Utjecaj kvercetina na rak gušterače: pregled njegovih terapijskih učinaka

Za više informacija obratite se na emailtina.xiang@wecistanche.com
Rak gušterače(PC) je smrtonosni maligni rak, a stope smrtnosti od njega rastu u cijelom svijetu. Dijagnoza ovog raka je komplicirana jer često ne pokazuje simptome, a većina pacijenata ima tumor koji se ne može izliječiti i 5--godišnja stopa preživljavanja nakon dijagnoze. Što se tiče liječenja, također se javljaju mnoge zabrinutosti, jer se većina tumora nalazi u uznapredovalim stadijima. Trenutno se hrana bogata antikancerogenim spojevima koristi za kontrolu PC-a. Među takvim bioaktivnim molekulama, flavonoidni spojevi pokazali su izvrsna antikancerogena svojstva, kao npr.kvercetin, koji se koristio kao pomoćni ili alternativni lijek liječenju PC-om inhibitornim ili stimulativnim biološkim mehanizmima uključujući autofagiju, apoptozu, smanjenje ili inhibiciju rasta stanica, EMT, oksidativni stres i povećanje osjetljivosti na kemoterapijske agense. Priznanje da ovaj prirodni proizvod ima blagotvorne učinke na liječenje raka potaknulo je zanimanje istraživača za opsežnija istraživanja korištenja biljnih lijekova u svrhe protiv raka. Osim toga, zbog skupe cijene i visoke stope nuspojava lijekova protiv raka, pokušalo se koristiti kvercetin, ali i drugeflavonoidiza prevenciju i liječenje PC-a. Na temelju povezanih studija, utvrđeno je dakvercetinspoj ima značajne učinke na kancerogene stanične linije, kao i na životinjske modele. Stoga se može koristiti kao dopunski lijek za liječenje raznih vrsta raka, posebicerak gušterače. Ovaj pregled ima za cilj raspravu o terapeutskim učincimakvercetinciljanjem molekularnog signalnog puta i identificiranjem značajki protiv rasta, proliferacije stanica, antioksidativnog stresa, EMT-a, indukcije apoptoze i autofagije.

1. Uvod

Rak gušterače(PC) je sve češći rak gastrointestinalnog trakta (GIT), sa stopama preživljenja manjim od 5 posto 5 godina nakon dijagnoze, a oko 50 posto svih pacijenata umire tijekom 6 mjeseci od dijagnoze. Prema procjenama u Sjedinjenim Američkim Državama PC će postati drugi najčešći uzrok smrti od raka u sljedećih dvadeset do trideset godina. Međutim, prognoza pacijenata s lokaliziranim i respektabilnim tumorima ostaje loša sa samo 20 posto preživljenja nakon operacije [1]. Osim toga, u skladu s procjenama GLOBOCAN-a iz 2018., PC koji čini približno 459000 novih slučajeva i 432000 smrti sedmi je vodeći uzrok smrti od raka u svijetu [2]. U Europi se pretpostavlja da će PC brzo premašiti rak dojke kao treći uzrok smrti od raka nakon kolorektalnog karcinoma i raka pluća [3].

PC je karakteriziran kao tumor egzokrinog pankreasa i duktalni adenokarcinom; međutim, manja podskupina pacijenata također predstavlja neuroendokrine tumore. Doista, intraepitelna neoplazija gušterače ili lezije prekursora operativni su čimbenici u stjecanju genetskih pomaka koji pokreću uočljiv duktalni adenokarcinom gušterače (PDA) [4]. Nažalost, PC simptomi ne počinju sve do uznapredovalog stadija raka i obično su nejasni, uključujući mučninu, povraćanje, jaku bol u trbuhu i gubitak težine. Osim toga, prethodne studije su otkrile da su dijabetes tipa 2, obiteljska anamneza, pretilost i uporaba duhana glavni čimbenici rizika za PC [1-5]. Stoga su studije usmjerene na prevenciju PC-a. Širok raspon nedavnih studija istraživao je antikancerogena svojstva fitokemikalija i ukazao na to da polifenoli,flavonoidi, a flavoni se mogu koristiti protiv različitih vrsta raka [6]. Flavonoidi su sekundarni metaboliti biljaka s farmakološkim djelovanjem (Tablica 1). Stoga su voće i povrće, poput kakaa i kave, dragocjeni izvoriflavonoidi[7, 8]. Na temelju kemijske strukture, stupnja oksidacije i nezasićenosti veznog lanca, flavonoidi se kategoriziraju u 6 glavnih klasa: izoflavonoidi, flavoni, flavanoli, flavanoni, flavonoli i antocijanidi [9].kvercetini kemferol neki su od najčešće pronađenih flavonola [10]. Kvercetin (C15H10O7) naziva IUPAC (Međunarodna unija čiste i primijenjene kemije) na sljedeći način: 3,3,4,5,7- pentahidroksiflflavon i 2-(3,4-dihidroksifenil) -3,5,7-trihidroksikromen-4-one [11]. Dokumentirano je dakvercetinnudi antifungalno, antioksidativno, citotoksično, hepatoprotektivno i antikancerogeno djelovanje [12]. Točnije, i kvercetin i njegovi derivati ​​mogu spriječiti bolesti povezane s rakom reguliranjem staničnih signalnih putova. Međutim, protuupalna i antioksidacijska svojstva kvercetina glavni su čimbenici njegove aktivnosti kao inhibitora staničnog ciklusa, a učinak kvercetina na poticanje apoptoze ima ključnu ulogu protiv raka [13, 14]. Važno je napomenuti da je kvercetin opća fitokemikalija u redovitom prehrambenom programu ljudi diljem svijeta budući da se može naći u svakodnevnoj hrani, poput čaja, kave, različitog povrća, orašastih plodova i voća [15]. Kvercetin i njegovi derivati ​​imaju biološke inhibitorne učinke na napredovanje staničnog ciklusa raka; stoga se metabolički putovi kvercetina smatraju značajnim čimbenikom u adaptivnoj reakciji biljaka. Brojne nedavne studije usredotočile su se na sadržaj kvercetina u voću i povrću za njegove terapeutske svrhe [16-19]. Osim toga, kao što su spomenuli Harwood et al. [20], komercijalno dostupankvercetinmože se konzumirati oralno u dozi od 1 g dnevno, koja se apsorbira do 60 posto i dovoljno je sigurna. U tom smislu, ovaj pregled ima za cilj raspraviti antikancerogena svojstva kvercetina protiv PC-a, s obzirom na njegovu nisku cijenu u usporedbi sa sintetičkim lijekovima. Osim toga, sažeti su najnoviji trendovi o značajkama kvercetina i njihovim molekularnim mehanizmima u terapiji raka. Stoga su različite istraživačke studije analizirale vjerojatne mehanizme putem kojih kvercetin ispoljava svoje antitumorske učinke protivrak gušteračeStanice. Budući da ne postoji nijedan pregledni članak na ovu temu temeljen na našim pretraživanjima, cilj nam je bio raspraviti o terapeutskim učincima kvercetina protivrak gušteračestanica po prvi put.

2. Rak gušterače(PC)

Trenutačno, s prosječnom stopom preživljavanja od {{0}} godina, procjenjuje se da će PC biti drugi uzrok smrti povezanih s rakom do 2030. u Sjedinjenim Državama [21-23]. Mogućnost razvoja PC-a je oko 1,5 posto u oba spola [23], iako se uglavnom javlja u starijih osoba, između 70 i 80 godina, uglavnom u nelokaliziranim i neizlječivim oblicima [21, 24]. PC često ostaje nemjerljiv dok se ne transformira u metastatski tumor [25]. Iako etiologija PC-a nije u potpunosti razjašnjena, poznato je da nekoliko genetskih i okolišnih čimbenika rizika povećavaju rizik, uključujući pušenje, pretilost, prehranu bogatu životinjskim mastima, cističnu fibrozu i genetske predispozicije [26]. Prema Huangu i sur. [27], najveća učestalost i smrtnost od PC-a su u zemljama s vrlo visokim indeksom ljudskog razvoja ili dobno standardiziranim stopama (ASR) ili u zemljama s višom prevalencijom pijenja alkohola, pušenja, hipertenzije, tjelesne neaktivnosti, pretilosti i visoke kolesterol. Najviše stope incidencije PC-a zabilježene su u zapadnoj Europi (ASR, 8,3), Sjevernoj Americi (ASR, 7,6) i srednjoj i istočnoj Europi (ASR, 7,5). Učestalost PC-a ima omjer muškaraca i žena 1,4:1,0. Detaljnije informacije o incidenciji PC-a i mortalitetu na temelju regije i spola prikazane su u glavnoj referenci [27].

Ranija dijagnoza bila bi od velike pomoći u uspješnom liječenju ove zloćudne bolesti, unatoč slaboj prisutnosti simptoma kod pojedinaca. Što se tiče liječenja, kirurški zahvat, kemoterapija i radioterapija najčešće su terapijske strategije koje se primjenjuju za liječenje PC-a. Zapravo, standardni tijek liječenja je operacija nakon adjuvantne terapije; međutim, u konačnici dolazi do recidiva 70-80 posto reseciranih tumora. Pacijenti koji ispunjavaju uvjete za kiruršku resekciju čine tek gotovo 10-15 posto svih pacijenata s uznapredovalim PC-om. Budući da se većini pacijenata dijagnoza dijagnosticira u kasnijim stadijima, kemoterapija ostaje jedina opcija liječenja PC-a. 5-Fluorouracil (5-FU) i gemcitabin (GMC), sami ili u kombinaciji sa zračenjem, standardni su režim kemoterapije za liječenje PC-a, iako je stopa odgovora obično ispod 31 posto. GMC ima neke prednosti u odnosu na 5-FU, kao što je sposobnost ublažavanja većine simptoma bolesti i ima skromnu prednost u preživljavanju; međutim, nije mogao produžiti prosječnu stopu preživljenja mnogo više od 6 mjeseci, kao drugi kemoterapeutici [28, 29]. Stoga, s ograničenim uspjehom trenutnih standardnih terapija, hitno je potrebna potraga za novim i učinkovitim strategijama i sredstvima liječenja.

3. Prirodne fitokemikalije za antikancerogene svrhe

Razne opservacijske i prospektivne studije otkrile su neizravnu povezanost između konzumacije voća i povrća s pojavom nekih vrsta raka i velikim potencijalom prirodnih spojeva da promijene prirodnu povijest kancerogeneze [30-32]. Biljke s nekim bioaktivnim nehranjivim spojevima izoliranim, karakteriziranim i identificiranim kao fitokemikalije sve se više traže zbog njihove sposobnosti liječenja različitih bolesti, osobito raka [33-41]. Čini se da prirodni proizvodi još uvijek pružaju najbolje mogućnosti za pronalaženje učinkovitih novih komponenti u liječenju ljudskih bolesti [42]. Osim toga, razvoj znanstvenih tehnologija kao što su rudarenje genoma, genetski inženjering i korištenje nanočestica kao nosača [43] poboljšavaju otkrivanje novih lijekova u terapiji raka [44]. Riječ 'fitokemikalije' odnosi se na biljne (phyto na grčkom) kemikalije. Mnoge od ovih fitokemikalija mogle bi regulirati širok raspon staničnih signalnih putova koji su uključeni u oksidativni stres, rast, proliferaciju, diferencijaciju i smrt [37, 45-48]. Na primjer, pokazuju antioksidativna svojstva utječući na put Nrf2-Keap1, nakon čega se Nrf2 translocira u jezgru, veže se za ARE (elemente antioksidativnog odgovora) ili EpRE (elemente odgovora elektrofila) i povećava ekspresiju ATP-a ovisne pumpe za efluks lijeka, detoksikacijske enzime i endogene antioksidanse [49]. Ovi događaji na kraju dovode do zaštite stanica od ROS (reaktivne vrste kisika) [50, 51]. Fitokemikalije također mogu suzbiti progresiju tumora i inducirati apoptozu u preneoplastičnim ili neoplastičnim stanicama utječući na stanični ciklus, JAK-STAT, NF-κB i signalne putove citokroma C [52, 53]. Jedna od fitokemikalija je garcinol, poliizoprenilirani benzofenon koji može inhibirati put STAT-3 potiskivanjem uzvodnih kinaza (c-Src, JAK1 i JAK2) u HNSCC stanicama. Garcinol također inhibira aktivaciju NF-κB supresijom aktivacije TGF-a i inhibitora IκB kinaze (IKK) u HNSCC stanicama [54]. Osim toga, Li et al. pokazalo je da garcinol sprječava rast humanih HNSCC ksenograftnih tumora u muških atimičnih nu/nu miševa [54]. Može se zaključiti da garcinol ima potencijalne antitumorske učinke kod karcinoma glave i vrata kroz supresiju višestrukih proupalnih kaskada. Aktivatorski protein 1 (AP-1) kao ključni faktor transkripcije u kontroli nekoliko staničnih procesa uključen je u upalne poremećaje i rak. Nekoliko prirodnih spojeva kao što su kemferid, resveratrol, apigenin, izorhamnetin, citrifolinozid A, viskolin, kurkumin ikvercetinmože modulirati AP{0}}povezane signalne putove za prevenciju i intervenciju raka [55].

Među mnoštvom biološki aktivnih fitokemikalija s antikancerogenim potencijalom, one su kemijski kategorizirane u fenole, karotenoide, fitosterole, organosumporne spojeve i spojeve koji sadrže dušik [56, 57]. Fenolne spojeve strukturno karakterizira jedan (fenolne kiseline) ili više (polifenoli) aromatskih prstenova s ​​jednom ili više hidroksilnih (OH) skupina [58]. Fenolni spojevi mogu se podijeliti na flavonoide i neflavonoide [59]. Flavonoidi, uključujući glikozide, aglikon i metilirane derivate, čine polovicu fenolnih spojeva [60]; flavonoidi su podskupine u flavone, flavanone, flavanonole, flavanole, flavonole, izoflavone, kalkone i antocijanidine [61, 62]. Neflavonoidi također imaju nekoliko podskupina koje uključuju stilbene, fenolne kiseline, lignane, kumarine i tanine [63] (Slika 1).

4. Flavonoidi i antikancerogeni učinci: ključni fokus na kvercetin

Pripadajući klasi polifenolnih flavonoidnih spojeva i podklasi flavonola, kvercetin je sveprisutan u svakodnevnoj hrani, uključujući razne biljke, povrće, orašaste plodove, sjemenke, voće, čaj i crno vino [64, 65]. Međutim, voće i biljke se proučavaju kao obećavajući izvori kvercetina [17, 66-68]. Kverce-kositar sadrži karakterističnu strukturu flavonoida (kostur C6-C3-C6) u kojoj su dva benzenska prstena povezana 3-ugljikovim heterocikličkim pironom [69, 7{{3{{ 31}}}}]. Kvercetin ima dva antioksidativna farmakofora u ovoj strukturi, koji mu omogućuju da djeluje kao sredstvo za hvatanje slobodnih radikala i spajanje s ionima prijelaznih metala [69]. Idealan raspored katehola i OH skupine na C3, položaju u strukturi kvercetina, također doprinosi njegovoj sposobnosti hvatanja slobodnih radikala [69, 71]. Zamjena njegovih različitih OH skupina daje kvercetinu različite biokemijske i farmakološke funkcije [72]. Procjenjuje se da bi prosječni dnevni unos kvercetina mogao biti oko 25 mg [20]. Bioraspoloživost kvercetina ovisi o njegovom metaboličkom obliku u hrani [73]. Kvercetin se može naći u slobodnom ili aglikonskom stanju i konjugiranim oblicima, u kojima stupa u interakciju s nekoliko molekula, uključujući lipide, ugljikohidrate, alkohole i sulfatne skupine kako bi se formirali njegovi derivati, uključujući prenilirani kvercetin, kvercetin etere, kvercetin glikozid i kvercetin sulfat [ 72]. U biljkama, oblik kvercetina je kvercetin gluko strana (konjugati kvercetin-glukoza). Kvercetin glukozidi podliježu hidrolizi u obliku kvercetin aglikona nakon apsorpcije u apikalnoj membrani enterocita. Zatim enterocitne transferaze metaboliziraju kvercetin aglikon u glukuronidirane, sulfonilirane i metilirane oblike [73]. Ovi metaboliti kvercetina kada se transportiraju u jetru podliježu drugim procesima konjugacije kako bi se proizveo Que-3- glukuronid i kvercetin-3′-sulfat [73-75]. Vršna koncentracija kvercetina u plazmi varira od 3,5 do 5,0 μM nakon što se apsorbira u obliku glukozida. Međutim, njegova vršna koncentracija u plazmi manja je od 0,33 μM kada se apsorbira u nekonjugiranom obliku, što pokazuje manje učinkovitu apsorpciju [76].

Kvercetin ima brojne dobrobiti za ljudsko zdravlje, uključujući antikancerogeno, antioksidativno, antidijabetičko, antiulkusno, protuupalno, antivirusno, antialergijsko, antihipertenzivno i antiinfekcijsko djelovanje, kardioprotektivno, gastroprotektivno i imunomodulatorno djelovanje [69, 77]. Sa specifičnim utjecajem na tumorske stanice i bez ikakvog utjecaja na normalne i netransformirane, kvercetin je fascinirao mnoge istraživače da istraže njegov potencijal kao pomoćnog sredstva za suzbijanje oksidativnog stresa, proliferacije i metastaza [78]. Nekoliko je studija pokazalo inhibicijski učinak kvercetina na rak gušterače, debelog crijeva, prostate, pluća, jajnika, nazofarinksa, dojke i bubrega [79-85]. Brojne nedavne kliničke studije pomno su ispitale učinak kvercetina na PC. S tim u vezi, Liu et al. [86] su istraživali antikancerogene učinke i mehanička djelovanja kvercetina u stanicama raka otpornim na GMC. U ovom istraživanju proučavane su stanične linije BxPC-3, PANC-1 i HepG2, i Huh-7. Testovi proliferacije pokazali su da kvercetin ima citotoksične učinke na stanične linije otporne na GMC uključujući HepG2 i PANC-1, a protočna citometrijska analiza specificirala je značajan proapoptotski učinak na te stanične linije. Liječenje GMC-om, zajedno s kvercetinom, uzrokovalo je povećane antikancerogene učinke u usporedbi s samim GMC-om, a kvercetin je doveo do zaustavljanja S faze u rezistentnim staničnim linijama. Hoca i dr. [5] istraživali su učinak kvercetina i resveratrola na epitelno-mezenhimalnu tranziciju (EMT) CD133 plus i CD133−rak gušteračeStanice. CD133 plus stanice dobivene su iz PANC-1 stanica MiniMACS sustavom. Stanice CD133 plus i CD133- PANC-1 tretirane su različitim koncentracijama resveratrola i kvercetina. Imunocitokemijski testovi koji koriste antitijela kao što su TNF-, ACTA-2, N-kadherin, IL-1 i vimentin primijenjeni su za procjenu antikancerogenih i antimetastatskih svojstava resveratrola i kvercetina. Rezultati su otkrili da je intenzitet imunološkog bojenja stanica CD133 plus bio jači nego kod stanica CD133-. Imunoreaktivnosti ACTA-2, N-kadherina i IL-1 značajno su smanjene, dok su imunoreaktivnosti vimentina i TNF-a porasle u CD133 plus stanicama tretiranim kvercetinom. Osim toga, kvercetin je bio učinkovitiji od resveratrola u inhibiciji metastaza. Guo i sur. [87] proučavali su terapeutski potencijal kvercetina u ciljanju signala zvučnog ježa (SHH) PDA. Učinci kvercetina na apoptozu, migraciju i invazijurak gušteračestanice (PCC) procijenjene su u modelima PDA ksenografta miša. Prema rezultatima, kvercetin je inhibirao proliferaciju PCC-a smanjivanjem ekspresije c-Myc i potisnuo EMT smanjenjem razine TGF- 1, što je inhibiralo migraciju i invaziju PCC-a. Liječenje kvercetinom smanjilo je rast PDA i metastaze u modelima golih miševa smanjenjem aktivnosti SHH. Dodatno, SHH je aktivirao signaliziranje TGF- 1/Smad2/3 i stimulirao EMT inducirajući ekspresiju Snail1 i Zeb2 koja je potaknula djelomično poništavanje inhibicije migracije i invazije PCC-a posredovane kvercetinom.

4.1. Molekularni mehanizmi koji leže u podlozi učinaka posredovanih kvercetinom kod raka

4.1.1. Učinak na indukciju autofagije i apoptoze. Prema Pangu i sur. [88], kvercetin može utjecati na CD36 i smanjiti stopu smrtnosti PC-a olakšavajući unos masnih kiselina, poboljšavajući staničnu adheziju, stimulirajući imunološki odgovor i regulirajući trombospondin-1. Nadalje, prethodni trendovi pokazuju da kvercetin ima pro-apoptotičku aktivnost u suzbijanju Bcl-2 proteina i u regulaciji gena p53; međutim, inhibicija Bcl-2 transkripcije mogla bi spriječiti razvoj tumora [12]. U ilustrativnoj studiji, Serri et al. [89], istraživali su učinak GMC-a s biorazgradivim nanočesticama (NP) napunjenim unutar kvercetina na PC stanične linije. Proizvedeni NP-ovi ukrašeni hijaluronskom kiselinom (HA) i napunjeni kvercetinom i GMC-om pokazali su razvijenu citotoksičnost na PANC-1 i Mia-PaCa-2 stanične linije u usporedbi s golim lijekovima i NPS-om neukrašenim HA na površina. Rezultati su pokazali da NPS koji izlaže HA može pojačati protuupalnu aktivnost Que, što je dovelo do smanjenja razine ekspresije interleukina (IL) u staničnim linijama i preliminarno povećane s lipopolisaharidima (LPS). U drugom istraživanju, Lan i sur. [90] pokazali su da kvercetin ubrzava staničnu smrt i kemosenzitivnost ljudskih PC stanica. Rezultati su pokazali da utišavanje receptora za napredne krajnje produkte glikacije (RAGE) RAGE-specifičnom siRNA pojačava autofagiju i apoptozu potiskivanjem osi PI3K/AKT/mTOR u MIA Paca-2 i stanicama otpornim na GMC (MIA Paca -2 GMCR stanice). Štoviše, kvercetin je smanjio ekspresiju RAGE i olakšao apoptozu, autofagiju i kemosenzitivnost na GMC u MIA Paca-2 GMCR stanicama, što sugerira da je dodatna citotoksičnost postignuta dodatkom kvercetina u liječenju GMC-om. Yu i sur. [91] pokazalo je da je kvercetin pokrenuo inhibitorne aktivnosti protiv PATU-8988 i PANC-1 stanica i smanjio otpuštanje matrične metaloproteinaze (MMP). U ovoj studiji koristili su STAT-3 i IL-6 aktivaciju kako bi ispitali učinke liječenja kvercetinom na malignost stanica. Izlučivanje MMP-a i epitelno-mezenhimalni prijelaz (EMT) stimulirali su STAT-3 signalni put, dok je kvercetin preokrenuo IL-6-inducirani EMT i invaziju. Kao glavni nalazi, ova je studija pokazala da je kvercetin učinkovito sredstvo u liječenju PC-a jer blokira STAT-3 signalni put, što dovodi do supresije EMT-a i metastaza. Osim toga, Nwaeburu et al. [92] istraživali su učinak kvercetina na ekspresiju miRNA u PC stanicama i zaključili da liječenje kvercetinom inducira ekspresiju miR- 200b-3p u AsPC1 staničnim linijama, što ima ključnu ulogu u nepravilnim dioba PDA stanica regulacijom notch signalizacije (Slika 2).

4.1.2. Učinak na proliferaciju i rast stanica. Inhibicija proliferacije PC stanica mogla bi značiti poseban mehanizam antikancerogenih učinaka kvercetina (Tablica 2). Na taj način, Pham et al. [93] proučavali su učinak kvercetina na neregulirane epigenetske čitače, uključujući proteine ​​bromodomene i ekstra terminalne domene (BET), in vitro i modele ksenografta PC-a. Prema rezultatima, nakon tretmana BET inhibitorima i kvercetinom smanjena je proliferacija i sposobnost formiranja kuglica stanica raka, te potaknuta apoptoza. Osim toga, kvercetin je smanjio nuklearni protein hnRNPA1 koji kontrolira translaciju mRNA i izvoz antiapoptotskih proteina, in vivo, i povećao je učinke BET inhibitora na suzbijanje proliferacije stanica i rasta tumora. U drugoj studiji, Nwaeburu et al. [94] istraživali su utjecaj kvercetina na proliferaciju PC stanica aktivacijom Notch-inhibitora Numbl kao let-7c ciljnog gena. In vivo ksenotransplantacija PDA stanica i nakon IV injekcije let-7c izazvale su značajno smanjenje tumorske mase u modelu oplođenog kokošjeg jajašca. Imunohistokemijska analiza pokazala je da je let-7c unaprijed regulirao Numbl i rezervirane markere Notch i progresiju. Nalazi pokazuju da let-7c izazvan Que-om smanjuje diobu stanica raka i rast tumora.

4.1.3. Učinak kod oksidativnog stresa. Redoks homeostaza je vrlo važna za funkcioniranje stanica i ROS imaju ključnu ulogu u staničnoj signalizaciji. Međutim, poremećaj u antioksidativnom sustavu može dovesti do prekomjernih intracelularnih razina ROS-a, kao što su hidroksi slobodni radikali i H2O2 [95]. Prekomjerne unutarstanične razine ROS rezultiraju oksidativnim oštećenjima mnogih bioloških makromolekula koje uključuju lipide, proteine ​​i genetski materijal, što dovodi do patoloških stanja, poput raka, upale, ateroskleroze, angiogeneze, kao i starenja [96-100]. Stoga je pomoć stanicama u održavanju redoks homeostaze od velike vrijednosti, što se može osigurati konzumiranjem prirodnih hranjivih sastojaka, poput Que.

S brojnim OH skupinama i konjugiranim π orbitalama koje mu omogućuju da donira vodik ili elektrone, i tako čisti superoksidni anion (•O2−) i H2O2. Kvercetin se smatra izvanrednim antioksidansom koji hvata slobodne radikale [101]. Kverce-kositar može generirati polukinonski radikal i H2O2 reakcijom s •O2−, dok također smanjuje razine H2O2 u prisutnosti peroksidaza i čuva stanice od oštećenja H2O2 [64]. Semi-kinon je jedan od potencijalno štetnih reaktivnih oksidacijskih proizvoda i poduzima drugu oksidacijsku reakciju s Que, proizvodeći dodatni kinon (Que-Quinone; QQ) [64]. QQ se smatra krivcem za peroksidaciju lipida, kao i oštećenja proteina i DNK s većim afinitetom za reakciju s lipidima, proteinima i DNK [64, 102]. QQ s visokom reaktivnošću prema tiolima može arilirati proteinske tiole, oštećujući nekoliko vitalnih enzima; međutim, stvara relativno stabilne adukte oksidirane glutationom (GSH), uključujući 8-glutationil-kvercetin (8-GSQ), 6-glutationil-kvercetin (6-GSQ) i 2 ′-glutationil-quercetin (2′-GSQ) kada postoji smanjeni GSH [103, 104]; ova reakcija je reverzibilna i adukti glutation-kvercetina mogu se stalno razdvajati na QQ i GSH [105]. Posljedično, visoke koncentracije GSH unutar stanica, oksidirani kvercetin stvara GSQ reakcijom s GSH, neutralizirajući toksičnost QQ. Ipak, oksidirani kvercetin reagira s proteinskim tiolima dok niže koncentracije GSH postoje unutar stanica, što pokazuje prooksidativni učinak kvercetina [105, 106]. Stoga koncentracija GSH unutar stanica određuje može li antioksidativni učinak kvercetina prevladati nad njegovim prooksidativnim učinkom. Doista, visoke razine GSH ograničavaju citotoksičnost kvercetina i dopuštaju mu da pokaže svoje antioksidativno djelovanje, ali ne i prooksidativno djelovanje [107]. Osim toga, pokazano je da kvercetin inducira sintezu GSH [108, 109]. Štoviše, kvercetin također ispoljava antioksidativno djelovanje aktiviranjem nuklearnog faktora eritroid 2-srodnog faktora 2 (Nrf2), kao i njegovih nizvodnih ciljeva, koji su vitalni za održavanje stanične redoks hemostaze [110, 111].

4.1.4. Učinak u prijelazu epitela u mezenhim (EMT). Fiziološki proces, prijelaz epitela u mezenhim (EMT), ima ključnu ulogu u embrionalnom razvoju sisavaca i ravnoteži stanica i tkiva; međutim, također ima važnu ulogu u tumorogenezi i progresiji tumora [112]. Tijekom EMT-a, epitelne stanice prolaze kroz neke promjene uključujući gubitak stanične polarnosti, onemogućavanje spojeva između stanica i adhezivnih veza te dobivanje sposobnosti prodiranja i migracije [113, 114]. EMT se može pratiti proteinskim markerima, uključujući E- i N-kadherin, Snail i Vimentin [114, 115]. Nadalje, MMP-ovi blisko povezani s EMT-om nedavno su uvedeni kao markeri EMT-a i kao predisponirajući čimbenik za njega, osiguravajući odgovarajuće uvjete za infiltraciju tumora i metastaze razgradnjom izvanstaničnog matriksa (ECM) i bazalne membrane (BM) u blizini vanjske strane tumora [116]. , 117]. Utjecaj kvercetina na EMT u PC stanicama istraživalo je nekoliko studija. U jednoj je studiji pokazano da liječenje kvercetinom može smanjiti izlučivanje EMT-a i MMP-a u PATU-8688 PC staničnoj liniji [91]. Kvercetin je smanjio razinu ekspresije mRNA i proteina N-kadherina, Sluga, Vimentina Zeb1, Twista i Snaila, što ukazuje na potencijal kvercetina da preokrene EMT proces; međutim, povećao je ekspresiju E-kadherina [91]. Kvercetin je također inhibirao ekspresiju proteina MMP2 i MMP7 [91]. Osim toga, naznačeno je da je kvercetin izvršio svoje inhibitorne učinke na EMT, invaziju i metastaze u PC stanicama suzbijanjem STAT-3 signalnog puta [91]. Druga je studija pokazala da kvercetin potiskuje EMT potiskivanjem SHH i TGF-/Smad signalnih putova, uključenih u promicanje EMT-a indukcijom ekspresije Zeb2 i Snail1 [87]. Kvercetin je smanjio ekspresiju gena Vim (kodira vimentin) i Acta2 (kodira -SMA), te pojačao ekspresiju gena Cdh1 (kodira E-kadherin) u stanicama PANC-1 i Patu8988; nakon tretmana kvercetinom smanjene su razine proteina kolagena tipa I, N-kadherina, -SMA i vimentina; međutim, razina proteina E-kadherina je povećana u stanicama [87]. Quercetin je smanjio ekspresiju TGF- 1 i ekspresiju EMT-TF-ova (transkripcijski faktori koji induciraju EMT) Snail1 i Zeb2 [87]. EMT-TF-ovi (Snail1 i Zeb2) ključni su nizvodni cilj TGF- 1/Smad2/3 signalnog puta koji potiskuje ekspresiju E kadherina [118, 119]. Nadalje, nuklearna translokacija i fosforilacija Smad2 i Smad3 također su potisnute kvercetinom [87]. Zabilježeno je da nakon aktivacije pomoću TGF- 1 i formiranja heteromernih kompleksa sa Smad4, Smad2 i Smad3 translociraju u jezgru i induciraju ekspresiju EMT-TFs [120]. Također je naznačeno da kvercetin može inhibirati EMT u PC matičnim stanicama potiskivanjem ekspresije N-kadherina [5]. Kvercetin je smanjio ekspresiju Twist2, proteina uključenog u EMT, u PC matičnim stanicama [121], što ukazuje na inhibiciju EMT-a kvercetinom [122].

4.1.5. Učinak na kemo-osjetljivost. Zbog poboljšane učinkovitosti u kombinaciji s drugim prehrambenim agensima, kvercetin je ispitivan kao obećavajući adjuvans za povećanje učinkovitosti brojnih kemoterapeutika [122, 123]. Lan, Chen, Kuo, Lu i Yen [90] pokazali su da kvercetin može smanjiti vitalnost stanica, pospješiti autofagiju i povećati apoptozu potiskivanjem receptora za napredne krajnje proizvode glikacije (RAGE) u PC stanicama otpornim na GMC, s većim učinkom jednom u pratnji GMC-a. Rezultati su otkrili da utišavanje RAGE-a potiče citotoksičnost izazvanu GMC-om u MIA Paca-2 i MIA Paca-2 GEMR stanicama preko PI3K/AKT/mTOR osi [90]. Kao utišavanje RAGE-a, kvercetin je smanjio ekspresiju RAGE-a, što je dovelo do zaustavljanja staničnog ciklusa, apoptoze, autofagije i pospješio učinkovitost GEM-a u MIA Paca-2 GEMR stanicama [90], predlažući kvercetin kao pojačivač učinkovitosti kemoterapije lijekova protiv PC-a. U drugoj studiji, kvercetin je potaknuo apoptozu izazvanu ligandom koji inducira apoptozu (TRAIL) povezanu s čimbenikom tumorske nekroze u PC stanicama otpornim na TRAIL [124] i smanjio staničnu ekspresiju inhibitornog proteina sličnog FLICE-u (cFLIP), dok je aktivirao c-Jun N -terminalna kinaza (JNK), što dovodi do proteasomalne degradacije cFLIP-a i na kraju čini PC stanice osjetljivijima na apoptozu izazvanu TRAIL-om [124]. Također je objavljeno da je kvercetin smanjio održivost PC staničnih linija uključujući PANC-1, MiaPaCa- 2 i BxPC-3 [125, 126]. Jednom u kombinaciji s drugim kemoterapeuticima, kao što su GMC ili 5-FU, kvercetin bi mogao utjecati na učinkovitost kemoterapije ovisno o primijenjenim staničnim linijama, bilo da suzbija proliferaciju stanica raka ili ne utječe na njih [125, 126]. Borska i sur. [127] ukazali su da je kvercetin inducirao apoptozu i potisnuo staničnu proliferaciju u EPP85-181P i rezistentnim EPP85-181RDB PC staničnim linijama koje su osjetljive na daunorubicin. Kvercetin je imao sinergističke učinke s daunorubicinom u osjetljivim i rezistentnim stanicama [127]. Također su pokazali da liječenje kvercetinom može smanjiti ekspresiju P-glikoproteina [128].

5. Zaključak

Konzumacija hrane u kombinaciji s terapijskim sredstvima smatra se ključnom za uspješno liječenje nekoliko bolesti, uključujući rak. Konvencionalne terapije poput prirodnih komponenti osim drugih terapijskih metoda zbog njihove niže cijene i nuspojava sve su više razmatrane od strane istraživača. Konkretno, kvercetin ima antikancerogeni učinak protiv PC stanica raka posredovanjem u apoptozi, ali nedavne studije su također pokazale da kvercetin utječe na različite puteve prijenosa signala kako bi se smanjila progresija raka. Kvercetin potiskuje ekspresiju N-kadherina, MMP-9, STAT-3 signalnih putova i potencijalno inhibira EMT, invaziju i metastaze. Kvercetin pojačava kemosenzitivnost gemcitabina urak gušteračestanica kroz inhibitorni učinak na ekspresiju RAGE. U međuvremenu, ima široku dostupnost, učinkovitost i nisku toksičnost u usporedbi s drugim proučavanim spojevima, što ga čini privlačnim sredstvom u liječenju raka. U novije vrijeme, kvercetin je uveden i primijenjen kao obećavajući lijek u liječenju raznih vrsta raka sam ili u kombinaciji s drugim kemoterapijskim agensima. Potrebne su buduće dobro osmišljene kliničke studije koje će pomoći znanstvenicima da procijene sigurnost i potencijal kvercetina protiv PC-a.

Parina Asgharian,1,2 Abbas Pirpour Tazehkand,3 Saiedeh Razi Soofiyani,4,5 Kamran Hosseini,6,7 Miquel Martorell,8 Vahideh Tarhriz,5 Hossein Ahangari,9 Natália Cruz-Martins, 10,11,12 Javad Sharifi-Rad 13 Zainab M. Almarhoon 14 Alibek Ydyrys 15 Ablaikhanova Nurzhanyat 16 Arailym Yessenbekova 16 i William C. Cho 17
1 Centar za primijenjena istraživanja lijekova, Sveučilište medicinskih znanosti Tabriz, Tabriz, Iran
2 Zavod za farmakognoziju, Farmaceutski fakultet, Sveučilište medicinskih znanosti Tabriz, Tabriz, Iran
3 Odjel za biokemiju i kliničke laboratorije, Medicinski fakultet, Sveučilište medicinskih znanosti Tabriz, Tabriz, Iran
4 Jedinica za razvoj kliničkog istraživanja Centra za obrazovanje, istraživanje i liječenje Sina, Sveučilište medicinskih znanosti Tabriz, Tabriz, Iran
5 Istraživački centar za molekularnu medicinu, Biomedicinski institut, Sveučilište medicinskih znanosti Tabriz, Tabriz, Iran
6 Studentski istraživački odbor, Sveučilište medicinskih znanosti u Shirazu, Shiraz, Iran
7 Odjel za molekularnu medicinu, Fakultet naprednih medicinskih znanosti i tehnologija, Sveučilište medicinskih znanosti u Shirazu, Shiraz, Iran
8 Zavod za prehranu i dijetetiku, Farmaceutski fakultet i Centar za zdrav život, Sveučilište Concepción, 4070386 Concepción, Čile
9 Odjel za znanost i tehnologiju hrane, Fakultet nutricionizma i znanosti o hrani, Sveučilište medicinskih znanosti Tabriz, Tabriz, Iran
10Odjel za biomedicinu, Medicinski fakultet, Sveučilište u Portu, Alameda Prof. Hernâni Monteiro, Porto, Portugal 11Institut za istraživanje i inovacije u zdravstvu (i3S), Sveučilište u Portu, Porto, Portugal
12 Institut za istraživanje i napredno usavršavanje u zdravstvenim znanostima i tehnologijama (CESPU), Rua Central de Gandra, 1317, 4585-116 Gandra PRD, Portugal
13Facultad de Medicina, Universidad del Azuay, Cuenca, Ekvador
14 Odsjek za kemiju, Fakultet znanosti, Sveučilište kralja Sauda, ​​poštanski pretinac 2455, Rijad 11451, Saudijska Arabija
15 Centar za biomedicinska istraživanja, Kazahstansko nacionalno sveučilište Al-Farabi, Al-Farabi Av. 71, 050040 Almaty, Kazahstan
16 Odjel za biofiziku, biomedicinu i neuroznanost, Kazahstansko nacionalno sveučilište Al-Farabi, Al-Farabi Av. 71, 050040 Almaty, Kazahstan
17 Odjel za kliničku onkologiju, bolnica Queen Elizabeth, Kowloon, Hong Kong, Kina

Korespondenciju treba adresirati na Vahideh Tarhriz; t.tarhriz@yahoo.com, Hossein Ahangari; ahangaryhossein.tbzmed73@gmail.com, Javad Sharifi-Rad; javad.sharififirad@gmail.com i William C. Cho; chocs@ha.org.hk
Primljeno 8. srpnja 2021.; Revidirano 9. rujna 2021.; Prihvaćeno 16. listopada 2021.; Objavljeno 3. studenog 2021
Akademski urednik: Felipe L. de Oliveira
Autorsko pravo © 2021. Parina Asgharian et al. Ovo je članak s otvorenim pristupom koji se distribuira pod Creative Commons Attribution Licencom, koja dopušta neograničenu upotrebu, distribuciju i reprodukciju u bilo kojem mediju, pod uvjetom da je izvorni rad ispravno citiran.

Dostupnost podataka

Podaci korišteni za podupiranje nalaza ove studije dostupni su od odgovarajućeg autora na zahtjev.

Sukob interesa

Autori izjavljuju da nema suprotstavljenih interesa.

Prilozi autora

Parina Asgharian i Abbas Pirpour Tazehkand podjednako su pridonijeli ovom radu.

Priznanja

Autori zahvaljuju Istraživačkom centru za molekularnu medicinu, Institutu za biomedicinu, Sveučilište medicinskih znanosti Tabriz i Jedinici za razvoj kliničkog istraživanja Centra za obrazovanje, istraživanje i liječenje Sina, Sveučilište medicinskih znanosti Tabriz, Tabriz, Iran. Ovaj je rad poduprlo i financiralo Sveučilište medicinskih znanosti Tabriz, Tabriz, Iran (broj potpore: 68344).

Reference

[1] JD Mizrahi, R. Surana, JW Valle i RT Shroffff, "Rak gušterače," The Lancet, sv. 395, br. 10242, str. 2008. – 2020., 2020.
[2] F. Bray, J. Ferlay, I. Soerjomataram, RL Siegel, LA Torre i A. Jemal, "Globalna statistika raka 2018: GLOBOCAN procjene incidencije i mortaliteta u svijetu za 36 vrsta raka u 185 zemalja," CA: a Cancer Journal for Clinicians, sv. 68, br. 6, str. 394–424, 2018.
[3] RL Siegel, KD Miller i A. Jemal, "Statistika raka, 2016.", CA: časopis o raku za klinike, sv. 66, br. 1, str. 7–30, 2016.
[4] A. Scarpa, FX Real, i C. Luchini, "Genetska nepovezanost adenokarcinoma gušterače i IPMN-a koji se istovremeno pojavljuju dovodi u pitanje trenutna gledišta kliničkog liječenja," Gut, sv. 67, br. 9, str. 1561–1563, 2018.
[5] M. Hoca, E. Becer, H. Kabadayı, S. Yücecan i HS Vatansever, "Učinak resveratrola i kvercetina na epitelno-mezenhimalnu tranziciju u matičnim stanicama raka gušterače", Nutrition and Cancer, sv. 72, br. 7, str. 1231–1242, 2020.
[6] A. Vafadar, Z. Shabaninejad, A. Movahedpour, et al., "Kvercetin i rak: novi uvidi u njegove terapeutske učinke na stanice raka jajnika," Cell & Bioscience, sv. 10, str. 1–17, 2020.
[7] SM Nabavi, D. Šamec, M. Tomczyk, et al., "Biosintetski putevi flavonoida u biljkama: raznovrsni ciljevi za metaboličko inženjerstvo," Biotechnology Advances, sv. 38, str. 107316, 2020.
[8] A. Scarano, M. Chieppa i A. Santino, "Gledajući bioraznolikost flavonoida u hortikulturnim usjevima: obojeni rudnik s nutritivnim prednostima," Biljke, sv. 7, br. 4, str. 98, 2018.
[9] A. Durazzo, M. Lucarini, EB Souto, et al., "Polifenoli: sažeti pregled kemije, pojave i ljudskog zdravlja," Phytotherapy Research, sv. 33, br. 9, str. 2221– 2243, 2019.
[10] DM Kopustinskiene, V. Jakstas, A. Savickas i J. Bernatoniene, "Flavonoidi kao sredstva protiv raka", Nutrients, sv. 12, br. 2, str. 457, 2020.
[11] WM Dabeek i MV Marra, "Kvercetin i kaempferol u prehrani: bioraspoloživost i potencijalna bioaktivnost povezana s kardiovaskularnim sustavom kod ljudi", Hranjive tvari, sv. 11, br. 10, str. 2288, 2019.
[12] A. Davoodvandi, M. Shabani Varkani, CC Clark i S. Jafarnejad, "Quercetin kao sredstvo protiv raka: fokus na rak jednjaka," Journal of Food Biochemistry, sv. 44, br. 9, članak e13374, 2020.
[13] B. Salehi, L. Machin, L. Monzote, et al., "Terapeutski potencijal kvercetina: novi uvidi i perspektive za ljudsko zdravlje," ACS Omega, sv. 5, br. 20, str. 11849–11872, 2020.
[14] SR Soofifiyani, K. Hosseini, H. Forouhandeh, et al., "Kvercetin kao novi terapijski pristup za limfom," Oksidativna medicina i stanična dugovječnost, sv. 2021, 15 str., 2021.
[15] R. Shafabakhsh i Z. Asemi, "Quercetin: prirodni spoj za liječenje raka jajnika," Journal of ovarian research, sv. 12, br. 1, str. 1–9, 2019.
[16] S. Bhagat, M. Rathore, S. Kachhwaha i HK Sharma, "Fitokemijski pregled, određivanje ukupnog sadržaja fenola, ukupnog sadržaja flavonoida i kvantitativna procjena Rutina i kvercetina pomoću RP-HPLC u plodovima Capparis decidua ( Forsk.) Edgew. Ind. J. Pure app," Biosci, sv. 9, str. 254–261, 2021.
[17] Y. Zeng, Y. Li, J. Yang, et al., "Terapeutska uloga funkcionalnih komponenti u alijima za prevenciju kroničnih bolesti kod ljudi," Komplementarna i alternativna medicina temeljena na dokazima, sv. 2017, 13 str., 2017.
[18] M. Górecki i E. Hallmann, "Sadržaj antioksidansa u kavi i njezina in vitro aktivnost kao učinak njezine metode proizvodnje i vremena prženja i kuhanja," Antioxidants, sv. 9, br. 4, str. 308, 2020.
[19] AMO Amoussa, L. Zhang, C. Lagnika, et al., "Učinci metoda prethodnog zagrijavanja i sušenja na piridoksin, fenolne spojeve, ginkolne kiseline i antioksidativni kapacitet oraha Ginkgo biloba," Journal of Food Science, vol. 86, br. 9, str. 4197–4208, 2021.
[20] M. Harwood, B. Danielewska-Nikiel, J. Borzelleca, G. Flamm, G. Williams i T. Lines, "Kritički pregled podataka koji se odnose na sigurnost kvercetina i nedostatak dokaza {{ 2}}in vivo_ toksičnost, uključujući nedostatak genotoksičnih/karcinogenih svojstava," Food and Chemical Toxicology, sv. 45, br. 11, str. 2179–2205, 2007. [21] RS Mateos i KC Conlon, "Pancreatic cancer," Surgery (Oxford), sv. 34, br. 6, str. 282-291, 2016.
[22] CE DeSantis, J. Ma, A. Goding Sauer, LA Newman i A. Jemal, "Statistika o raku dojke, 2017., rasna razlika u smrtnosti po državama", CA: časopis o raku za klinike, sv. 67, br. 6, str. 439-448, 2017.
[23] L. Rahib, BD Smith, R. Aizenberg, AB Rosenzweig, JM Fleshman i LM Matrisian, "Projektiranje incidencije i smrti od raka do 2030.: neočekivani teret raka štitnjače, jetre i gušterače u Sjedinjenim Državama," Istraživanje raka, sv. 74, br. 11, str. 2913-2921, 2014.

[24] M. Hidalgo, "Rak gušterače," New England Journal of Medicine, sv. 362, br. 17, str. 1605–1617, 2010.
[25] P. Maisonneuve, "Epidemiologija i teret raka gušterače", La Presse Médicale, sv. 48, br. 3, str. e113-e123, 2019.
[26] P. Ramakrishnan, WM Loh, SC Gopinath, et al., "Selektivne fitokemikalije koje ciljaju zvjezdaste stanice gušterače kao nova sredstva protiv fibroze za kronični pankreatitis i rak gušterače", Acta Pharmaceutica Sinica B, sv. 10, br. 3, str. 399– 413, 2020.
[27] J. Huang, V. Lok, CH Ngai, et al., "Svjetski teret, čimbenici rizika i trendovi raka gušterače", Gastroenterology, sv. 160, br. 3, str. 744–754, 2021. [28] S. Shore, M. Raraty, P. Ghaneh i J. Neoptolemos, "Kemoterapija za rak gušterače", Alimentary Pharmacology & Therapeutics, sv. 18, br. 11-12, str. 1049–1069, 2003.
[29] SR Boreddy i SK Srivastava, "Kemoprevencija raka gušterače fitokemikalijama", Cancer Letters, sv. 334, br. 1, str. 86–94, 2013.
[30] MM Manson, "Prevencija raka - potencijal prehrane za modulaciju molekularne signalizacije," Trends in Molecular Medicine, sv. 9, br. 1, str. 11–18, 2003.
[31] P. Knekt, J. Kumpulainen, R. Järvinen, et al., "Unos flavonoida i rizik od kroničnih bolesti," The American Journal of Clinical Nutrition, sv. 76, br. 3, str. 560–568, 2002.
[32] Y. Bagheri, A. Barati, S. Nouraei, et al., "Usporedna studija gavaže i intraperitonealne primjene gama orizanola u ublažavanju/smanjenju bubrežne ishemije/reperfuzijom inducirane ozljede na štakorskom životinjskom modelu," Iranski Časopis za temeljne medicinske znanosti, god. 24, str. 175, 2021.
[33] NJ Temple, T. Wilson i DR Jacobs Jr., Nutritional Health: Strategies for Disease Prevention, Springer Science & Business Media, 2012.
[34] RH Liu, "Zdravstvene prednosti voća i povrća proizlaze iz aditivnih i sinergističkih kombinacija fitokemikalija," The American Journal of Clinical Nutrition, sv. 78, br. 3, str. 517S–520S, 2003.
[35] JM Pezzuto, "Agensi protiv raka biljnog podrijetla," Biochemical Pharmacology, sv. 53, br. 2, str. 121–133, 1997.
[36] BB Aggarwal, AB Kunnumakkara, KB Harikumar, ST Tharakan, B. Sung i P. Anand, "Potencijal fitokemikalija dobivenih iz začina za prevenciju raka", Planta Medica, sv. 74, br. 13, str. 1560–1569, 2008.
[37] Y.-J. Surh, "Kemoprevencija raka s prehrambenim fitokemikalijama," Nature Reviews Cancer, sv. 3, br. 10, str. 768-780, 2003.
[38] DR Mans, AB Da Rocha i G. Schwartsmann, "Otkriće i razvoj lijekova protiv raka u Brazilu: ciljano prikupljanje biljaka kao racionalna strategija za nabavu spojeva kandidata protiv raka", The Oncologist, sv. 5, br. 3, str. 185–198, 2000.
[39] J. Wang, R. Zhu, D. Sun et al., "Unutarstanični unos čvrstih lipidnih nanočestica napunjenih kurkuminom pokazuje protuupalne aktivnosti superiornije od onih kurkumina kroz NF-κB signalni put," Journal of Biomedical Nanotechnology, vol. 11, br. 3, str. 403–415, 2015.
[40] S. Fazel Nabavi, R. Thiagarajan, L. Rastrelli et al., "Kurkumin: prirodni proizvod za dijabetes i njegove komplikacije," Current Topics in Medicinal Chemistry, sv. 15, br. 23, str. 2445-2455, 2015.