Izraz CAKUT je nadživio svoju korisnost: slučaj za tužiteljstvo

Sažetak

CAKUT je kratica za Congenital Anomalies of the Kidney and Urinary Tract, a akronim se prvi put pojavio u preglednom članku objavljenom 1998. Od tada je CAKUT postao poznat pojam koji se susreće u medicinskoj literaturi, posebice u nefrološkim časopisima. Smatram da pojam CAKUT nije zamišljen kao jednostavan opis raznih bolesti, već više kao skraćenica za hrabri konceptualni paket koji povezuje pojavu različitih tipova anatomskih malformacija sa spoznajama iz istraživanja genetike i razvojne biologije. Štoviše, receptor angiotenzina II tipa 2 smatran je paradigmatskom molekulom u patobiologiji CAKUT-a. Tvrdim da je akronim, iako se činio kao intelektualno dobra ideja u vrijeme kad je zamišljen, nadživio svoju korisnost. Kako bih došao do ovih zaključaka, usredotočio sam se na složena istraživačka opažanja koja su dovela do teorije koja stoji iza CAKUT-a, a zatim postavljam pitanje jesu li ti znanstveni temelji još uvijek čvrsti. Osim toga, primjećuje se da nisu svi kliničari prihvatili akronim, a ja nagađam zašto je to tako. Nastavit ću s demonstracijom da postoji nekompatibilnost između semantičkog značenja CAKUT-a i bolesti za koje je termin izvorno zamišljen. Umjesto toga, predlažem da je akronim UTM, koji označava malformaciju mokraćnog sustava, jednostavniji i manje dvosmislen za korištenje. Naposljetku, tvrdim da je kontinuirana uporaba akronima korak unatrag za discipline nefrologije i urologije, vraćajući nas dva stoljeća unatrag kada su se sve bolesti bubrega jednostavno nazivale Brightova bolest.

Ključne riječi

Akronim · Brightova bolest · Mjehur · Displazija · Gen · Bubreg · Malformacija · Semantika · Ureter

Uvod

Svojim studijama disekcije poduzetim prije pet stoljeća, Andreas Vesalius uočio je da je bubreg ureterom povezan s mokraćnim mjehurom, pružajući tako anatomsku osnovu za ideju da su ti organi djelovali kao jedna funkcionalna jedinica koja stvara i zatim izlučuje urin [1 ]. Ova koncepcija usklađenog gornjeg i donjeg urinarnog trakta odgovarat će svakodnevnim kliničkim iskustvima pedijatara nefrologa i pedijatara urologa koji se obično brinu za djecu rođenu sa strukturalnim malformacijama bubrega i uretera, mjehura ili uretre. Zajedno, takve kongenitalne malformacije imaju prevalenciju od oko 4 na 1000 rođenih [2], a malformirani bubrezi najčešći su uzrok kronične bubrežne bolesti (CKD) stadija 5 u male djece [3]. Važno je da se ovi poremećaji također mogu pojaviti sa zatajenjem bubrega u odrasloj dobi [4], u kojem se kontekstu njihovo kongenitalno podrijetlo ne uvažava uvijek odmah [4, 5]. Trenutno je poznato da mali podskup malformacija bubrega i donjeg urinarnog trakta ima definirane monogene uzroke [6, 7].

CAKUT je kratica za Congenital Anomales of the Kidney and Urinary Tract, a akronim je prvi put korišten u medicinskoj literaturi 1998. godine [8]. Od tada je CAKUT postao poznat pojam koji se susreće u medicinskoj literaturi, posebno u nefrološkim časopisima. Smatram da je akronim CAKUT, iako se činio dobrom idejom u vrijeme kad je zamišljen, nadživio svoju korisnost. Da bismo došli do ovog zaključka, ovaj se članak prvo usredotočuje na zbirku istraživačkih opažanja koja su se spojila kako bi dovela do obrazloženja za pojam CAKUT. Zatim postavljam pitanje jesu li ti znanstveni temelji izdržali test vremena. Osim toga, primjećuje se da nisu svi kliničari prihvatili akronim, i ja razmišljam zašto bi to trebao biti slučaj. Nastavit ću s demonstracijom da postoji nekompatibilnost između semantičkog značenja CAKUT-a i bolesti za koje je termin izvorno zamišljen. Umjesto toga, predlažem akronim UTM, što je skraćenica za Malformacije mokraćnog sustava, što je jednostavnije i manje dvosmisleno. Naposljetku, tvrdim da je kontinuirana upotreba akronima CAKUT korak nazad za discipline nefrologije i urologije, vraćajući nas dva stoljeća unatrag kada su se sve bolesti bubrega jednostavno nazivale Brightova bolest [9].

Kliknite ovdje da saznate što je Cistanche

Kako je nastao akronim CAKUT

Akronim CAKUT prvi put se pojavio u medicinskoj literaturi 1998. godine u preglednom članku Yerkesa i sur. [8]. Međutim, klinički podaci i laboratorijski eksperimenti koji podupiru znanstvene osnove za akronim nisu bili detaljizirani sve do sljedeće godine u izvornom istraživačkom članku iste istraživačke grupe sa sjedištem u Medicinskom centru Sveučilišta Vanderbilt, Nashville, SAD [10]. Istraživački rad je bio naslovljen "Uloga gena receptora angiotenzina tipa 2 u kongenitalnim anomalijama bubrega i mokraćnog trakta, CAKUT, miševa i ljudi" i, prema Google Scholar-u, citiran je više od 300 puta do kraja 2021. Informativno je analizirati, a ponekad i izravno citirati ove dvije [8, 10] i srodne CAKUT publikacije [11, 12] ove istraživačke skupine.

Nishimura i sur. [10] napisao je "Prenatalno dijagnosticirani CAKUT kategorizirani su kao stenoza ili atrezija ureteropelvičnog spoja (UPJ); multicistični displastični bubrezi (MD), vezikoureteralni refluks (VUR), megaureter (MU), duplikacija uretera i druge rjeđe anomalije uretera; i mjehur opstrukcija izlaznog otvora", i "Postoji nekoliko dobro poznatih, ali zbunjujućih karakteristika ovih abnormalnosti. Mnoge se češće nalaze u muškaraca". U istom su radu napisali: "Budući da su višestruki CAKUT često prisutni istovremeno, vjeruje se da ove anomalije dijele zajednički patogeni mehanizam. Ove se abnormalnosti često javljaju u obiteljskom obrascu". Autori su obrazložili da njihova trenutna istraživačka studija objašnjava ta opažanja i da novi akronim CAKUT koji su tada stvorili sažima duh ovih otkrića.

Nishimura i sur. [10] izvijestili su da postoji uobičajeni polimorfizam AGTR2 koji kodira receptor angiotenzina II, tip 2. Pokazalo se da varijanta remeti učinkovitost spajanja mRNA AGTR2. Nadalje su zaključili da "…postoji izuzetno jaka povezanost između učestalosti kongenitalnih anomalija bubrega i urinarnog trakta i mutacije". Te su analize provedene na pojedincima bijele rase iz SAD-a i Njemačke, uključujući zdrave kontrolne skupine i pacijente s UPJ-om. Isti istraživački rad istraživao je urinarne puteve miševa s nultom mutacijom AGTR2 i autori su napisali da ti miševi "…imaju fenotipove koji nevjerojatno nalikuju ljudskom CAKUT-u". Otprilike jedna petina muškaraca i 5 posto žena imalo je "grubo prepoznatljiv CAKUT", uglavnom hidronefrozu, megaureter ili displaziju bubrega. Štoviše, na cistometriji, VUR je induciran pri nižim hidrostatskim tlakovima u miševa s nultim mutantima u usporedbi s miševima divljeg tipa. Istraživanje AGTR2 null mutiranih embrionalnih miševa pokazalo je izmijenjenu prevalenciju apoptotičke stanične smrti oko peteljke uretera [10]. Doista, drugi su prethodno pokazali da je slobodna kontrola programirane stanične smrti uključena u oblikovanje nefrona u razvoju [13].

Naknadni rad istraživačke skupine CAKUT [11] izvijestio je da je u 60 posto mišjih embrija s nultim mutiranjem AGTR2 postojalo nenormalno mjesto inicijacije ureteralnog pupoljka (UB) iz pronefričnog ili Wolfanovog kanala. UB je epitelna cijev koja sazrijeva u obliku urotela u stabljici uretera kao i sabirnih kanalića bubrega [14]. Predviđeno je da bi krivo postavljeno pupanje rezultiralo ili displazijom bubrega ili VUR-om: prvo zato što se vrh UB-a ne bi u potpunosti spojio s metanefričkim mezenhimom da inducira nefrone, a drugo zato što korijen UB-a ne bi uspio formirati nerefluksni spoj s mjehurom. Pogrešna hipoteza o podrijetlu UB-a u skladu je s povijesnim kliničkim opažanjima Mackieja i Stephensa [15] koji su primijetili da je, u osoba s dupleksnim bubrezima, bubrežna displazija korelirala s nenormalnom insercijom distalnog kraja uretera, koja je sama vjerojatno posljedica nenormalnog podrijetla UB.

U preglednom članku koji sažima svoje revolucionarne CAKUT istraživačke studije, Ichikawa i kolege [12] napisali su da je "Ektopično pupanje uretera iz Wolfanovog kanala prvi ontogeni pogrešan korak koji dovodi do mnogih - ako ne i svih - kongenitalnih anomalija bubrega i mokraćnog sustava trakt (CAKUT)". Ovaj je rad citiran više od 200 puta do kraja 2021., prema procjeni Google Scholar.

Cistanche dodatak

Dekonstrukcija koncepta CAKUT

Stoga pojam CAKUT nije zamišljen kao jednostavan opis raznih bolesti, već više kao skraćenica za hrabri konceptualni paket koji povezuje pojavu različitih tipova anatomskih malformacija sa spoznajama iz istraživanja genetike i razvojne biologije. Štoviše, receptor angiotenzina II 2 smatran je paradigmatskom molekulom u patobiologiji CAKUT-a. Gledajući unatrag, razmotrimo sada stoje li CAKUT-ovi temeljni znanstveni koncepti.

Prvo, može se ozbiljno upitati je li gen AGTR2 doista ključni igrač u ljudskim malformacijama. Statistički značajna povezanost između prijelaza AGTR2 AG u varijanti introna 1 pronađena je u talijanskoj kohorti s VUR-om, hipoplazijom bubrega, MD ili UPJ [16]. Nasuprot tome, takva značajna veza nije pronađena u Japanaca s hipoplazijom bubrega, VUR-om ili UPJ-om [17]. Štoviše, u analizi cijelog genoma preko 300 obitelji s dvoje ili više braće i sestara s VUR-om i/ili refluksnom nefropatijom, Cordell et al. nisu našli značajnu povezanost s polimorfizmima jednog nukleotida u AGTR2 [18]. Nadalje, meta-analiza studija polimorfizama renin-angiotenzinskog sustava u bolestima bubrega [19] nije poduprla povezanost s varijantom AGTR2 koju su proučavali Nishimura i sur. [10]. Konačno, očito patogene mutacije AGTR2 (npr. besmislice, pomak okvira ili varijante brisanja) koje bi bile paralelne s nultim mutacijama AGTR2 mull mutantnih miševa [10, 11] izgleda da nisu prijavljene u medicinskoj literaturi o malformacijama ljudskog urinarnog trakta.

Drugo, ključni razlog zašto se veza AGTR2/CAKUT činila privlačnom Nishimuri i sur. [10] je da su napisali "Mnogi (tipovi CAKUT-a) se češće nalaze u muškaraca" zajedno s činjenicom da je gen AGTR2 na X-kromosomu; prema tome, predviđa se da će muškarci koji nose AGTR2 varijantu na svom jedinom X-kromosomu imati težu bolest nego žene koje nose jednu varijantu i jednu normalnu kopiju. Njihova jednostavna izjava o spolnoj distribuciji u CAKUT-u [10], međutim, opovrgava nijansiraniju stvarnost. Točno je da postoji jaka prevaga muškaraca u hipoplaziji bubrega, barem u određenim populacijama [17]. Kongenitalnu izlaznu opstrukciju mokraćnog mjehura (BOO) također su osmislili Nishimura i sur. [10] kao dio CAKUT spektra. Doista, stražnji uretralni zalistak (PUV) glavni je uzrok zatajenja bubrega kod mladih muškaraca [20] i jedinstveno je muška bolest. Međutim, miševi s nultim mutacijama AGTR2 nemaju kongenitalni BOO [10]. Stoga je ovo uključivanje kongenitalnog BOO već bilo nelagodno unutar izvorne koncepcije CAKUT-a, no istraživačka je skupina jedva naglasila tu kontradikciju. Naposljetku, VUR je bio važan entitet unutar izvorno zamišljenog CAKUT spektra [10], no obiteljski VUR nešto je češći u žena [21].

Treće, kako se pogrešno postavljena teorija o podrijetlu UB održava kao uzrok raznih malformacija u terminu CAKUT? Zasigurno, postoje i drugi primjeri studija razvojne biologije gdje su mutacije gena koji nisu AGTR2 povezale malformacije bubrega s nenormalnim podrijetlom pupoljaka. Primjer su mutirani miševi forkhead box C1 (FOXC1) koji su rođeni s dupleksnim ureterima i malformiranim bubrezima [22]. S druge strane, drugi dokazi pokazuju da najteži CAKUT fenotip, odnosno ageneza bubrega (tj. nedostatak bubrega koji je obično praćen nedostatkom uretera) može biti uzrokovan ne ektopičnim podrijetlom UB, već nedostatkom izlaska UB iz Wolffanovog kanala s naknadnom smrću prekursora nefrona u metanefričkom mezenhimu [23, 24]. Na primjer, Fraserov sindrom obično ima agenezu bubrega [25] i uzrokovan je mutacijama podjedinice 1 Fraserovog ekstracelularnog matričnog kompleksa (FRAS1) ili srodnih gena kao što je FREM2 [25, 26]. Ovi kodiraju proteine ​​koji, u zdravom stanju, oblažu površinu novonastalog UB-a i koji pojačavaju signaliziranje faktora rasta između metanefričkog mezenhima i pupoljka [23, 24]. Drugi primjer je displazija bubrega uzrokovana mutacijama nuklearnog faktora hepatocita 1B (HNF1B); ovo je trenutno jedan od najčešćih genetski definiranih uzroka CAKUT-a [27]. Modeliranje bubrežne malformacije u mutiranih miševa [28] ili organoidna tehnologija izvedena iz ljudskih pluripotentnih matičnih stanica [29] sugerira da je temeljna patobiologija uzrokovana aberantnom diferencijacijom tubula unutar samog bubrega, a ne inicirana pogrešno postavljenim UB podrijetlom.

Konačno, novonastali radovi sugeriraju da ektopične UB ne objašnjavaju kongenitalni BOO. Dok moguće genetske osnove PUV-a tek treba definirati [30], pretpostavljeno je da je aberantna insercija distalnog kraja Wolfanovog kanala u proksimalnu uretru temeljna patobiologija koja stvara PUV [31]. S druge strane, duplicirani ureteri koji bi bili u skladu s UB ektopijom obično nisu povezani s PUV. Štoviše, kongenitalni BOO povezan s, na primjer, disinergijom mokraćnog mjehura ili hiperkontraktilnošću detruzora može biti uzrokovan mutacijama gena uključenih u inervaciju mokraćnog mjehura [32] ili sazrijevanjem glatkih mišića detruzora [33], tj. nema nikakve veze s biologijom UB.

Ekstrakt cistanče

Varijabilnost CAKUT fenotipova unutar jedne obitelji

Primijećeno je da kada se CAKUT javlja u obiteljima, određena vrsta malformacije može varirati među pogođenim pojedincima [34]. Na primjer, Kerecuk et al. [5] opisali su upečatljivu varijabilnu ekspresiju u obitelji od tri generacije s autosomno dominantnom bolešću. Neke osobe imale su tešku displaziju bubrega koja je dovela do CKD stadija 5, dok su druge imale blagu hipoplaziju bubrega s minimalnim utjecajem na funkciju izlučivanja bubrega [5]. Opisani su čak i ekstremniji primjeri gdje je nositeljstvo varijante gena bilo povezano samo s malformacijom bubrega u podskupini pojedinaca [35].

Istražuje se što bi moglo objasniti ovu varijabilnost. Jedno od objašnjenja moglo bi biti da ozbiljniji fenotip zahtijeva da oboljela osoba nosi varijante u više od jednog gena, kao što je opisano za Upareni okvir 2 i Sine oculis 1 [36]. Drugo objašnjenje uključuje izlaganje bubrega u razvoju štetnim utjecajima iz okoliša koji se razlikuju od trudnoće do trudnoće. Doista, kliničke studije na ljudima, kao i pokusi na životinjama, sugeriraju da smanjenje majčinog unosa glavnih prehrambenih sastojaka kao što su proteini [37, 38], majčin dijabetes melitus [39-41] ili promijenjeni unos vitamina u trudnoći [40, 42] svaki može ugroziti razvoj bubrega.

Stoga varijabilna ekspresivnost može imati složeno genetsko i/ili okolišno podrijetlo. Ovdje se priznaje da se ovaj koncept može lakše objasniti obiteljima ako im se kaže da imaju sklonost poremećaju koji se naziva 'CAKUT', izraz koji uključuje različite fenotipove. S druge strane, iako je točno da se, na primjer, hipoplazija i displazija bubrega mogu pojaviti u istom srodstvu [5], 'CAKUT koncept' bi se mogao činiti manje korisnim kao alat za genetsko savjetovanje u drugim okolnostima. Na primjer, vrlo je malo vjerojatno da bi obitelj s kongenitalnim BOO uzrokovanim PUV-om bila izložena povećanom riziku od ageneze bubrega, ili obrnuto, jer su to bolesti s vrlo različitim mehanizmima.

Pitanje značenja riječi koje čine CAKUT

Komentirano je da medicinsku zajednicu privlači korištenje akronima [43] i da "unutar zdravstvenih znanosti, korištenje akronima od strane istraživača ima dugu tradiciju, s vjerojatnom namjerom da brendiraju svoj rad u umovima kolega istraživača, kliničara , urednici ili laici". [44]. Ideja iza određenih akronima je jednostavna; na primjer, HNF1B je akronim za molekulu koja se naziva hepatocitni nuklearni faktor 1B [27]. Dok je značenje takvog primjera jasno, a njegova korisnost kao standardne stenografije ne bi bila sporna, ovi su atributi mnogo manje jasni za CAKUT. Doista, kao što je gore objašnjeno, pojam CAKUT skovan je da pokrije translacijski istraživački koncept, povezujući miševe i ljude, kao i da se odnosi na bolest ili skupinu bolesti.

Kliničari i znanstvenici su profesionalci koji obično zahtijevaju precizan jezik u svom svakodnevnom radu, ali služi li im izraz CAKUT na ovaj način? Što zapravo predstavlja kratica CAKUT i imaju li pojedine riječi uopće semantičkog smisla? Započnimo raščlanjivanjem pojedinačnih riječi i izraza pomoću utvrđenih rječnika [45, 46]. Definicija pridjeva 'kongenitalan' je 'prisutan od rođenja', a 'anomalija' je imenica koja znači 'nešto što odstupa od onoga što je normalno'. Također je korisna definicija Svjetske zdravstvene organizacije [47] da se "Kongenitalne anomalije mogu definirati kao strukturne ili funkcionalne anomalije koje se javljaju tijekom intrauterinog života". Ovdje se odmah vidi dvosmislenost pojma CAKUT. Yerkes i sur. [8] i Nishimura et al. [10] koristili su izraz za opisivanje grubih strukturnih anomalija ili malformacija, ali ne i funkcionalnih anomalija koje su se pojavile u odnosu na netaknutu grubu anatomiju. Potonje bi logično uključivalo važne poremećaje kao što su kongenitalni nefrotski sindrom [48], funkcionalne bolesti bubrežnih tubula koje se javljaju prije rođenja [49] i prenatalna tromboza bubrežne vene [50]. Štoviše, čak iu pogledu velikih strukturalnih malformacija, Yerkes et al. [8] i Nishimura et al. [10] nisu uključivali policistične bolesti bubrega koje su se prije rođenja manifestirale povećanim bubrezima [51, 52].

Idući dalje u raščlanjivanju značenja pojedinačnih riječi koje čine CAKUT, riječ 'bubreg' ne bi trebala predstavljati mali izazov čitateljima ovog časopisa. Rječnička definicija je "jedan od para organa kralježnjaka koji se nalazi u tjelesnoj šupljini u blizini kralježnice koji izlučuje otpadne proizvode metabolizma". Nasuprot tome, definicija izraza 'mokraćni trakt' može biti manje poznata, a rječnička definicija je "Trakt kroz koji prolazi urin i koji se sastoji od bubrežnih tubula i bubrežne zdjelice bubrega, uretera, mjehura i uretra". Još eksplicitnije, prema Nacionalnom institutu za dijabetes, probavne i bubrežne bolesti [53], 'mokraćni trakt' obuhvaća: "Organe u tijelu koji proizvode, pohranjuju i ispuštaju urin. Ti organi uključuju bubrege, uretere, mokraćnog mjehura i uretre". Drugim riječima, riječ "bubrezi" unutar CAKUT-a je suvišna.

Kad sve ovo stavimo zajedno, točniji akronim za opisivanje skupa CAKUT poremećaja kako su ga izvorno zamislili Yerkes i sur. [8] i Nishimura et al. [10] jednostavno bi bile 'malformacije mokraćnog sustava' ili 'UTM'. Ovdje koristim riječ 'malformacija' u rječničkoj definiciji 'nepravilnog ili abnormalnog strukturnog razvoja'. Unutar ovog pojma semantički bih uključio kongenitalne manifestacije policistične bolesti bubrega uz displaziju bubrega, hipoplaziju bubrega, UPJ, VUR i kongenitalni BOO.

Cistanche kapsule

Tko koristi izraz CAKUT?

Prema procjeni pretraživanja PubMed-a 23. prosinca 2021., od 1998. objavljeno je 545 radova koji su imali "CAKUT" u naslovu rada i/ili sažetku. Od svog početka 1998. godine, čini se da je upotreba akronima dosegla plato, s između 81 i 89 publikacija godišnje zabilježenih u posljednje tri godine pretraživanja. Klasificirajući časopise po temama, CAKUT je bio najpopularniji u časopisima o bubrezima, s ukupno 26 radova u Pediatric Nephrology, 22 u Kidney International i 15 u Journal of the American Society of Nephrology. Čini se da je druga najpopularnija specijalnost genetika, na primjer s osam publikacija u American Journal of Medical Genetics, sedam u American Journal of Human Genetics i šest u Human Molecular Genetics. Uzimajući u obzir sve članke, riječ "gen" plus "CAKUT" pojavila se u naslovu ili sažetku u 235 (43 posto) od ukupno 545. Treba napomenuti da je u ovom podskupu CAKUT/gen oko 20 posto publikacija došlo samo iz tri plodne istraživačke skupine. Ovo je u skladu s opažanjima Pottegårda i kolega [44] da autori često usvajaju medicinske kratice kako bi "brendirali" i tako pomogli u posjedovanju i publiciranju svog rada.

Vrlo drugačija perspektiva vidljiva je kada se pogledaju urološki časopisi, s nekoliko članaka koji pozivaju na "CAKUT". Zapanjujuće, Journal of Pediatric Urology, publikacija s mnogo članaka o malformacijama mokraćnog sustava, imala je samo pet članaka s "CAKUT" u naslovu ili sažetku. Nadalje, Journal of Urology, publikacija s pododjeljkom posvećenom pedijatrijskoj urologiji, imala je samo pet članaka s temom "CAKUT". Stoga urološki časopisi rijetko koriste akronim, najvjerojatnije zato što on sam ne prenosi korisne anatomske informacije i kirurzi moraju znati preciznu anatomsku dijagnozu kao što su PUV, UPJ ili VUR. Također je iskustvo ovog autora, koji je radio na nekoliko britanskih nefroloških odjela od početka termina CAKUT, da se akronim općenito ne koristi u svakodnevnoj kliničkoj praksi, na primjer kako je napisan u kliničkim bilješkama ili uputnicama. Umjesto toga, specifične anatomske dijagnoze koriste se u kliničkim bilješkama, bolničkim sažecima i bilješkama o operacijama. Sažimajući ova zapažanja, "CAKUT" se obično koristi u kontekstu istraživačkog članka s fokusom na moguće genetske osnove, a ne na preciznu anatomiju, malformacija mokraćnog sustava.

Retrogradni korak za nefrologe

Kao što je vrlo detaljno opisao Cameron [9], prije dvjesto godina Richard Bright postao je utjecajna osoba u vrhunskoj medicini. Svijetla povezana opažanja perifernog edema i albuminurije u životu s bolesnim bubrezima na obdukcijskom stolu. Tako je rođena 'Brightova bolest' i ovaj je pojam kasnije dominirao novonastalim područjem nefrologije više od jednog stoljeća. Slično teoriji o ektopičnoj UB koja objašnjava nastanak svih tipova CAKUT-a, Bright je pretpostavio da njegovi pacijenti s bolešću bubrega dijele zajedničku patobiologiju koja uključuje ranu fazu koja uključuje povećan protok krvi. Retrospektivno, sada vjerujemo da su Brightovi izvorni slučajevi, i drugi za koje je taj izraz kasnije korišten kao dijagnoza, mogli imati bilo koju od niza specifičnih bolesti bubrega uključujući različite vrste glomerulonefritisa, dijabetičke nefropatije, amiloidoze, kao i kao Alportov sindrom. Doista, moderni nefrolozi nikada ne bi upotrijebili izraz "Brightova bolest" jer se ponose postavljanjem bilo koje od nekoliko desetaka specifičnih dijagnoza bubrega, potpomognutih podacima iz, primjerice, biopsija bubrega i genetskih analiza.

Imajući gore navedeno na umu, moramo se zapitati zašto bi moderni nefrolog želio koristiti izraz 'CAKUT' kada on sadrži tako širok raspon strukturnih malformacija i također s obzirom na to da, kao što je ranije objašnjeno, ne postoji jedan razvojni biološki mehanizam ili genetski uzrok koji povezuje sve te malformacije. Drugi način razmatranja ovoga je da se zapitamo hoće li moderni nefrolozi usvojiti novu kraticu koja pokriva bolesti stečene nakon rođenja kako bi nadopunili, ili kao zrcalnu sliku, izraz CAKUT. Nazovimo takav termin "AAKUT" ili stečene anomalije bubrega i mokraćnog sustava. AAKUT bi obuhvatio sve strukturne anomalije trakta, uključujući hidronefrozu sekundarno zbog ureteralnog kamenca ili povećanja prostate, kao i grube distorzije oblika bubrega uzrokovane autosomno dominantnom bolešću bubrega ili recidivirajućim epizodama pijelonefritisa s ožiljcima. Ovaj autor vjeruje da sadašnje kliničke i istraživačke zajednice nikada ne bi usvojile AAKUT i da bi se na njega gledalo kao na regresivni korak natrag u eru 'Brightove bolesti'. Ako se netko slaže s takvim razmišljanjem, zašto bi uopće želio koristiti CAKUT?

Cistanche dodatak

Sažetak

Tablica 1 sažima neke od glavnih primjedbi koje smo uputili korištenju kratice CAKUT. Tvrdimo da je vrijeme da se ozbiljno zapitamo treba li taj izraz ovjekovječiti u kliničkoj praksi ili istraživanju jer je njegovo značenje dvosmisleno, a izrazu nedostaje anatomska preciznost. Štoviše, nema uvjerljivog znanstvenog razloga za vjerovanje da skupina bolesti obuhvaćena CAKUT-om ima jedan mehanizam bolesti, kao što se izvorno vjerovalo. Ako netko želi jednostavniji izraz za opisivanje anatomskih anomalija, onda koristi 'Malformacije mokraćnog sustava'. Nemojte, međutim, koristiti UTM akronim kao zamjenu za određivanje točne malformacije, niti kao pseudoznanstveni žargonski izraz koji implicira uobičajenu razvojnu patobiologiju.

Reference

1. Androutsos G (2005.) Urologija u anatomskim pločama Andreasa Vesaliusa (1514. – 1564.). Prog Urol 15:544–550

2. Bakker MK, Bergman JEH, Fleurke-Rozema H, Streefand E, Gracchi V, Bilardo CM, De Walle HEK (2018) Prenatalna dijagnoza anomalija urinarnog trakta, kohortna studija u Sjevernoj Nizozemskoj. Prenat Diagn 38:130–134

3. Harambat J, van Stralen KJ, Kim JJ, Tizard EJ (2012) Epidemiologija kronične bolesti bubrega u djece. Pediatr Nephrol 27:363-373

4. Neild GH (2009) Što znamo o kroničnom zatajenju bubrega u mladih odraslih osoba? I Primarna bubrežna bolest Pediatr Nephrol 24:1913–1919

5. Kerecuk L, Sajoo A, McGregor L, Berg J, Haq MR, Sebire NJ, Bingham C, Edghill EL, Ellard S, Taylor J, Rigden S, Flinter FA, Woolf AS (2007) Autosomno dominantno nasljeđivanje nesindromskih bubrežna hipoplazija i displazija: dramatične varijacije u kliničkoj težini u jednoj vrsti. Nephrol Dial Transplant 22:259-263

6. Nigam A, Knoers NVAM, Renkema KY (2019.) Utjecaj sekvenciranja sljedeće generacije na naše razumijevanje CAKUT-a. Semin Cell Dev Biol 91:104–110

7. Woolf AS, Lopes FM, Ranjzad P, Roberts NA (2019) Kongenitalni poremećaji ljudskog urinarnog trakta: nedavni uvidi iz genetskih i molekularnih studija. Front Pediatr 7:136

8. Yerkes E, Nishimura H, Miyazaki Y, Tsuchida S, Brock JW 3rd, Ichikawa I (1998) Uloga angiotenzina u kongenitalnim anomalijama bubrega i urinarnog trakta kod miševa i ljudi. Kidney Int Suppl 67:S75–S77

9. Cameron JS (1972) Brightova bolest danas: patogeneza i liječenje glomerulonefritisa. I Br Med J 4:87–90

10. Nishimura H, Yerkes E, Hohenfellner K, Miyazaki Y, Ma J, Hunley TE, Yoshida H, Ichiki T, Threadgill D, Phillips JA 3rd, Hogan BM, Fogo A, Brock JW 3rd, Inagami T, Ichikawa I (1999. ) Uloga gena za receptor angiotenzina tipa 2 u kongenitalnim anomalijama bubrega i urinarnog trakta, CAKUT, miševa i ljudi. Mol Cell 3:1–10

11. Oshima K, Miyazaki Y, Brock JW 3rd, Adams MC, Ichikawa I, Pope JC 4th (2001) Ekspresija receptora angiotenzina tipa II i pupanje uretera. J Urol 166:1848–1852

12. Ichikawa I, Kuwayama F, Pope JC 4th, Stephens FD, Miyazaki Y (2002.) Promjena paradigme od klasičnih anatomskih teorija do suvremenih staničnih bioloških pogleda CAKUT-a. Kidney Int 61:889-898

13. Coles HS, Burne JF, Raf MC (1993) Normalna stanična smrt velikih razmjera u bubregu štakora u razvoju i njeno smanjenje epidermalnim faktorom rasta. Razvoj 118: 777–784

14. Woolf AS (2019) Uzgoj novog ljudskog bubrega. Kidney Int 96:871-882

15. Mackie GG, Stephens FD (1975.) Dvostruki bubrezi: korelacija bubrežne displazije s položajem ureteralnog otvora. J Urol 114:274–280

16. Rigoli L, Chimenz R, di Bella C, Cavallaro E, Caruso R, Briuglia S, Fede C, Salpietro CD (2004) Distribucija genotipa gena za angiotenzin-konvertirajući enzim i angiotenzin tip 2 receptora u talijanske djece s kongenitalnim uropatijama. Pediatr Res 56:988-993

17. Hiraoka M, Taniguchi T, Nakai H, Kino M, Okada Y, Tanizawa A, Tsukahara H, Ohshima Y, Muramatsu I, Mayumi M (2001) Nema dokaza za poremećaj gena AT2R kod anomalija urinarnog trakta kod ljudi. Kidney Int 59:1244-1249

18. Cordell HJ, Darlay R, Charoen P, Stewart A, Gullett AM, Lambert HJ, Malcolm S, Feather SA, Goodship TH, Woolf AS, Kenda RB, Goodship JA, UK VUR Study Group (2010) Povezanost i povezanost cijelog genoma skeniranje u primarnom, nesindromskom vezikoureterskom refluksu. J Am Soc Nephrol 21:113-123

19. Braliou GG, Grigoriadou AM, Kontou PI, Bagos PG (2014.) Uloga genetskih polimorfizama renin-angiotenzinskog sustava u bubrežnim bolestima: meta-analiza. Comput Struct Biotechnol J 10:1–7

20. Sanna-Cherchi S, Ravani P, Corbani V, Parodi S, Haupt R, Piaggio G, Innocenti ML, Somenzi D, Trivelli A, Caridi G, Izzi C, Scolari F, Mattioli G, Allegri L, Ghiggeri GM (2009. ) Bubrežni ishod u bolesnika s kongenitalnim anomalijama bubrega i mokraćnog sustava. Kidney Int 76:528-533

21. Lambert HJ, Stewart A, Gullett AM, Cordell HJ, Malcolm S, Feather SA, Goodship JA, Goodship TH, Woolf AS, UK VUR Study Group (2011.) Primarni, nesindromski vezikoureteralni refluks i nefropatija u parovima braće i sestara: Ujedinjeno Kraljevstvo kohorta za banku DNK. Clin J Am Soc Nephrol 6:760-766

22. Kume T, Deng K, Hogan BL (2000) Geni Foxc1 (Mf1) i Foxc2 (Mfh1) mišje vilice/krilate spirale potrebni su za ranu organogenezu bubrega i urinarnog trakta. Razvoj 27:1387–1395

23. Pitera JE, Scambler PJ, Woolf AS (2008) Fras1, protein povezan s bazalnom membranom mutiran u Fraserovom sindromu, posreduje u pokretanju bubrega sisavaca i cjelovitosti bubrežnih glomerula. Hum Mol Genet 17:3953–3964

24. Pitera JE, Woolf AS, Basson MA, Scambler PJ (2012.) Sprouty1 haploinsuficijencija sprječava bubrežnu agenezu u modelu Fraserovog sindroma. J Am Soc Nephrol 23:1790-1796

25. van Haelst MM, Maiburg M, Baujat G, Jadeja S, Monti E, Bland E, Pearce K, Hennekam RC, Scambler PJ, Fraser Syndrome Collaboration Group (2008) Molekularna studija 33 obitelji s Fraserovim sindromom novi podaci i pregled mutacija . Am J Med Genet A 146A:2252-2257

26. McGregor L, Makela V, Darling SM, Vrontou S, Chalepakis G, Roberts C, Smart N, Rutland P, Prescott N, Hopkins J, Bentley E, Shaw A, Roberts E, Mueller R, Jadeja S, Philip N, Nelson J, Francannet C, Perez-Aytes A, Megarbane A, Kerr B, Wainwright B, Woolf AS, Winter RM (2003.) Scambler PJ (2003.) Fraserov sindrom i mišji blebbed fenotip uzrokovan mutacijama u FRAS1/Fras1 koji kodira navodni izvanstanični matrični protein. Nat Genet 34:203–208

27. Adalat S, Hayes WN, Bryant WA, Booth J, Woolf AS, Kleta R, Subtil S, Clissold R, Colclough K, Ellard S, Bockenhauer D (2019) HNF1B mutacije povezane su s tubulopatijom sličnom Gitelmanu koja se razvija tijekom djetinjstvo. Kidney Int Rep 4:1304–1311

28. Niborski LL, Paces-Fessy M, Ricci P, Bourgeois A, Magalhães P, Kuzma-Kuzniarska M, Lesaulnier C, Reczko M, Declercq E, Zürbig P, Doucet A, Umbhauer M, Cereghini S (2021) Hnf1b haploinsufficiency differentially utječe na razvojne ciljne gene u novom mišjem modelu bubrežnih cista i dijabetesa. Dis Model Mech 14:047498

29. Przepiorski A, Sander V, Tran T, Hollywood JA, Sorrenson B, Shih JH, Wolvetang EJ, McMahon AP, Holm TM, Davidson AJ (2018.) Jednostavna metoda temeljena na bioreaktoru za generiranje organoida bubrega iz pluripotentnih matičnih stanica. Izvješća o matičnim stanicama 11:470–484

30. Faure A, Bouty A, Caruana G, Williams L, Burgess T, Wong MN, James PA, O'Brien M, Walker A, Bertram JF, Heloury Y (2016.) Varijante broja kopija DNK: potencijalno koristan prediktor ranog početak zatajenja bubrega u dječaka sa stražnjim uretralnim zaliscima. J Pediatr Urol 12:227.e1–7

31. Krishnan A, de Souza A, Konijeti R, Baskin LS (2006) Anatomija i embriologija stražnjih uretralnih ventila. J Urol 175:1214-1220

32. Roberts NA, Hilton EN, Lopes FM, Randles MJ, Singh S, Gardiner NJ, Chopra K, Bajwa Z, Coletta R, Hall RJ, Yue WW, Schaefer F, Weber S, Henriksson R, Stuart HM, Hedman H, Newman WG, Woolf AS (2019) Lrig2 i Hpse2, mutirani u orofacijalnom sindromu, uzorci živaca u mokraćnom mjehuru. Kidney Int 95:1138-1152

33. Houweling AC, Beaman GM, Postma AV, Gainous TB, Lichtenbelt KD, Brancati F, Lopes FM, van der Made I, Polstra AM, Robinson ML, Wright KD, Ellingford JM, Jackson AR, Overwater E, Genesio R, Romano S, Camerota L, D'Angelo E, MeijersHeijboer EJ, Christofels VM, McHugh KM, Black BL, Newman WG, Woolf AS, Creemers EE (2019) Varijante gubitka funkcije u miokardinu uzrokuju kongenitalnu mega ljestvicu kod ljudi i miševa. J Clin Invest 129:5374-5380

34. Westland R, Renkema KY, Knoers NVAM (2020.) Klinička integracija dijagnostike genoma za kongenitalne anomalije bubrega i urinarnog trakta. Clin J Am Soc Nephrol 16:128-137

35. Usami S, Abe S, Shinkawa H, Defenbacher K, Kumar S, Kimberling WJ (1999) EYA1 besmislica mutacija u japanskoj obitelji granopodnog bubrežnog sindroma. J Hum Genet 44:261–265

36. Weber S, Moriniere V, Knüppel T, Charbit M, Dusek J, Ghiggeri GM, Jankauskiené A, Mir S, Montini G, Peco-Antic A, Wühl E, Zurowska AM, Mehls O, Antignac C, Schaefer F, Salomon R (2006) Prevalencija mutacija u razvojnim genima bubrega u djece s hipoplazijom bubrega: rezultati studije ESCAPE. J Am Soc Nephrol 17:2864-2870

37. Painter RC, Roseboom TJ, van Montfrans GA, Bossuyt PM, Krediet RT, Osmond C, Barker DJ, Bleker OP (2005) Mikroalbuminurija u odraslih nakon prenatalne izloženosti nizozemskoj gladi. J Am Soc Nephrol 16:189-194

38. Welham SJ, Riley PR, Wade A, Hubank M, Woolf AS (2005) Prehrana majke programira ekspresiju gena bubrega embrija. Physiol Genomics 22:48–56

39. Dart AB, Ruth CA, Sellers EA, Au W, Dean H (2015) Dijabetes melitus majke i kongenitalne anomalije bubrega i mokraćnog trakta (CAKUT) kod djeteta. Am J Kidney Dis 65:684-691

40. GroenIn'tWoud S, Renkema KY, Schreuder MF, Wijers CH, van der Zanden LF, Knoers NV, Feitz WF, Bongers EM, Roeleveld N, van Rooij IA (2016.) Čimbenici rizika kod majke uključeni u specifične kongenitalne anomalije bubrega i urinarni trakt: studija slučaja kontrole. Urođeni defekti Res A Clin Mol Teratol 106:596–603

41. Hokke SN, Armitage JA, Puelles VG, Short KM, Jones L, Smyth IM, Bertram JF, Cullen-McEwen LA (2013.) Promijenjena morfogeneza grananja uretera i nadarenost nefrona u potomaka dijabetičara i trudnoća liječenih inzulinom. PLoS One 8:e58243

42. Lee LM, Leung CY, Tang WW, Choi HL, Leung YC, McCaffery PJ, Wang CC, Woolf AS, Shum AS (2012.) Paradoksalni teratogeni mehanizam za retinoičnu kiselinu. Proc Natl Acad Sci USA 109:13668-13673

43. Berkwits M (2000) Hvatajte! Šok! Oduševiti! Akronimi kliničkih ispitivanja i 'branding' kliničkih istraživanja. Ann Intern Med 133:755–762

44. Pottegård A, Haastrup MB, Stage TB, Hansen MR, Larsen KS, Meegaard PM, Meegaard LH, Horneberg H, Gils C, Dideriksen D, Aagaard L, Almarsdottir AB, Hallas J, Damkier P (2014.) Search for humourIstic and Ekstravagantni akronimi i potpuno neprikladni nazivi za važna klinička ispitivanja (ZNANSTVENA): kvalitativna i kvantitativna sustavna studija. BMJ 349:g7092

45. Merriam-Webster (2022) https://www.merriam-webster.com/dicti only/. Pristupljeno 10. veljače 2022

46. ​​Britannica (2022) https://www.britannica.com/. Pristupljeno 10. veljače 2022

47. Svjetska zdravstvena organizacija (2022.) Kongenitalne anomalije. https:// www.who.int/health-topics/congenital-anomalies#tab=kartica_1. Pristupljeno 10. veljače 2022

48. Autio-Harmainen H, Väänänen R, Rapola J (1981) Studija skenirajućeg elektronskog mikroskopa normalne ljudske glomerulogeneze i fetalnih glomerula u kongenitalnom nefrotskom sindromu finskog tipa. Kidney Int 20:747-752

49. Bamgbola OF, Ahmed Y (2020.) Diferencijalna dijagnoza perinatalnih sindroma Bartter, Bartter i Gitelman. Clin Kidney J 14:36–48

50. Moaddab A, Shamshirsaz AA, Ruano R, Salmanian B, Lee W, Belfort MA, Espinoza J (2016) Prenatalna dijagnoza tromboze bubrežne vene: prikaz slučaja i pregled literature. Fetal Diagn Ther 39:228–233

51. Boyer O, Gagnadoux MF, Guest G, Biebuyck N, Charbit M, Salomon R, Niaudet P (2007.) Prognoza autosomno dominantne policistične bolesti bubrega dijagnosticirane u maternici ili pri rođenju. Pediatr Nephrol 22:380-388

52. Digby EL, Liauw J, Dionne J, Langlois S, Nikkel SM (2021) Etiologije i ishodi prenatalno dijagnosticiranih hiperehogenih bubrega. Prenat Diagn 41:465–477

53. Nacionalni institut za dijabetes te probavne i bubrežne bolesti (2022.) Mokraćni trakt i kako funkcionira. https://www.niddk.nih. gov/zdravstvene-informacije/urološke-bolesti/urinary-tract-how-itworks. Pristupljeno 10. veljače 2022

Adrian S. Woolf 1,2

1 odjel za biologiju i regenerativnu medicinu stanične matrice, Fakultet bioloških znanosti, Fakultet biologije, medicine i zdravlja, Sveučilište u Manchesteru, zgrada Michael Smith, Oxford Road, Manchester M13 9PT, UK

2 Royal Manchester Children's Hospital, Manchester Academic Health Science Centre, Manchester University NHS Foundation Trust, Manchester, UK