcinom, čak i kod pacijenata koji su na dijalizi.107

Bolesnicima na dijalizi koji primaju TKI nije potreban povećan broj dijaliznih sesija. Većina nuspojava s TKI-ima u bolesnika na dijalizi je blage težine, s anemijom kao najčešćim prijavljenim nuspojavom.103 Praćenje upotrebe heparina u dijaliznih pacijenata koji su podvrgnuti liječenju TKI-jem može pomoći u smanjenju rizika od krvarenja. Za bolesnike koji nisu na dijalizi, ali imaju KBB G3a–G5, dob i komorbiditeti povezani su s povišenim krvnim tlakom.23 Normalizacija krvnog tlaka na početku i praćenje tijekom liječenja od najveće je važnosti,112 iako kontrola krvnog tlaka može biti izazovnija nego kod pacijenata s boljom funkcijom bubrega.113 Kao praktična točka, za bolesnike s bolešću bubrega, uključujući one koji su na dijalizi, TKI se može započeti s nižom dozom od standardne i titrirati na temelju podnošljivosti. Zbog velikog volumena distribucije TKI-ja, potrebno je izbjegavati prekomjernu hidraciju pri primjeni TKI-ja.

Inhibitori imunoloških kontrolnih točaka.Iako rijedak, autoimuni nefritis prijavljen je u bolesnika liječenih inhibitorima imunološke kontrolne točke.23 Ozbiljna renalna toksičnost (stupanj $3) javlja se u približno 1 posto pacijenata i obično se poništi prekidom odgovornog sredstva i steroidne terapije.114 Inhibitori kontrolne točke mogu ponovno započeti kada doza prednizona iznosi #10 mg (iako ovu preporuku ne podupire niti jedna prospektivna studija). Nesteroidne opcije uključuju mikofenolat mofetil i rituksimab i indicirane su u rijetkim slučajevima otpornim na steroide. U odabranim slučajevima ozljede bubrega može se razmotriti biopsija bubrega.

Podaci o inhibitorima kontrolnih točaka u bolesnika s bubrežnom bolešću ili onih koji su na dijalizi iznimno su ograničeni, općenito na prikaze slučajeva ili serije slučajeva. Trenutačno nema dokaza koji podupiru smanjenje broja tretmana inhibitorima kontrolnih točaka u bolesnika sa sniženom GFR ili na dijalizi.

ZAKLJUČCI

Sudionici konferencije naglasili su važnost suradnje između specijalista nefrologije i hematologije/onkologije u kliničkoj skrbi, kao iu kliničkim ispitivanjima.115 Važna pitanja vezana uz spol u onko-nefrologiji koja nisu istražena uključuju epidemiologiju raka u pacijenata s KBB-om i oštećenje bubrega u pacijenata oboljelih od raka kao i odgovor na liječenje raka u okruženju KBB-a. Ograničenja trenutnih metoda za procjenu GFR i određivanje funkcije bubrega imaju negativne kliničke implikacije, te se nadamo da će novi pristupi mjerenju funkcije bubrega biti dostupni u bliskoj budućnosti. Bez obzira na to, hematološki/onkološki pacijenti trebaju proći procjenu funkcije bubrega, uključujući procjenu GFR i određivanje stupnja proteinurije. U slučaju zloćudne bolesti čvrstog organa, važna ispitivanja bubrega uključuju procjenu funkcije bubrega kao i komorbiditeta, acidobazne ravnoteže, elektrolita i analize urina. U bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti, trenutno najbolji pristup za doziranje kemoterapijskih sredstava je korištenje jednadžbe CKD-EPI. Postmarketinške studije koje uključuju bolesnike s kroničnom bubrežnom bolesti mogle bi dati informacije o doziranju onkoloških lijekova u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti G3b–G5D, području u kojem uvelike nedostaju podaci. Ispitivanja koja su posebno usmjerena na pacijente s karcinomom karcinoma s oštećenom funkcijom bubrega područje su hitne potrebe.

Iz: 'Razumijevanje oštećenja bubrega i zloćudnih bolesti čvrstih organa te liječenje raka bubrega' odCamillo Porta, et al

---Kidney International (2020.) 98, 1108–1119