Terapeutski potencijal izoflavona s naglaskom na daidzein

Molimo kontaktirajteoscar.xiao@wecistanche.comza više informacija

1 Odjel za farmaceutsku skrb, Ministarstvo nacionalne garde-zdravstvena pitanja, Rijad, Saudijska Arabija
2 Istraživački centar za fitokemiju, Sveučilište medicinskih znanosti Shahid Beheshti, Teheran, Iran
3 Departamento de Ciencias Básicas, Facultad de Ciencias, Universidad Santo Tomas, Čile
4 Centar za molekularnu biologiju i farmakogenetiku, Znanstvena i tehnološka jezgra bioresursa, Universidad de La Frontera, Temuco 4811230, Čile
5 Odjel za biotehnologiju okoliša, Tehnološko sveučilište u Lodzu, Wolczanska 171/173, 90-924 Lodz, Poljska
6 Kampus Amrit, Sveučilište Tribhuvan, Katmandu, Nepal
7 Odjel za istočnu medicinu i kirurgiju, Uprava medicinskih znanosti, GC Sveučilište Faisalabad, Pakistan
8 Institut za zdravstveni menadžment, Sveučilište zdravstvenih znanosti Dow, Karachi, Pakistan
9 Zavod za prehranu i dijetetiku, Farmaceutski fakultet i Centar za zdrav život, Sveučilište Concepción, 4070386 Concepción, Čile
10Translacijska istraživanja starenja i dugovječnosti (TRIAL Group), Institut za zdravstvena istraživanja Balearskih otoka (IdISBA), 07122 Palma, Španjolska
11Grupo Multidisciplinar de Oncología Traslacional (GMOT), Institut Universitari d'Investigació en Ciències de la Salut (IUNICS), Universitat de les Illes Balears (UIB), Instituto de Investigación Sanitaria Illes Balears (IdISBa), 07122 Palma, Španjolska 12Odjel za biologiju, Prirodoslovno-matematički fakultet, Sveučilište Sivas Cumhuriyet, 58140 Sivas, Turska
13 Centar za razvoj pčelarstva i istraživanje, Sveučilište Sivas Cumhuriyet, 58140 Sivas, Turska
14 Medicinski fakultet, Sveučilište u Portu, Alameda Profesor Hernâni Monteiro, 4200-319 Porto, Portugal
15Institut za istraživanje i inovacije u zdravstvu (i3S), Sveučilište u Portu, 4200-135 Porto, Portugal
16 Institut za istraživanje i napredno usavršavanje u zdravstvenim znanostima i tehnologijama (CESPU), Rua Central de Gandra, 1317, 4585- 116 Gandra, PRD, Portugal 17 Odjel za molekularnu biologiju i genetiku, Fakultet znanosti i umjetnosti, Sveučilište Bingol, Bingol 1200 , Turska 18 Odjel za kemijsku i biokemijsku obradu, ICAR – Središnji institut za istraživanje tehnologije pamuka, Mumbai 400019, Indija 19 Odjel za kliničku onkologiju, bolnica Queen Elizabeth, Kowloon, Hong Kong

Kliknite ovdje da saznate više

Uvod

Nutraceutici sadrže selektivne kombinacije specifičnih bioaktivnih komponenti biljnog podrijetla s poznatim ljekovitim svojstvima, svojstvima za sprječavanje bolesti i/ili poboljšanja zdravlja. Takvi spojevi uključuju polifenole, karotenoide,flavonoidi,izoflavonoide, terpenoide, glukozinolate, fitoestrogene i fitosterole. Studije ovih fitokemikalija također su pokazale pozitivno farmakološko djelovanje na ljudsko zdravlje [1]. Što se tiče biljnih izvora bogatih fitokemijskim tvarima, a što se tiče izvora izoflavonoida, soja i druge mahunarke glavni su izvori aktivnih izoflavona genisteina i daidzeina [2]. Daidzein [7-hidroksi-3-(4-hidroksifenil)-4H-1-benzopiran-4-on] (Slika 1) je prirodni fitoestrogen koji se uklapa u kategoriju nesteroidnih estrogena [3], s brojnim farmakološkim aktivnostima, kao što su antihemolitičko, antioksidativno , iprotuupalnoaktivnosti [4, 5]. Daidzein se može naći u prehrambenim proizvodima dobivenim od soje kao što su formule za dojenčad na bazi soje, sojino brašno, teksturirani sojin protein, izolati sojinog proteina, tofu, tempeh i miso. Osim toga, sojino brašno se koristi za obogaćivanje drugih brašna, uključujući pšenično, rižino i kukuruzno. Sadržaj daidzeina u ovim proizvodima prilično je različit, tj. količina daidzeina je 22 mg u pola šalice misoa, 15 mg u 3 unce tempeha, 8 mg u 3 unce tofua i 7 mg u jednoj šalici sojinog mlijeka [6]. Kemijska struktura daidzeina analogna je estrogenima sisavaca, što ga čini obećavajućim kandidatom za dvostruku svrhu zamjenom/ometanjem takvih hormona i njihovih odgovarajućih receptora. Stoga bi daidzein mogao biti terapijska strategija za zdravstvena stanja ovisna o estrogenu, kao što su rak dojke [7] i prostate [8], dijabetes, osteoporoza i kardiovaskularne bolesti (KVB) [9]. Međutim, daidzein ima i druge biološke aktivnosti neovisne o estrogenskom receptoru (ER-), na primjer, sposobnost smanjenja oksidativnog oštećenja, reguliranja imunološke reakcije [10] i induciranjaapoptoza, izravno povezano s njihovim antikancerogenim učincima [11]. Dakle, takve aktivnosti, zajedno s minimalnim značajkama toksičnosti, čine daidzein obećavajućim spojem za dizajn lijekova. U tom smislu, ovaj pregled ima za cilj pružiti dubinski pregled potencijalne upotrebe daidzeina za prevenciju ili liječenje nekih opterećujućih zdravstvenih stanja. Najprije se usredotočujemo na farmakodinamiku zeina i trenutna ograničenja njegove uporabe. Zatim, ukratko opisujemo neke predložene mehanizme djelovanja, i na kraju, dajemo pregled njegovih implikacija na ljudsko zdravlje pokazujući najnovija istraživanja u tom području, naime, usredotočujući se na njegovu sposobnost ublažavanja simptoma u postmenopauzi i njegova potencijalna svojstva protiv raka i starenja.

Daidzein farmakodinamika

Daidzein se pretežno nalazi u soji i mnogim nefermentiranim namirnicama, ne samo u obliku daidzina, glikozidnog konjugata [12, 13] već i kao acetilglikozid i aglikona [14]. Daidzin se ne apsorbira izravno u crijevima i umjesto toga treba ga hidrolizirati u aglikonski oblik daidzeina [15] pomoću -glukozidaza u tankom crijevu [16]. Aglikonski oblik se ili apsorbira ili metabolizira u različite vrste metabolita pomoću ljudskih crijevnih bakterija, uključujući dihidrodaid zein [15], equol i O-desmethylangolensin (O-DMA, metabolit bez estrogenske aktivnosti) (Slika 2) [17] . Ova intestinalna biotransformacija se postiže kroz nekoliko reakcija, kao što su redukcija, metilacija i demetilacija, hidroksilacija i cijepanje C-prstena [18]. Apsorbirani aglikon metabolizira se uglavnom u glukuronidirane derivate i, u manjoj mjeri, u sulfatirane konjugate enzimima faze I i II [19-21]. Zatim se ti metaboliti mogu dalje metabolizirati u jetri ili se mogu izlučiti u žuč i reciklirati [22]. Konačno, i neapsorbirani daidzein i žučni derivati ​​koji dospijevaju u debelo crijevo podvrgavaju se dekonjugaciji bakterijskim enzimima i zatim se ponovno apsorbiraju ili metaboliziraju [18, 22-25]. Studije o apsorpciji, bioraspoloživosti, distribuciji i izlučivanju daidzeina još uvijek su ograničene [15, 26, 27], s do sada dobivenim podacima koji otkrivaju pojavu malog vrha u plazmi oko 1 sat nakon ingestije, pri čemu se daidzein apsorbira u tankom crijevu. [28]. Veći maksimum pojavljuje se nakon 5-8 h, zbog recikliranja konjugata i apsorpcije u debelom crijevu. Zanimljivo je da se daidzein u plazmi uglavnom nalazi u konjugiranom obliku i manjim dijelom u obliku aglikona [29]. Klinička studija pokazala je da gutanje daidzeina u obliku glukozida rezultira većom bioraspoloživošću nego konzumacija oblika aglikona [30], dok je prethodna studija pokazala suprotne podatke [31]. Ovi kontroverzni rezultati mogu se objasniti razlikama u vrstiglikozidiili utjecaj drugih izoflavona na njihov metabolizam [32]. Bez obzira na ova istraživanja, čini se da daidzein postiže maksimalnu koncentraciju u plazmi otprilike 7 sati nakon ingestije [33], što se čini izravno povezanim s njegovim složenim procesom apsorpcije. Konačno, studija Setchell i sur. [33] sugerirali su da se gotovo sav daidzein brzo apsorbira i metabolizira, jer je izlučivanje u fecesu i urinu bilo minimalno, iako se do 30 posto unesenog daidzeina može povratiti u urinu. Što se tiče biološke aktivnosti daidzeina, kao i drugih izoflavona, ona uvelike ovisi o njihovoj biotransformaciji, a utvrđene su ogromne razlike u metabolizmu daidzeina između ljudi, štakora i miševa, što sugerira da nisu sva istraživanja o daidzeinu i njegovim oksidativnim učincima Medicina i stanična dugovječnost.

može se ekstrapolirati na ljude. U ljudi su glukuronidi glavni metaboliti faze II u plazmi, a udio daidzeina u plazmi i drugih aglikona (0.5-1.3 posto) značajno je nizak u usporedbi s drugim životinjama [21]. Opisano je da nekoliko čimbenika, poput dobi, spola ili prehrane, utječe na bioraspoloživost izoflavona kod ljudi. Na primjer, glavni izvor izoflavona među azijskim stanovništvom su fermentirani proizvodi od soje, koji sadrže izoflavone u obliku aglikona i mogu se izravno apsorbirati. S druge strane, u zapadnjačkoj prehrani glavni izvor su kuhana soja, sojino mlijeko i biljni proteini koji sadrže glukozidni oblik [34]. Zanimljivo je da se čini da povećani unos daidzeina ili njegova produljena konzumacija ne mijenjaju njegovu bioraspoloživost ili farmakokinetiku (Setchell, Faughnan, Avades, Zimmer-Nechemias, Brown, Wolfe, Brashear, Desai, Oldfield, Botting i [3]). Drugi važan čimbenik koji određuje bioraspoloživost daidzeina su različite matrice hrane koje se koriste [26, 35]. Studija slučaja i dr. [36] pokazali su da je apsorpcija daidzeina brža pri konzumiranju sojinog mlijeka, s konjugatima glukozida, nego kod krute hrane od soje, sa značajnom razlikom od 2 sata. Druga je studija otkrila da netopiva vlakna, poput inulina, mogu povećati apsorpciju daidzeina [37, 38], dijelom zbog stimulacije rasta bakterija [9]. Međutim, postoji ključni aspekt metabolizma daidzeina koji treba uzeti u obzir pri proučavanju njegovih potencijalnih dobrobiti. Razine u plazmi nisu u dobroj korelaciji s koncentracijom koja može učinkovito doći do različitih tkiva. Zapravo, kvantifikacija izoflavona i njihovih derivata u ljudskim tkivima obično se ne određuje i može varirati u velikoj mjeri [24]. Na primjer, u ljudi se razine equola kreću između 22 i 36 nmol/kg u masnom tkivu dojke i 456-559 nmol/kg u žljezdanom tkivu [23, 39]. Ove složene farmakokinetičke karakteristike daidzeina, zajedno s njihovom netopivošću u vodi i ulju, blokirale su njihovu upotrebu kao vrlo uobičajenog spoja u medicini ili kao nutraceutika. Stoga je razvijeno nekoliko strategija za povećanje bioraspoloživosti daidzeina, uključujući emulgirajuće formulacije ili inkapsulaciju s ciklodekstrinima [9]. Na primjer, Peng et al. [40] osmislili su derivate topive u mastima esterifikacijom sulfonske kiseline i izjavili da oni mogu poboljšati unos daidzeina u stanice i njegove biološke aktivnosti. Razvija se nekoliko tehnika za modificiranje prirodnih spojeva i o njima se raspravlja u drugim pregledima [41, 42]. Equol (4′,7-isoflflavandiol) je metabolit daidzeina koji pokazuje najjaču biološku aktivnost. Samo mali postotak svjetske populacije može metabolizirati daidzein u equol pomoću crijevnih bakterija [43]. Neproducenti equola, koji imaju prevalenciju između 80 i 90 posto u ljudi, pretvaraju veliki dio daidzeina u O-DMA [18]. Equol i O-DMA vjerojatno proizvode različite bakterijske taksone. Lu i Anderson [44] dokumentirali su da je samo 30 posto njihove ispitivane populacije imalo equol konjugate u urinu nakon primjene soje, a nisu zabilježene razlike u pogledu vrste prehrane. Nadalje, produženi unos soje doveo je do sposobnosti proizvodnje equola kod malog udjela žena koje ne proizvode equol. U tom smislu, neki poznati čimbenici koji ograničavaju sposobnost proizvodnje equola su etnička pripadnost i prehrambene navike [18]. Na primjer, do 50-70 posto azijske populacije jednaki su proizvođači, u usporedbi sa samo 20-30 posto zapadnih pojedinaca [45]. Brown i sur. [46] sugerirali su da se sposobnost proizvodnje equola razvija tijekom prvih godina života, a čini se da je povezana sa sastavom prehrane u ranim godinama, jer su primijetili da dojena djeca pokazuju najniži postotak proizvođača equola. Neke druge studije pokušale su poboljšati proizvodnju equola modificiranjem prehrambenih navika. Na primjer, Kruger et al. [47] analizirali su učinke dodatka izoflavona kiviju, očekujući poboljšanje u proizvodnji equola. Iznenađujuće, suplementacija kivijem nije imala učinka na proizvodnju equola i, zapravo, oslabila je učinke suplementacije izoflavona na smanjenje razine lipoproteina visoke gustoće (HDL) kod žena u postmenopauzi. Dodatak fruktooligosaharida također nije uspio povećati proizvodnju equola u japanskih žena u postmenopauzi [48]. Do sada većina bakterijskih sojeva koji proizvode equol pripadaju obitelji Coriobacteriaceae, a uključuju Adlercreut Zia equolifaciens, Asaccharobacter collates, Enterorhabdus mucosicola te Slackia isoflflavoniconvertens i Slackia equolifaciens. Identificirani su i drugi sojevi koji proizvode equol, naime vrste Bifidobacterium, Lactobacillus, Lactococcus, Pediococcus i Proteus [18]. Uključenost crijevne mikrobiote u metabolizam daidzeina naglašava važnost analize načina na koji prehrana i, posebno, kako proizvodi od soje mogu utjecati na ravnotežu takvih mikroorganizama i razumijevanje okidača za individualne razlike [43]. Na primjer, nedavna studija pokazala je da primjena izoflavona nije promijenila broj kopija vrsta Coriobacteriaceae u izmetu bez obzira na prehranu [18]. Iino i sur. [49] izvijestili su da se unos daidzeina povećavao s godinama, kao i sposobnost proizvodnje equol. Zanimljivo je da su i proizvođači equola i oni koji ga nisu držali bakterije koje proizvode equol, iako je relativna brojnost 2 vrste, naime A. relates i S. isoflflavoniconvertens, bila značajno veća u proizvođačima equola.

Farmakološke aktivnosti Daidzeina: Naglasak na kliničkim dokazima

Epidemiološki podaci pokazuju da konzumacija izoflavona može imati zdravstvene prednosti i smanjiti rizik od nekih bolesti povezanih sa starenjem, uključujući osteoporozu, KVB i nekoliko vrsta raka, kao i smanjiti simptome povezane s menopauzom [18]. Tablica 1 daje rezime različitih studija na ljudima koja izvješćuju o učincima daidzeina ili izoflavona u nekoliko poremećaja.

U azijskoj populaciji, s dominacijom sojinih proizvoda u prehrani, unos izoflavona može iznositi do 50 mg/dan, dok je u zapadnim zemljama manji od 2 mg, iako može biti veći u žena u menopauzi [109]. Kao fitoestrogen, daidzein može inducirati svoje učinke kroz interakciju s ER-ima, budući da ima veliku sličnost s 17- -estradiolom (E2), glavnim ženskim spolnim hormonom. Dva podtipa ER, naime, ER i ER, opisana su s različitom distribucijom u tkivima i afinitetima vezanja liganda. ER se uglavnom nalazi u tkivima dojke i maternice i povezuje se s većom proliferacijom stanica. S druge strane, ER je dominantna izoforma u mozgu, kostima i krvnim žilama i povezana je s diferencijacijom stanica. Stoga, da bi se procijenili ukupni učinci daidzeina ili bilo kojeg drugog fitoestrogena, treba uzeti u obzir omjer ER/ER, budući da se odgovor stanice može znatno razlikovati od jednog tkiva do drugog [110, 111]. I daidzein i equol su ER i ER agonisti, s većim afinitetom za potonje, i mogu ometati njihov signalni put. Međutim, opisani su drugi signalni mehanizmi neovisni o ER-u, uključujući regulaciju protein kinaze, enzimsku inhibiciju, modulaciju faktora rasta, antioksidacijsku aktivnost ili epigenetske promjene [111]. 3.1. Daidzein i alergije. Iako je poznato da estrogeni reguliraju imunološki odgovor, epidemiološke studije koje procjenjuju povezanost između izoflavona u prehrani i alergijskih poremećaja još uvijek su ograničene. Miyake i sur. [50] sugerirali su da konzumacija soje i daidzeina može smanjiti alergijski rinitis kod japanskih žena, iako nije bilo učinka ovisnosti o dozi. S druge strane, drugi proizvodi, poput tofua ili fermentirane soje, nisu pokazali razliku u prevalenciji alergijskog rinitisa. Ipak, mora se uzeti u obzir da je soja jak prehrambeni alergen, pa njezina konzumacija može biti kontraproduktivna kada su u pitanju alergijski poremećaji. Smith i sur. [51] procijenili su suplementaciju sojinog izoflavona u bolesnika s slabo kontroliranom astmom i nisu našli razlike u funkciji pluća između pacijenata iz kontrolne skupine i pacijenata koji su uzimali suplementaciju izoflavonom. 3.2. Učinci Daidzeina na osteoporozu i simptome menopauze. Osteoporoza ima visoku učestalost među ženama u menopauzi budući da estrogeni reguliraju metabolizam kostiju i u konačnici sprječavaju gubitak koštane mase. Stoga je smanjenje estrogena povezano s većim rizikom od osteoporoze, a hormonska nadomjesna terapija predložena je kao rješenje za smanjenje tog rizika [112]. S tim u vezi, sojini izoflavoni također su proučavani za sprječavanje osteoporoze. Doista, suplementacija izoflavonom tijekom 4 i 6 mjeseci u oksidativnoj medicini i staničnoj dugovječnosti.

Cistanche protiv umora

žene u postmenopauzi rezultirale su povećanom gustoćom kostiju i poboljšanjem biomarkera resorpcije kosti i formiranja [52, 53]. Abdi et al. [57] izvijestili su u svom sustavnom pregledu da izoflavoni mogu poboljšati zdravlje kostiju i spriječiti gubitak mineralne gustoće kod žena u menopauzi. Estrogeni također imaju izravne učinke na homeostazu kalcija putem mehanizama neovisnih o ER-u. Zapravo, opisana je korelacija između razina estradiola i kalcija i obrnuto korelirana s prijelomima povezanim s osteoporozom u ljudi [113]. Nedavno su Lu i sur. [54] izvijestili su da nema promjena u razinama kalcija u serumu s uzimanjem tableta izoflavona, koje sadrže 60 mg genisteina i daidzeina, 5 dana tjedno tijekom 2 godine. Međutim, predložena je potencijalna povezanost između izlučivanja daidzeina mokraćom i razina kalcija i klorida u serumu. Pawlowski i sur. [55] pokazalo je da je tretman sa 105,23 mg ukupnih izoflavona/dan, uključujući genistein, daidzein i glicitein, doveo do povećanja zadržavanja kalcija u kostima, iako nije zabilježena razlika kada su uspoređeni proizvođači i neproizvođači equola. S druge strane, Nayeem et al. [56] pronašli su korelaciju između razine izoflavona u mokraći i smanjene gustoće minerala u žena s niskom razinom kalcija. Nekoliko je studija analiziralo učinak daidzeina i equola na smanjenje simptoma menopauze kod žena, kao što su valovi vrućine i bolovi u mišićima i zglobovima [2, 58]. Suplementacija s 10 mg equola 3 puta dnevno smanjila je simptome poput anksioznosti, depresije i umora u žena u postmenopauzi [59]. Druge studije također su pokazale poboljšanje nekih simptoma, uključujući učestalost bljeskova vrućine, ukočenost mišića, znojenje i funkciju bubrega [58, 60, 63]. Zanimljivo je da su u nekoliko studija žene koje proizvode equol pokazale smanjenje anksioznosti [59] i valunge, kao i znojenje i umor [61], te intenzitet FL valunga [62] u usporedbi sa ženama koje ne proizvode equol. Međutim, druge studije nisu izvijestile o prednostima dodavanja daidzeina ili izoflavona u smanjenju simptoma menopauze [64]. Kako bi se odgovorilo na takve kontroverze, provedene su neke meta-analize. Chen i sur. [65] izvijestili su da nema dokaza o poboljšanju Kuppermanova indeksa, upitnika o simptomima menopauze, za žene pod terapijom fitoestrogenima. Međutim, na temelju dobivenih podataka, autori su otkrili da se čini da fitoestrogeni smanjuju učestalost valunga bez ikakvih izraženih nuspojava. Druga meta-analiza izvijestila je o takvom smanjenju valova vrućine FL s izoflavonima, kao i drugim korisnim učincima na vaskularno zdravlje, iako nisu mogli poboljšati urogenitalne simptome [66]. Stoga, uzeti zajedno, takvi kontroverzni rezultati o potencijalnim učincima daidzeina i drugih izoflavona vjerojatno su posljedica nedostatka standardiziranih protokola liječenja, budući da se koriste različite doze, razdoblja istraživanja, sastav dodataka i metode za određivanje ishoda. Drugi predloženi razlog za ovo odstupanje u rezultatima je da većina studija ne uspijeva razlikovati proizvođače equola od neproducenta i odrediti razine slobodnog, nekonjugiranog equola, koji je vjerojatno glavni efektor [114]. 3.3. Daidzein i rak. Učestalost i stope smrtnosti od tumora ovisnih o hormonima, kao što su rak dojke, prostate i jajnika, znatno su niže u Aziji u usporedbi sa zapadnim zemljama. Ta se činjenica pripisuje većoj potrošnji sojinih izoflavona u azijskoj populaciji, što je povećalo interes za sojine izoflavone za prevenciju i liječenje takvih vrsta raka [115]. Međutim, neka pitanja tek treba riješiti, poput bioraspoloživosti ovih spojeva u ciljnom tkivu. Većina studija pokazuje dvostruki učinak izoflavona na rak ovisno o njihovoj koncentraciji. Stoga se distribucija i koncentracija u tkivima moraju odrediti kako bi se razumjelo mogu li daidzein ili drugi spojevi imati korisne ili štetne učinke na rak [116]. Na primjer, Bolca et al. [23] analizirali su koncentraciju izoflavona u normalnom tkivu dojke nakon dijetetske intervencije kojom se povećava unos izoflavona i otkrili su da izoflavoni mogu doseći značajne razine u dojkama kako bi izazvali blagotvoran učinak. Nekoliko in vitro studija opisalo je antikancerogeno djelovanje daidzeina na različite vrste tumora [117-121]. Među opisanim mehanizmima, zabilježeno je da daidzein inducira apoptozu i zaustavljanje staničnog ciklusa u staničnoj liniji raka jajnika SKOV3 [122] ili inducira epigenetske promjene in vivo [123]. Nadalje, daidzein bi mogao modulirati ekspresiju duge nekodirajuće RNA (lncRNA) u nekim vrstama raka, jer je za nekoliko izoflavona prijavljeno da ciljaju na te molekule [124]. Utjecaj soje na karcinogenezu dojke naširoko je procjenjivan. Meta-analiza koju su proveli Chi et al. [81] otkrili su da bi izoflavoni soje mogli biti povezani s manjom incidencijom raka dojke i da bi pacijentice s ER-negativnim rakom dojke mogle imati koristi od suplementacije izoflavonom. Smanjenje recidiva raka dojke opisano je i za konzumaciju soje [67] i za suplementaciju daidzeina [68] u žena u postmenopauzi. Zanimljivo je da je konzumacija soje također povezana sa smanjenim Tablica 1: Nastavak. Farmakološka aktivnost Vrsta studije Doza/vrsta liječenja Rezultati Reference Nema korisnih učinaka na kontrolu glikemije u bolesnika s dijabetesom RCT 50 mg daidzeina/dan, 12, 24 tjedna Nema korisnih učinaka na kontrolu glikemije ili inzulinsku osjetljivost u bolesnika s dijabetesom [107] RCT 10 mg equol /dan, 12 tjedana Moguće poboljšana kontrola glikemije u pacijenata s prekomjernom težinom [108] CT: kliničko ispitivanje; LDL: lipoprotein niske gustoće; RCT: randomizirano kontrolirano ispitivanje; SR: sustavni pregled; TC: ukupni kolesterol; TG: trigliceridi. 7 Oksidativna medicina i stanična dugovječnost ekspresija HER2/neu i PCNA u tumorima, izravno povezana s više proliferativnim, malignim fenotipom tumora [125]. S druge strane, Shike et al. [71] opisali su genski potpis povezan s većom proliferacijom stanica kod žena s rakom dojke s dodatkom sojinog proteina, upozoravajući na moguće kontraproduktivne učinke dodavanja soje za pacijente s rakom dojke. Unatoč tome, Američka udruga za istraživanje raka preporučuje konzumaciju soje kod žena, uključujući i one kojima je dijagnosticiran rak dojke [2]. U meta-analizi, izoflavoni su pokazali neznačajnu povezanost sa smanjenim rizikom od raka dojke, kao i s pojedinačnim spojevima kao što su genistein, daidzein i glicitein [69]. Konzumacija sojinih izoflavona također je povezana sa smanjenim rizikom od raka endometrija [77, 78] i raka jajnika [79, 80]. Međutim, druge studije nisu otkrile nikakve učinke primjene soje na zdravlje endometrija i rak [72, 73]. U nedavnom pregledu s meta-analizom, autori su sugerirali da fitoestrogeni mogu igrati ulogu u razvoju raka dojke, iako su dokazi za druge vrste raka previše ograničeni da bi se izvukao ovakav zaključak [70]. Pojavnost i smrtnost od raka prostate značajno su veći među sjevernoameričkim i europskim muškarcima u usporedbi s azijskim muškarcima. Ta se razlika djelomično pripisuje sposobnosti proizvodnje equola, koja je znatno viša među azijskom populacijom [82]. Neka su istraživanja opisala niži rizik od raka prostate s unosom izoflavona soje, iako nisu primijećene promjene u razinama prostata-specifičnog antigena (PSA) tijekom kratkotrajnog liječenja [2, 8, 74-76, 83, 126-128]. Zhang i sur. [84] izvijestili su da dok ukupni izoflavoni i equol nisu u korelaciji s rizikom od raka prostate, daidzein i drugi izoflavoni mogu smanjiti rizik od razvoja ove vrste raka. Epidemiološki podaci sugeriraju da bi unos soje mogao imati koristi za druge vrste raka. Na primjer, primjena fitoestrogena može biti povezana s nižim rizikom od raka debelog crijeva [85, 86]. Opisano je da fitoestrogeni povećavaju ekspresiju ER-a u normalnoj sluznici debelog crijeva kod ljudi [129], što bi moglo objasniti zaštitu od ove vrste raka. Međutim, budući da se konzumacija soje obično povezuje sa zdravijim izborom prehrane, ovo smanjenje rizika možda nije u potpunosti posljedica daidzeina i drugih komponenti soje. Zanimljivo, Jiang i sur. [34] otkrili su da se čini da se rizik od raka debelog crijeva smanjuje primjenom izoflavona samo u kontrolnim slučajevima, a ne u kohortnim studijama. 3.4. Daidzein i kardiovaskularne bolesti. U životinjskim modelima, daidzein je uspio smanjiti agregaciju trombocita i proizvodnju dušikovog oksida, što ukazuje na kardioprotektivni učinak [130]. S tim u vezi, objavljeno je da daidzein ometa put ekspresije inducibilne sintaze dušikovog oksida (iNOS), što dovodi do smanjene regulacije ovog enzima (Slika 3) [131]. Prva izvješća o blagotvornim učincima sojinih proizvoda na ljudsko kardiovaskularno zdravlje objavljena su prije više od dva desetljeća, s meta-analizom koja je pokazala da unos sojinih proteina smanjuje razinu ukupnog kolesterola (TC) i kolesterola lipoproteina niske gustoće (LDL-). [93]. Utvrđeno je da izoflavoni poboljšavaju funkciju endotela i ograničavaju progresiju ateroskleroze [92], kao i snižavaju krvni tlak, poboljšavaju profil lipida i smanjuju oksidativni stres i upalu [132]. Daidzein je samo snizio serumske trigliceride (TG) i mokraćnu kiselinu, dok je ostatak lipidnog profila i glukoze ostao nepromijenjen. Zanimljivo je da su sudionici sa specifičnim ER genotipom bili oni koji su imali najviše koristi od ove intervencije [43]. Nadalje, equol je pokazao potencijal kao antiaterogeno sredstvo i mogao bi spriječiti koronarnu bolest srca [45]. Kontroverzni rezultati opisani su u epidemiološkim studijama koje su analizirale učinke izoflavona na koronarnu bolest srca. Šangajska studija o zdravlju žena [87] i japanska kohortna studija [88] izvijestile su o obrnutoj korelaciji između bolesti srca i prehrambenog unosa soje, dok su kineska studija o zdravlju u Singapuru [89] i europska prospektivna studija Into Cancer and Nutrition [90] pokazale nikakva asocijacija. Zhang i sur. [91] opisali su značajnu inverznu korelaciju između koronarnih bolesti srca i equola, ali nisu navedeni nikakvi učinci na izoflavone soje ili njihove metabolite. S druge strane, drugo izvješće sugerira da se korist za zdravlje kardiovaskularnog sustava vidi samo kod proizvođača equola nakon 6 mjeseci dodavanja soje, ali ne i uz upotrebu pročišćenog daidzeina [63]. Konačno, meta-analiza koju su proveli Glišić i sur. [94] analizirali su učinak fitoestrogena na tjelesnu težinu i sastav tijela u žena u postmenopauzi. Primjena fitoestrogena nije dovela do promjena u tim parametrima, iako su sudionici s već postojećim stanjima poput dijabetesa ili hiperlipidemije pretrpjeli povećanje tjelesne težine. Nadalje, daidzein bi se mogao povezati s nepovoljnim učincima na sastav tijela. Miller i sur. [133] sugerirali su da crijevna mikrobiota može utjecati na učestalost pretilosti, budući da su izvijestili da su i žene u peri- i postmenopauzi koje nisu proizvodile O DMA metabolit pokazale veće stope prekomjerne težine i pretilosti. 3.5. Učinci Daidzeina na starenje i kognitivne aktivnosti. Starenje se obično povezuje s padom mišićne mase i snage. Thomson i sur. [95] analizirali su učinke unosa soje na otpornost treninga kod starijih osoba. Zanimljivo je da su izvijestili da oni sudionici koji su uzimali dodatak proteina soje nisu dobili toliko mišićne snage u usporedbi s odraslim osobama s redovitim unosom proteina ili mliječnih proteina. S druge strane, Orsatti i sur. [96] izvijestili su o značajnom povećanju mišićne snage nakon 16 tjedana treninga otpora i suplementacije soje u žena u postmenopauzi. Još jedno obilježje starenja je blagi kognitivni pad u pogledu učenja, pamćenja i percepcije. Učestalost neurodegenerativnih bolesti i demencije također je u velikom porastu među starijom populacijom. Neka su istraživanja predložila terapiju estrogenom kao tretman za poboljšanje pamćenja i prevenciju Alzheimerove bolesti kod žena u postmenopauzi [134]. Isto tako, primjena izoflavona također može poboljšati kognitivne funkcije i pamćenje [97-100]. Međutim, iako je zaštitni učinak protiv Alzheimerove bolesti opisan u miševa [135], nakon

analiza učinaka suplementacije izoflavona u bolesnika s Alzheimerovom bolešću, Gleason et al. [101] zaključili su da nije bilo značajnih koristi. Nedavno su Hernandez i sur. [136] i Schneider et al. [102] testirali su PhytoSERM tijekom 12 tjedana na ženama u perimenopauzi, mješavinu sastavljenu od genisteina, daidzeina i equola. Uz dnevnu dozu od 50 mg, sudionici su izjavili smanjenje simptoma menopauze i bolju kognitivnu funkciju, bez povezanih nuspojava. U tom smislu još uvijek se provode dodatne studije koje povećavaju broj sudionika i analiziraju učinke PhytoSERM-a na kognitivni pad. 3.6. Učinci Daidzeina na funkciju štitnjače. Daidzein i drugi izoflavoni poznati su enzimski inhibitori i, teoretski, mogu ometati funkciju štitnjače jer inhibiraju peroksidazu štitnjače. Međutim, nekoliko je studija mjerilo funkciju štitnjače i nije pronađen poseban utjecaj izoflavona [103, 137]. Sosvorová i sur. [104] potvrdili su da su i genistein i daidzein mete peroksidaze štitnjače detekcijom jodiranih derivata ovih izoflavona u ljudskom urinu, iako nisu opisani nikakvi učinci na razine slobodnih hormona štitnjače. Dakle, nema dokaza da bi konzumacija daidzeina mogla biti štetna za poremećaje štitnjače. 3.7. Daidzein i dijabetes. izoflavoni su također proučavani za liječenje dijabetesa. Zanimljivo je da ovi spojevi imaju sposobnost modulacije crijevne mikrobiote, koja je promijenjena kod dijabetesa, a njihova potencijalna upotreba za prevenciju i liječenje ove bolesti trenutno se analizira [138]. Neke studije sugeriraju da bi daidzein mogao poboljšati metabolizam glukoze i lipida, regulirajući glikemiju i razine TC-a u životinjskim modelima [139, 140] i povećavajući aktivnost prijenosnika GLUT4 putem aktivacije AMPK [141]. Nadalje, otkrivanje equola u urinu povezano je sa smanjenjem incidencije dijabetesa tipa 2 među kineskom populacijom [105]. Međutim, Gobert et al. [106] izvijestili su da izoflavoni nemaju značajan učinak na kontrolu glikemije u bolesnika s dijabetesom tipa 2, a Ye i sur. [107] otkrili su da daidzein nije poboljšao ni inzulinsku osjetljivost ni glikemiju nakon 6 mjeseci liječenja. Unatoč tome, kontrola tjelesne težine može biti od pomoći u liječenju dijabetesa. U tom smislu, izoflavoni su pokazali potencijal smanjenja nakupljanja masti i poboljšanja otpornosti na inzulin kod životinja [2, 142, 143]. Slično tome, izoflavoni bi mogli pomoći kod mršavljenja kod ljudi [2, 108, 144], budući da su ti spojevi pokazali veći lipolitički potencijal [145]. Razne biološke aktivnosti daidzeina prikazane su na slici 3. 3.8. Soja i metaboliti dobiveni iz soje u djece. Fotografije estrogena teoretski mogu ometati ER signalizaciju u mozgu djece u razvoju ili uzrokovati crijevnu disbiozu, iako su ti rezultati kontroverzni [146]. Formule na bazi soje često se koriste za dojenčad pod određenim okolnostima, kao što su alergija i intolerancija na mlijeko, intolerancija na laktozu ili galaktozemija. Vandenplas i sur. [147] procijenili su sigurnost ovih formula i otkrili da, iako su razine genisteina i daidzeina bile više u dojenčadi hranjene adaptiranim mlijekom, nisu pronađeni štetni učinci u pogledu antropometrijskog rasta, imuniteta, kognicije ili endokrinih funkcija.

Zaključci i buduće perspektive

Kao što je prije spomenuto, daidzein ima snažno antioksidativno i estrogensko djelovanje, što je dovelo do velikog interesa za razvoj funkcionalne hrane koja sadrži ovaj spoj. Kod odraslih se daidzein i drugi fitoestrogeni dobro podnose i imaju nisku razinu toksičnosti, dok kod dojenčadi postoje izvješća o njihovom štetnom djelovanju. Posljednjih godina bilježi se porast potrošnje proizvoda od soje. Za bolje razumijevanje svojstava ovakvih proizvoda od soje bilo bi potrebno navesti, osim količine, i vrstu izoflavona koje ti proizvodi sadrže. Tehnologije prerade hrane mogle bi utjecati i na zadržavanje i distribuciju različitih izomera izoflavona prisutnih u sojinim proizvodima. I transformacija i/ili gubitak nekih izoflavona, posebice genisteina i daidzeina, mogu utjecati na nutricijska svojstva ovih proizvoda od soje. Iako su neke dobrobiti izoflavona kao što je daidzein dokazane, nuspojave (na primjer potencijalni problemi s plodnošću kod muškaraca) dugotrajne visoke konzumacije ovih proizvoda od soje moraju se dublje proučiti. Zapravo, podaci kliničkih ispitivanja su proturječni, pokazujući i negativne i pozitivne učinke daidzeina na ljudsko zdravlje. Zato je ispravna standardizacija i dokumentacija ovih kliničkih ispitivanja ključna za napredak u proučavanju blagotvornih učinaka daidzeina na ljudsko zdravlje. Unatoč tome što je u kliničkim ispitivanjima moguće kontrolirati sve neovisne varijable, sposobnost svakog pojedinca da metabolizira daidzein usko ovisi o sastavu mikrobiote pojedinca, sposobnosti te mikrobiote da asimilira primijenjenu dozu i različitoj bioraspoloživosti daidzeina koja bi mogla utjecati na heterogenost podataka. U budućnosti bi korištenje tehnika genetskog probira moglo predstavljati veliki napredak u personaliziranoj medicini. Jedna od upotreba takvih tehnika mogla bi biti procjena genetske predispozicije pojedinca za metaboliziranje daidzeina, što bi u početku moglo pomoći u odabiru usporedivih skupina za klinička ispitivanja, a zatim filtrirati moguće primatelje liječenja daidzeinom, ovisno o sposobnosti pojedinca da metaboliziraju ovaj fitoestrogen. Štoviše, konzumaciju proizvoda bogatih sojom trebaju nadzirati liječnici, posebno u slučajevima bolesti za koje je poznato da daidzein ima ključnu ulogu, kao što je rak dojke [148].

Reference
[1] D. Prakash i C. Gupta, "Fitofarmaceutska primjena nutraceutike i funkcionalne hrane," u Recent Advances in Drug Delivery Technology, IGI Global, Hershey, PA, SAD, 2017.
[2] K. Zaheer i AM Humayoun, "Ažurirani pregled prehrambenih izoflavona: prehrana, obrada, bioraspoloživost i utjecaj na ljudsko zdravlje," Critical Reviews in Food Science and Nutrition, sv. 57, br. 6, str. 1280-1293, 2017.
[3] A. Cassidy, "Potencijalni rizici i dobrobiti prehrane bogate fitoestrogenima", Međunarodni časopis za istraživanje vitamina i prehrane, sv. 73, br. 2, str. 120–126, 2003.
[4] SA Bingham, C. Atkinson, J. Liggins, L. Black i A. Coward, "Phyto-estrogeni: gdje smo sada?", British Journal of Nutrition, sv. 79, br. 5, str. 393–406, 1998.
[5] K. Dwiecki, G. Neubert, P. Polewski i K. Polewski, "Antioksidacijska aktivnost daidzeina, prirodnog antioksidansa, i njegova spektroskopska svojstva u organskim otapalima i liposomima fosfatidilkolina," Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology , sv. 96, br. 3, str. 242-248, 2009.
[6] Centar za istraživanje raka dojke i okoliša, Phytoestrogen daidzein, BCERC COTC Fact Sheet, 2007.
[7] N. Sathyamoorthy i TT Wang, "Različiti učinci prehrambenih fitoestrogena daidzeina i equola na MCF-7 stanice raka dojke kod ljudi", European Journal of Cancer, sv. 33, br. 14, str. 2384–2389, 1997.
[8] M. Adjakly, M. Ngollo, JP Boiteux, YJ Bignon, L. Guy i D. Bernard-Gallon, "Genistein i daidzein: različiti molekularni učinci na rak prostate", Anticancer Research, sv. 33, br. 1, str. 39–44, 2013.
[9] DC Vitale, C. Piazza, B. Melilli, F. Drago i S. Salomone, "Izoflflavoni: estrogena aktivnost, biološki učinak i bioraspoloživost", European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, sv. 38, br. 1, str. 15–25, 2013.
[10] M. Masilamani, J. Wei i HA Sampson, "Regulacija imunološkog odgovora sojinim izoflavonima," Imunološka istraživanja, sv. 54, br. 1-3, str. 95–110, 2012.
[11] FH Lo, NK Mak i KN Leung, "Studije o antitumorskim aktivnostima sojinog izoflavona daidzeina na stanicama mišjeg neuroblastoma," Biomedicine & Pharmacotherapy, sv. 61, br. 9, str. 591–595, 2007.
[12] B. Klejdus, R. Mikelová, J. Petrlová et al., "Procjena distribucije izoflavonskog aglikona i glikozida u biljkama soje i zrnu soje brzom kolonskom tekućinskom kromatografijom visoke učinkovitosti spojenom s detektorom s nizom dioda," Journal of Agricultural and Food Chemistry, god. 53, br. 15, str. 5848-5852, 2005.
[13] PA Murphy, T. Song, G. Buseman i dr., "Izoflflavoni u maloprodajnoj i institucionalnoj sojinoj hrani," Journal of Agricultural and Food Chemistry, sv. 47, br. 7, str. 2697-2704, 1999.
[14] X. Xu, HJ Wang, PA Murphy, L. Cook i S. Hendrich, "Daidzein je bioraspoloživiji izoflavon sojinog mlijeka nego genistein kod odraslih žena," The Journal of Nutrition, sv. 124, br. 6, str. 825–832, 1994. [15] KD Setchell, NM Brown, P. Desai, et al., "Bioraspoloživost čistih izoflavona kod zdravih ljudi i analiza komercijalnih dodataka sojinih izoflavona," The Journal of Nutrition, sv. . 131, br. 4, str. 1362s–1375s, 2001.