Transetnička Mendelova studija randomizacije otkriva uzročne veze između kardiometaboličkih čimbenika i kronične bubrežne bolesti Ⅱ

Rezultati

Uzročni učinci čimbenika rizika na KBBVećina od 45 čimbenika rizika imala je snažne genetske instrumente za oba pretka (F-statistika > 10 za 44 od 45 čimbenika rizika u Europljana i 15 od 17 čimbenika rizika u istočnih Azijata; dopunske tablice S2 i S3, dostupne kao dopunski podaci na IJE online). Međutim, instrumenti su bili jači kod Europljana u usporedbi s istočnim Azijatima (dodatna tablica S6, dostupna kao dopunski podaci na IJE online). Procjene učinka za45 čimbenika rizika za KBBu Europljana i 17 čimbenika rizika u istočnih Azijata prikazano je na slici 2. Procjene učinka za druge analize osjetljivosti mogu se pronaći u dopunskim tablicama S7–S12 (dostupne kao dopunski podaci na IJE online). Detaljne procjene uzročnih dokaza u Europljana i istočnih Azijata prikazane su u dopunskim tablicama S13A i S13B (dostupne kao dopunski podaci na IJE online).

KLIKNITE OVDJE ZA NABAVKU HERBA CISTANCHE ZA BUBREGE

Čimbenici rizika koji pokazuju pouzdane dokaze MR-om U europskom podrijetlu, osam čimbenika rizika bilo je povezano s CKD-om. OR [95% intervali pouzdanosti (CI)] za CKD po 1-SD povećanju kontinuiranih čimbenika rizika bio je 1,78 (1,64 do 1,94) za BMI, 1,24 (1,12 do 1,37) za SBP, 1,13 (1.{{ 20}}7 do 1,19) za razine lipoproteina(a), 0.93 (0.90 do 0.97) za HDL -C i 0,96 (0,94 do 0,98) za apolipoprotein AI. OR (95% CI) po udvostručenju vjerojatnosti genetske odgovornosti za binarne čimbenike rizika bio je 2,05 (1,59 do 2,64) za hipertenziju, 1,20 (1,09 do 1,31) za nefrolitijazu i 1,08 (1,05 do 1,12) za T2D. Učinci ovih osam čimbenika rizika na CKD bili su dosljedni u UK Biobank, CKDGen i HUNT (dodatna slika S2A i dopunske tablice S7A, S8A i S9A, dostupni kao dopunski podaci na IJE online).

Kod sudionika iz istočne Azije, genetski predviđen viši BMI (OR=1,42, 95% CI=1,20 do 1,69, P=6,49 10–5), povećan rizik od nefrolitijaze (OR=1,12, 95% CI=1,04 do 1,19, P=1,11 10 –3) i povećani rizik T2D (OR=1,07, 95% CI=1,03 do 1,10, P=1,66 10–4) svi su bili povezani s povećanim rizikom od KBB (dodatna slika S2B, dostupna kao dopunski podaci na IJE online). Učinak T2D na CKD bio je dosljedan u tri istočnoazijske studije. Međutim, učinak BMI i nefrolitijaze na CKD nije primijećen u kineskoj Kadoorie Biobanci—to je vjerojatno zbog ograničenog broja slučajeva CKD u ovom izvoru (dodatne tablice S10A–S12, dostupne kao dopunski podaci na IJE online).

Slika 3 Šumska parcela zauzročne učinke četiriju fenotipa krvnog tlakana rizik od kronične bolesti bubrega. Podgrafikoni predstavljaju rezultate Mendelove randomizacije različitih fenotipova krvnog tlaka. CKD, kronična bolest bubrega.

Proveli smo i nekoliko analiza osjetljivosti. Dvosmjerna MR analiza pronašla je dosljedan učinak povećanog rizika od kronične bubrežne bolesti na povećani rizik od hipertenzije kod europskog podrijetla (dodatna tablica S14, dostupna kao dopunski podaci na IJE online). Multivarijabilni MR rezultati za T2D, BMI i hipertenziju na CKD uključeni su u Dodatnu tablicu S15A–C, koja je dostupna kao Dodatni podaci na IJE online. MR analize koje koriste eGFR kao ishod pokazale su rezultate slične onima za CKD (dodatne tablice S7B–S10B, dostupne kao dopunski podaci na IJE online).

Čimbenici rizika koji pokazuju slabe MR dokaze

Bilo je slabih dokaza koji podupiru uzročni učinak na CKD preostalih 37 čimbenika rizika koji su uzeti u obzir u analizama europskog porijekla (dodatne tablice S7-S9, dostupne kao dodatni podaci na IJE online) i 14 čimbenika rizika koji su uzeti u obzir u analizama istočnoazijskog porijekla ( Dopunske tablice S10–S12, dostupne kao dopunski podaci na IJE online). Neki utvrđeni čimbenici rizika, kao što su pušenje i mokraćna kiselina u serumu, bili su među onima sa slabim dokazima. Osim toga, kraće trajanje sna pokazalo je dokaze koji podržavaju povezanost s CKD-om u Japan-Kidney-Biobank/ToMMo (dodatna tablica S11, dostupna kao dopunski podaci na IJE online) i u UK Biobank (dodatna tablica S7A, dostupna kao dopunski podaci na IJE online), što nije ponovljeno u drugim studijama.

Naknadne MR analize ključnih nalaza

Učinak fenotipova krvnog tlaka na CKD među populacijama Slika 3 pokazuje da su fenotipovi krvnog tlaka, uključujući genetsku podložnost hipertenzije i genetski predviđenog SBP i PP, pokazali jake uzročne učinke na CKD u europskim studijama, ali se činilo da pokazuju nulti uzročni učinak. u odgovarajućim istočnoazijskim studijama (ORs za sklonost hipertenziji na CKD u rasponu od 1,46 do 1,77 u Europljana, ali samo od 0,99 do 1,07 u istočnih Azijata). Kako bismo potvrdili ove rezultate MR-a, prvo smo provjerili snagu genetskih instrumenata za četiri fenotipa krvnog tlaka i uočili da su snage instrumenata znatno iznad F-statističkog praga od 10 za sva četiri fenotipa u Europljana i Istočnih Azijata (dodatna tablica S6 , dostupno kao dopunski podaci na IJE online). Kako bismo dodatno povećali snagu, upotrijebili smo genetske instrumente za hipertenziju, SBP, DBP i PP od 100 641 sudionika Kine Kadoorie Biobank [koji su dobili bolju snagu instrumenta od europskih podataka o hipertenziji (F-statistika=61,11 u Europljana u odnosu na 330,85 u istočni Azijci); Dopunske tablice S2 i S3, dostupne kao dopunski podaci na IJE online] i još uvijek primijećeni nulti rezultati kod istočnih Azijata (dodatna tablica S16A, dostupna kao dopunski podaci na IJE online). Treće, proveli smo MR analizu korištenjem europskih SBP i DBP instrumenata izdvojenih iz istočnoazijskih studija (dodatna tablica S5, dostupna kao dopunski podaci na IJE online), koja je pokazala slične nulte rezultate (dodatna tablica S16B, dostupna kao dopunski podaci na IJE na liniji). Naposljetku, procijenili smo heterogenost genetskih učinaka hipertenzije među Europljanima i istočnim Azijatima i uočili da je 20,9% instrumenata pokazalo istaknute učinke između dvaju predaka (dodatna tablica S17, dostupna kao dopunski podaci na IJE online). Analize MR-a osjetljivosti isključujući heterogene instrumente, kontrolirajući različite genetske arhitekture BP-a među precima, pokazale su slične rezultate MR-a (dodatna tablica S18, dostupna kao dopunski podaci na IJE online). Ove analize pružaju dodatne dokaze da krvni tlak ima populacijski specifičnu ulogu u etiologiji kronične bubrežne bolesti.

Učinci glikemijskih fenotipova i CKD

Iako su dokazi za učinak T2D na CKD bili pouzdani, otkrili smo malo dokaza koji podupiru učinke osam glikemijskih fenotipova [inzulin natašte (FI), glukoza natašte (FG), 2-satna glukoza (2hGlu), natašte proinzulin (FP), hemoglobin A1c (HbA1c), HOMA-B, vezni protein faktora rasta sličan inzulinu 3 i čimbenik rasta sličan inzulinu I] na CKD (dodatna slika S3, dostupna kao dopunski podaci na IJE online) i eGFR (dodatna Slika S4, dostupna kao dodatni podaci na IJE online). Naknadne analize pokazale su da su: (i) slični rezultati uočeni nakon kontrole moguće obrnute uzročnosti instrumenata i potencijalnih outliera (dodatna tablica S19A, dostupna kao dopunski podaci na IJE online); (ii) primijećeno je malo dokaza da je genetska predispozicija za T1D povezana s rizikom od kronične bubrežne bolesti u bilo kojoj od tri studije ishoda iz europskog podrijetla (dodatna tablica S19B, dostupna kao dopunski podaci na IJE online), što je dodatno poduprlo slab učinak glukoze na CKD; (iii) za MR analizu pomoću stratificiranog eGFR-a u Europljana, primijećen je mali učinak glikemijskih fenotipova na eGFR u uzorcima dijabetičara i nedijabetičara (dodatna tablica S19C, dostupna kao dopunski podaci na IJE online), što sugerira da je slab učinak glukoza na CKD mogla bi biti neovisna o dijabetesu; (iv) glukoza natašte i genetska sklonost T2D bili su povezani s dijabetičkom retinopatijom (dodatna tablica S19D, dostupna kao dopunski podaci na IJE online), što sugerira da su genetski prediktori glikemijskih fenotipova korišteni za glavne MR analize pouzdani.

Učinci lipida u krvi i CKD

Za nalaze lipida MR-om, naše naknadne analize pokazale su nekoliko novih opažanja. Prvo, uočili smo različite MR dokaze za genetski predviđeni HDL-C na CKD kod Europljana i Istočnih Azijaca. U Europljana su primijećeni dobri MR dokazi koji podržavaju učinke HDL-C i apolipoproteina AI na CKD (dodatne tablice S7-S9, dostupne kao dopunski podaci na IJE online), dok su postojali slabiji MR dokazi za učinak HDL-C o CKD-u u istočnih Azijata (dodatne tablice S1{{10}}–S12, dostupne kao dopunski podaci na IJE online). Za testiranje potencijalnog utjecaja snage HDL-C učinka na CKD u istočnih Azijata (OR¼ {{20}}.94, 95% CI=0.87 do 1.{{ 42}}2), proveli smo MR koristeći bolje europske HDL-C instrumente izvađene iz istočnoazijskih studija (dodatna tablica S5, dostupna kao dopunski podaci na IJE online). Koristeći ovaj pristup, pronašli smo pouzdane MR dokaze (OR=0,89, 95% CI=0,83 do 0,96; dodatna tablica S16C, dostupna kao dodatni podaci na IJE online). Ovo sugerira da HDL-C može imati učinak na CKD u obje populacije. Drugo, koristeći europske podatke, provedena je multivarijabilna MR uzimajući u obzir HDL-C i apolipoprotein AI u istom modelu. To je pokazalo da je učinak HDL-C na CKD neovisan o apolipoproteinu AI (dodatna tablica S15D, dostupna kao dopunski podaci na IJE online). Treće, nakon nalaza HDL-C, pronašli smo učinak razine prijenosnog proteina cirkulirajućeg kolesteril estera na CKD u CKDGen (OR=1,06, 95% CI=1,01 do 1,11, P=0,01; Dodatna tablica S20, dostupna kao Dodatni podaci na IJE online). Konačno, istražili smo potencijalni utjecaj veličine apolipoproteina(a) na KBB, ali smo pronašli malo dokaza za uzročni učinak. To sugerira da bi učinak razine lipoproteina(a) na CKD mogao biti neovisan o veličini apolipoproteina(a) (dodatna tablica S21, dostupna kao dopunski podaci na IJE online).

Nelinearni učinci BMI i glukoze natašte na CKD Promatrali smo odnos praga između genetski predviđenog BMI i CKD (dodatna tablica S22, dostupna kao dopunski podaci na IJE online). Zakrivljeni oblik ovog odnosa ukazuje na veći rizik od kronične bubrežne bolesti u sudionika s prekomjernom tjelesnom težinom ili pretilih sudionika, s optimalnim pragom BMI od 25 kg/m2 u UK Biobank i HUNT (Slika 4). Stratificirane analize podijeljene prema spolu (dopunska slika S5, dostupna kao dopunski podaci na IJE online) i dobi (dopunska slika S6, dostupna kao dopunski podaci na IJE online) sugeriraju slične učinke za genetski predviđen BMI na CKD. Genetski predviđena glukoza natašte pokazala je slabe dokaze za nelinearnu povezanost s KBB-om (dodatna slika S7 i dopunska tablica S22, dostupni kao dopunski podaci na IJE online). Ovaj je nalaz bio dosljedan i među muškarcima i ženama (dodatna slika S8, dostupna kao dopunski podaci na IJE online) i različitim dobnim skupinama (dodatna slika S9, dostupna kao dopunski podaci na IJE online).

Kao sažetak, sustavno smo usporedili nalaze MR-a s postojećim kliničkim dokazima u KDIGO smjernicama i naveli potencijalne kliničke implikacije u Tablici 1.

Slika 4. Nelinearna Mendelova randomizacija indeksa tjelesne mase na rizik od kronične bolesti bubrega. Krivulja doza-odgovor između indeksa tjelesne mase irizik od kronične bolesti bubregaza (A) UK Biobank i (B) HUNT studiju. Gradijent u svakoj točki krivulje je lokalizirani prosječni uzročni učinak. Osjenčana područja predstavljaju 95% intervala pouzdanosti.CKD,kronična bolest bubrega.

Usluga podrške Wecistanche-najvećeg izvoznika cistanche u Kini:

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/telefon:+86 15292862950

Kupite za više pojedinosti o specifikacijama:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

NABAVITE PRIRODNI ORGANSKI EKSTRAKT CISTANCHE SA 25% EHINAKOSIDA I 9% AKTEOZIDA ZA BUBREŽNE INFEKCIJE